劉俊峰 蘇 菁 李朝喜 李小娟

應變率顯像技術對化療藥物所致心臟毒性的評價*

劉俊峰①蘇 菁②李朝喜②李小娟①

目的：探討應變率顯像技術在評價表阿霉素致乳腺癌患者左室心肌局部收縮及舒張功能影響中的優(yōu)勢。方法：選擇經(jīng)醫(yī)院病理確診的90例女性乳腺癌患者，均采用5-氟尿嘧啶-表阿霉素/表柔吡星-環(huán)磷酰胺(FEC)方案化療。采用自身對照研究對乳腺癌患者6個化療周期進行觀察，分別于化療前1 d及每周期化療后第5 d行心肌酶學、常規(guī)超聲心動圖及應變率成像檢測。結果：隨表阿霉素累積量增加，應變率成像結果顯示，與化療前相比基底部舒張早期峰值應變率(SRe)、舒張晚期峰值應變率(SRa)在第5周期時發(fā)生明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(SRe：F=1.923，P＜0.05；SRa：F=2.245，P＜0.05)；第6周期收縮期峰值應變率(SRs)明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(基底部：t=2.334，P＜0.05；中部：t=2.401，P＜0.05)。常規(guī)超聲心動圖結果顯示，第6周期時，受試患者的左室舒張早期充盈峰/舒張晚期充盈峰(E/A)較化療前減低，差異有統(tǒng)計學意義(t=2.953，P＜0.05)；且谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸磷酸激酶(CK)、肌酸磷酸激酶同功酶(CK-MB)以及α-羥丁酸脫氫酶(HBDH)在第6周期時出現(xiàn)升高，與化療前相比差異有統(tǒng)計學意義(t=1.991，t=1.231，t=2.301，t=1.844，t=1.599；P＜0.05)。結論：應變率成像能夠早期較精確的反映表阿霉素致乳腺癌患者左心功能的影響。

應變率成像；超聲心動圖；表阿霉素；心臟毒性；乳腺癌患者

我國女性乳腺癌發(fā)病率和病死率在全球處于比較低的水平，但呈迅速增長的趨勢，尤其是近10年來農(nóng)村地區(qū)上升趨勢明顯?；熓侨橄侔┚C合治療的重要組成部分，含阿霉素類藥物的化學治療方案療效確切，在乳腺癌化學治療中被廣泛使用[1]。然而，阿霉素類藥物在殺滅腫瘤細胞的同時，對心臟等重要器官造成一定的損害，往往會導致化療的中斷，引起越來越多國內(nèi)外醫(yī)生的注意。早期評價蒽環(huán)類藥物心功能損害可預測晚期遲發(fā)心力衰竭發(fā)生風險[2-3]。

應變及應變率成像技術是在超聲組織多普勒基礎上發(fā)展起來的判斷心肌上兩點間運動速度階差的新技術，其用于評價心動周期中心及長度隨時間的變化情況，反映局部心肌組織受力后的形變能力。本研究采用應變和應變率成像技術，通過對患者治療前后的對照，對不同治療期間乳腺癌患者的左心室心肌局部收縮與舒張功能的影響進行分析，并與常規(guī)超聲進行對比研究，探討應變和應變率成像在表阿霉素致乳腺癌患者早期心臟毒性評價中的優(yōu)勢，為臨床尋找早期發(fā)現(xiàn)表阿霉素致心肌毒性的監(jiān)測手段提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取河北北方學院附屬第一醫(yī)院2015年1月至2016年1月收治的經(jīng)病理確診的90例乳腺癌患者，均為女性；年齡31～69歲，平均年齡(46.0±10.31)歲；所有病例均經(jīng)空芯針穿剌活檢確診為乳腺癌，無遠處轉(zhuǎn)移且擬行化療。入組患者均簽署化療及超聲應變率成像檢查的知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會通過。

1.2 納入與排除標準

(1)納入標準：①經(jīng)臨床、實驗室檢查及影像學檢查確診為乳腺癌；②入組前未接受化療、放射治療及內(nèi)分泌治療，現(xiàn)據(jù)腫瘤化療指南準備行以蒽懷類藥物為主的化療；③化療前血常規(guī)及肝、腎功能正常，心電圖、心功能基本正常；④卡氏評分≥70分；⑤患者知情并簽署知情同意書。

(2)排除標準：①患有心臟疾病，如高血壓、先天性心臟病及后天性心臟病等；②患有糖尿病等影響心臟功能的基礎疾??；③患有器質(zhì)性心臟病。④骨、肝、腦和肺等遠處轉(zhuǎn)移。

1.3 檢查儀器

儀器為Philips iE33型彩色多普勒超聲診斷儀(荷蘭Philips公司)，S5-1相控陣探頭，頻率為2～4 MHz，該機配有應變率成像功能。羅氏P-800型全自動生化分析儀(瑞士，Roche公司)。

1.4 檢查方法

(1)超聲檢查：所有患者行超聲心動圖檢查，取左側臥位，連接心電圖，幀頻＞100幅/s，掃描角度＜60°；在組織速度成像(tissue velocity imaging，TVI)技術條件下，采集心尖四腔切面、心尖二腔切面和心尖長軸切面的動態(tài)圖像，存儲并脫機分析。

(2)應變率顯像測量按照美國超聲心動圖協(xié)會的方法，將左室室壁分成16個節(jié)段，取樣容積置于左室壁基底段心內(nèi)膜下心肌，獲取同步的心肌運動曲線(縱軸方向)[4]。

(3)生化檢測采用P-800全自動生化分析儀，根據(jù)說明書步驟檢測。

1.5 化療方法

所有乳腺癌患者均采用FEC化療方案，5-氟尿嘧啶(5-Fu)500 mg/m2，靜滴，d1；表阿霉素(epirubicin，E-ADM)表柔吡星80 mg/m2，靜滴，d1；環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)500 mg/m2，靜注，d1。每21 d為1個周期。對乳腺癌患者6個化學治療周期進行觀察，分別于化學治療前1 d及每次化學治療周期的第5 d獲取心肌酶學、常規(guī)超聲心動圖參數(shù)及應變率數(shù)據(jù)?；熐盀樽陨韺φ?，化療后各項指標與其比較。

1.6 觀察與評價指標

(1)利用彩色多普勒超聲診斷儀在二維狀態(tài)下取胸骨旁左室長軸切面測量左心房內(nèi)徑(left atrial dimension，LAD)、左室舒張期末內(nèi)徑(left ventricular diastolic diameter，LVDd)、室間隔厚度(interventricular septun thickness diastolic，IVSTd)、左室后壁厚度(left ventricular pesterior wall thickness diastolic，PWTd)、左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)及短軸縮短率(fraction shortening，F(xiàn)S)，測量左心室各壁不同節(jié)段收縮期、舒張早期及舒張晚期峰值應變率SR(SRs、SRe、SRa)，計算E velocity/A velocity(E/A)比值，計算方法如下。

公式1：左室FS(%)=(LVDd－LVDs)÷LVDd ×100% (1)

公式2：E/A=E峰最大血流速度÷A峰最大血流速度 (2)

(2)觀察心肌酶的生化檢測結果。生化檢測內(nèi)容包括谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、肌酸磷酸激酶同功酶(CKMB)、乳酸脫氫酶(LDH)、乳酸脫氫酶(CPK)以及α-羥丁酸脫氫酶(HBDH)。

1.7 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 12.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。所有計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，多組間比較采用單因素方差分析，化療后與化療前兩組間比較采用兩樣本配對t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計意義。

2 結果

2.1 臨床化療情況

在90例患者中，有84例全部完成預定6周期的化療，有6例分別因為骨髓抑制(1例)、失訪(8例)而退出研究。入組患者發(fā)生胃腸道反應45例(占53.47%)、血細胞減少28例(占33.33%)、心悸癥狀12例(占14.28%)。

2.2 化療前后應峰值變率參數(shù)的變化

患者的峰值應變率SRe、SRa在化療的第4周期時發(fā)生降低，到第5周期時與化療前相比基底部SRe、SRa明顯減低，差異有統(tǒng)計學意義(F=1.923，F(xiàn)=2.245；P＜0.05)。隨著表阿霉素累積量的增加，在第6周期時，SRs較化療前顯著降低，化療后第6周期與化療前基底部、中部比較應變率參數(shù)有顯著性差異，且有統(tǒng)計學意義(t=2.334，t=2.401；P＜0.05)，見表1。

2.3 化療前后常規(guī)超聲心動圖參數(shù)的變化

化療6個周期后，患者的LAD、LVDd、IVSTd、LVDs、PWTd、FS和LVEF較化療前相比，差異無統(tǒng)計學意義；而E/A比值化療后(1.24±0.38)顯著低于化療前(1.36±0.82)，兩者比較差異有統(tǒng)計學意義(t=2.953，P＜0.05)。

2.4 化療前后血清心肌酶的變化

與治療前相比，患者在第5周時CK、CK-MB有所升高，但差異無統(tǒng)計學意義，第6周期化療后，AST、LDH、CK-MB和HBDH水平與化療前相比有顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義(t=1.9911，t=1.231，t=2.301，t=1.844，t=1.599；P＜0.05)，見表2。

表1 患者不同時間不同部位峰值應變率參數(shù)的比較(s-1，±s)

表1 患者不同時間不同部位峰值應變率參數(shù)的比較(s-1，±s)

注：表中*為化療后第5周與化療前比較，差異有統(tǒng)計學意義(F=1.923，F(xiàn)=2.245；P＜0.05)。

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表2 患者化療前后血清心肌酶的比較(±s，U/L)

表2 患者化療前后血清心肌酶的比較(±s，U/L)

注：表中*為化療后6周與化療前比較P＜0.05。

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3 討論

在我國，乳腺癌在城市中的發(fā)病率為女性惡性腫瘤的第二位，一些大城市中已經(jīng)上升至第一位，農(nóng)村中為第5位[5-7]。表阿霉素-表柔比星(EPI)是新型蒽環(huán)類抗腫瘤藥，其殺傷腫瘤細胞的能力較阿霉素類藥物顯著提高，且在體內(nèi)代謝快，排泄快，給藥后在心臟的濃度低，故心臟毒性較低，但累積到一定劑量仍可由于產(chǎn)生的氧自由基和阿霉素醇代謝產(chǎn)物，而引起不可逆性心肌損害，影響心肌能量代謝和心臟收縮舒張功能，心內(nèi)膜心肌活檢可見心肌細胞空泡變性和水腫，肌原纖維溶解，心肌呈灶性或彌漫性壞死，間質(zhì)纖維化[8-10]。其劑量積累性的心肌毒性，限制了該類藥物的應用。因此早期檢測EPI的心臟毒性，及時調(diào)整治療方案，對提高患者的治療效果，降低治療相關病死率至關重要。目前，臨床上強調(diào)檢測心肌酶的同工酶，即血清CK-MB等指標。LDH和AST廣泛存在于心臟、肝臟、肺和人體各組織內(nèi)。組織一經(jīng)損傷，血清LDH即見升高[11]。常規(guī)超聲心動圖是目前臨床上常使用進行心功能的方法。本研究結果表明，當表阿霉素累積量達420 mg/m2時，心肌酶增高，與文獻研究結果一致，而在第6周期結束時，E/A比值要顯著低于化療前[12-13]。心肌酶的動態(tài)變化以及超聲心動圖的參數(shù)指數(shù)是表阿霉素致乳腺癌患者心肌損害的參考指標，但出現(xiàn)較晚，不能作為早期評價表阿霉素致患者心肌損害的敏感指標。

應變率顯像技術是基于組織多普勒顯像技術發(fā)展起來的新技術，在組織多普勒速度成像條件下，測量左心室壁不同節(jié)段收縮期、舒張早期和舒張末期的峰值應變率SR值[14]。應變率顯像技術可實時測量心肌的形變程度及速率，反映心肌舒縮變形的速度，其測量結果相對的不受呼吸和心臟整體運動以及周圍心肌牽拉效應的影響，克服了組織速度成像受鄰近節(jié)段心肌運動及心臟整體運動影響的局限性，更加準確地判斷局部心肌的實際運動情況，為判斷心肌運動提供了有力的依據(jù)[15-16]。研究表明，應變率顯像可早期發(fā)現(xiàn)局部心肌舒張功能改變，可用來對心肌局部舒張功能的改變進行早期檢測[17-18]。本研究結果發(fā)現(xiàn)，隨著表阿霉素的累積量的增加，對峰值應變率的影響逐漸增大，而且心肌損害處于亞臨床階段，即可以觀察到應變率的異常?；颊叩腟Re、SRa在化療的第4周期時即發(fā)現(xiàn)降低，到第6周期時，SRs也發(fā)現(xiàn)有顯著的降低，這表明患者的舒張功能受損早于收縮功能受損。其原因可能是由于蒽環(huán)類藥物一開始表現(xiàn)出心肌細胞調(diào)節(jié)游離鈣離子(Ca2+)功能障礙，使心肌細胞內(nèi)的Ca2+濃度水平增加，導致左心室主動松弛功能的受損，從整體上看首先會影響心臟的舒張功能，而對收縮功能的影響并未顯現(xiàn)。因此，應變率成像能夠早期反映表阿霉素致乳腺癌患者左室局部功能的損害，可能是評價表阿霉素致乳腺癌患者左心功能早期損害的敏感指標[19]。

乳腺癌患者化療過程中，隨表阿霉素累計量的增加，應變率成像較早出現(xiàn)異常，而心肌酶和常規(guī)超聲心動圖指標則較晚出現(xiàn)異常。

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A evaluation of strain rate imaging for cardiotoxity caused by chemotherapy drugs/LIU Jun-feng, SU Jing, LI Chao-xi, et al//China Medical Equipment,2017,14(7):80-83.

Objective: To explore the advantages of strain rate imaging in evaluating the effect of epirubicin for left ventricular myocardial regional systolic and diastolic function of patients with breast carcinoma. Methods: 90 patients with breast carcinoma

FEC chemotherapy (5- Fu, epirubicin and cyclophosphamide) were enrolled in the self- control study. There were 6 chemotherapy periods of them were observed, and the detection of myocardial enzyme, routine echocardiography and strain rate imaging for patients were implemented before one day of chemotherapy and after fifth day of chemotherapy, respectively. Results: The results of strain rate imaging revealed, with the increasing of cumulant of epirubicin, the SRe and SRa of basilar part post-chemotherapy were obviously decreased than that pre-chemotherapy at fifth period, and the differences between pre and post chemotherapy were significant (SRe: F=1.923, P＜0.05; SRa: F=2.245, P＜0.05). At sixth period, the SRs was obviously decreased, and the difference between them was significant ( basilar part: t=2.334, P＜0.05, middle part: t=2.401, P＜0.05). The results of routine echocardiography revealed that the E/A of patients post chemotherapy was significant lower than that of patients pre chemotherapy (t=2.953, P＜0.05) in 6th period. On the other hand, the AST, LDH, CK, CK-MB and HBDH of post chemotherapy were significant higher than that of pre-chemotherapy (t=1.9911, t=1.231, t=2.301, t=1.844, t=1.599, P＜0.05). Conclusions: The strain rate imaging can relatively precisely reflect the effect of epirubicin for left ventricular function of patient with breast carcinoma in early stage.

Strain rate imaging; Echocardiography; Epirubicin; Cardiotoxity; Breast carcinoma

Department of Ultrasound, The First Affiliated Hospital of Hebei North University, Zhangjiakou 075000, China.

劉俊峰,男,(1980- ),本科學歷，主治醫(yī)師。河北北方學院附屬第一醫(yī)院超聲科，從事超聲診斷工作。

2017-04-05

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2017.07.020

1672-8270(2017)07-0080-04

R994.39

A

河北省衛(wèi)生廳科研基金(20160360)“比較普通超聲心動圖與超聲心動圖應變率顯像對化療藥物所致的心臟毒性的診斷價值”

①河北北方學院附屬第一醫(yī)院超聲科 河北 張家口 075000

②河北北方學院附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科 河北 張家口 075000