孫勝利，王 佳

拉科酰胺對難治性癲癇患者認(rèn)知功能和生活質(zhì)量的影響

孫勝利，王 佳

目的 探討拉科酰胺作為抗癲癇輔助用藥對難治性癲癇患者認(rèn)知功能和生活質(zhì)量的影響。方法 收集2013年6月至2015年6月我院年齡18～75歲的80例難治性癲癇患者，隨機(jī)分為輔以拉科酰胺干預(yù)組(干預(yù)組)及安慰劑對照組(對照組)，并對患者進(jìn)行10個月隨訪。干預(yù)前后對患者認(rèn)知功能及生活質(zhì)量進(jìn)行評估。結(jié)果 干預(yù)組10個月后的MMSE(Mini-mental state examination,簡易精神狀態(tài)檢查)評分及WCST(Wisconsin Card Sorting Test,威斯康辛卡片分類測驗)結(jié)果均優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。干預(yù)組治療后患者QOLIE-31總分、對發(fā)作的擔(dān)憂、認(rèn)知功能及綜合生活質(zhì)量評分均較治療前增高(P<0.05)，且高于對照組(P<0.05)。結(jié)論 拉科酰胺不引起癲癇患者認(rèn)知功能減退，且能改善患者主訴的生活質(zhì)量。

拉科酰胺；MMSE；WCST；QOLIE-31

0 引言

拉科酰胺是一種新近研究出的抗癲癇藥物，在2008年獲得歐洲和美國批準(zhǔn)，用于部分性癲癇發(fā)作治療的輔助用藥[1-3]。拉科酰胺的獨(dú)特之處在于其可選擇性促進(jìn)鈉通道緩慢失活并調(diào)節(jié)塌陷反應(yīng)介導(dǎo)蛋白22(CRMP22)，而不影響鈉通道的快速失活[4]。Sake等[5]對大量臨床數(shù)據(jù)的事后分析發(fā)現(xiàn)，拉科酰胺治療的患者較其他鈉通道阻滯劑治療的患者耐受性有所提高。藥物治療期間引起的不良反應(yīng)中，10%是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道不良反應(yīng)，包括：頭暈、惡心、復(fù)視、視力模糊、頭痛、嘔吐、共濟(jì)失調(diào)、疲勞、嗜睡、眩暈、鼻咽炎、異常共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫及震顫等[6]。這些不良反應(yīng)除頭痛外均為劑量依賴性，與安慰劑相比，拉科酰胺治療中有4個更明顯的不良反應(yīng)：頭暈(31% vs. 8%)、頭痛(13% vs. 9%)、惡心(11% vs. 4%)和復(fù)視(11% vs. 2%)[7]。該研究未分析拉科酰胺與認(rèn)知相關(guān)不良反應(yīng)的明確關(guān)系。McGinnis等[8]研究認(rèn)為，以上研究沒有正式對認(rèn)知功能進(jìn)行檢測?？拱d癇藥物治療后認(rèn)知功能損害的發(fā)生率高，但目前對拉科酰胺與認(rèn)知功能損害間關(guān)系的研究較少，不能明確說明拉科酰胺與患者認(rèn)知功能改變的因果關(guān)系。因此，本研究對癲癇患者拉科酰胺治療前后認(rèn)知功能進(jìn)行對比，觀察其對癲癇患者認(rèn)知功能的影響。

1 材料與方法

1.1 基線資料 納入我院2013年6月至2015年6月收治的難治性癲癇患者，患者年齡>18歲，對醫(yī)生醫(yī)囑有較好的依從性，納入研究前6個月癲癇治療藥物未做調(diào)整；單一服用抗癲癇藥物效果不佳，目前聯(lián)合用藥治療者；納入研究時患者癥狀控制尚可，沒有需調(diào)整用藥的臨床癥狀及體征。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者患有影響研究結(jié)果的疾病或并發(fā)癥；患者無法遵守研究設(shè)計。所有患者均簽署知情同意書。將患者隨機(jī)分為拉科酰胺輔助治療組(干預(yù)組)和繼續(xù)之前抗癲癇藥物輔助以安慰劑組(對照組)。假設(shè)拉科酰胺干預(yù)效果達(dá)到50%，檢驗效能為90%，α=0.05表示有顯著性差異，預(yù)期10%的病例失訪，估計樣本量為每組最少47例患者。對患者進(jìn)行18周的隨訪，記錄患者抗癲癇藥物治療的依從情況及患者的不良反應(yīng)、癲癇發(fā)作情況。

1.2 治療方法 兩組患者主要聯(lián)合用藥方案為卡馬西平+丙戊酸鈉、苯妥英鈉+丙戊酸鈉、卡馬西平+加巴噴丁，血藥濃度維持在正常范圍。干預(yù)組加入拉科酰胺治療，初始劑量為50 mg/d，每周增加50 mg，直到達(dá)到推薦用藥劑量200～400 mg/d，結(jié)合患者癥狀控制情況和不良反應(yīng)情況，制訂適合個人的維持劑量，10個月時對患者進(jìn)行相應(yīng)的評估。

1.3 認(rèn)知功能評估 拉科酰胺干預(yù)前后采用簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)、威斯康星卡片分類測驗(WCST)和癲癇患者生活質(zhì)量量表(QOLIE-31)對兩組患者進(jìn)行評定[9]。MMSE量表總分30分，每項回答正確得1分，回答錯誤或不知道得0分。該量表包括患者的時間定向、地點(diǎn)定向、語言記憶、注意和計算、短時記憶、延時記憶、視空間等功能；分?jǐn)?shù)在27～30分屬正常，分?jǐn)?shù)<27分屬于認(rèn)知功能障礙。威斯康星卡片分類測驗(WCST)結(jié)果的評定依據(jù)總測驗數(shù)、正確次數(shù)、持續(xù)錯誤數(shù)、非持續(xù)錯誤數(shù)及完成分類數(shù)5項指標(biāo)。QOLIE-31問卷包含7個方面共31個項目：對發(fā)作的擔(dān)憂、情緒健康、精力疲乏、認(rèn)知功能、藥物不良反應(yīng)、社會功能和綜合生活質(zhì)量。將問卷結(jié)果按比例轉(zhuǎn)換成0～100的評分，以評估患者生活質(zhì)量，得分越低生活質(zhì)量越差。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 選擇我院80例癲癇患者，隨機(jī)分為干預(yù)組和對照組。隨訪中，干預(yù)組2例患者要求更換藥物治療，2例患者失訪，1例主動要求退出研究，最后完成研究者35例；對照組3例患者失訪，1例患者要求更換藥物治療，2例患者主動要求退出研究，最后完成研究者34例。兩組患者年齡、性別、教育程度、聯(lián)合用藥情況、癲癇發(fā)作形式及癲癇持續(xù)時間基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 拉科酰胺干預(yù)前后兩組患者認(rèn)知功能比較 兩組患者干預(yù)前認(rèn)知功能評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。拉科酰胺治療后，干預(yù)組MMSE評分升高，WCST評分中正確次數(shù)增多；持續(xù)錯誤數(shù)及隨機(jī)錯誤數(shù)降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。對照組干預(yù)后的認(rèn)知功能水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。干預(yù)組患者10個月的認(rèn)知功能優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3 拉科酰胺干預(yù)前后兩組患者生活質(zhì)量評分 治療前，兩組患者QOLIE-31總分及7個亞項目評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。拉科酰胺治療后，干預(yù)組QOLIE-31總分及對發(fā)作的擔(dān)憂、認(rèn)知功能、社會功能及綜合生活質(zhì)量評分均高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，患者對藥物不良反應(yīng)擔(dān)憂較治療前更甚，評分更低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。對照組認(rèn)知功能評分及藥物不良反應(yīng)評分較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。干預(yù)組QOLIE-31評分亞項目中對發(fā)作的擔(dān)憂、精力缺乏、認(rèn)知功能及綜合生活質(zhì)量評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表1 兩組患者一般資料比較(例，%)

表2 兩組患者治療前后認(rèn)知功能比較

表3 兩組患者治療前后QOLIE-31評分比較

2.4 治療前后癲癇發(fā)作情況及不良反應(yīng)比較 干預(yù)組與對照組干預(yù)前藥物維持期患者平均發(fā)作次數(shù)分別為15.4次/月和14.6次/月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。隨訪10個月后，干預(yù)組癲癇發(fā)作頻率平均11次/月(P<0.05)，安慰劑組為16.2次/月，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療前后兩組患者血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖無明顯異常改變。干預(yù)組治療過程中出現(xiàn)3例頭暈，6例胃腸道不適，2例頭痛，但均未停藥，數(shù)天后上述癥狀自行消失。安慰劑組治療過程中出現(xiàn)4例頭暈，5例胃腸道不適，3例頭痛，未進(jìn)行特殊處理，數(shù)天后自行緩解。

3 討論

癲癇患者認(rèn)知功能的影響因素有起病年齡、病因、病程、發(fā)作類型和表現(xiàn)形式、發(fā)作間隔時間、腦電圖特征、抗癲癇藥物數(shù)量、手術(shù)治療情況及社會心理學(xué)因素等[10-12]。以上因素相互聯(lián)系、相互作用，共同影響癲癇患者認(rèn)知功能。前期研究發(fā)現(xiàn)，一些抗癲癇藥物長期服用對患者有一定的不良反應(yīng)，包括對患者認(rèn)知功能的影響，使患者認(rèn)知功能下降[6-7,13]，而認(rèn)知水平直接關(guān)系到患者的生活質(zhì)量。

拉科酰胺是近期推出的一個對部分發(fā)作性癲癇輔助治療有潛在效益的抗癲癇藥物，并且經(jīng)過多中心、隨機(jī)及安慰劑設(shè)定的Ⅲ期臨床研究證實[14-17]。研究顯示，患者可以耐受長療程的輔以拉科酰胺治療或者拉科酰胺單藥治療，且發(fā)現(xiàn)長療程拉科酰胺單藥治療對患者的不良反應(yīng)主要包括頭暈、頭痛、惡心及上呼吸道感染。本研究重在探討拉科酰胺輔助治療難治性癲癇對患者認(rèn)知功能及生活質(zhì)量的影響，觀察拉科酰胺對癲癇患者治療是否有類似的對認(rèn)知功能損害的不良反應(yīng)。本研究中，我們嚴(yán)格控制納入標(biāo)準(zhǔn)，選擇不伴焦慮、抑郁的癲癇控制尚可的患者，患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，排除了社會心理因素、抗癲癇藥物、發(fā)作類型、癲癇持續(xù)時間等因素對認(rèn)知功能和生活質(zhì)量的影響。結(jié)果表明，拉科酰胺沒有降低認(rèn)知功能的不良反應(yīng)，可以使患者認(rèn)知功能得到一定的改善，雖然差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但與安慰劑組比較，拉科酰胺輔助治療患者認(rèn)知功能評分更佳。拉科酰胺治療使患者主訴的生活質(zhì)量有所改善，QOLIE-31評分總分較治療前及安慰劑組增高。

本研究中沒有受試者因拉科酰胺引起認(rèn)知功能損害而放棄其輔助治療。輔助拉科酰胺治療10個月后，患者認(rèn)知功能無明顯下降；而輔助以安慰劑治療，患者認(rèn)知功能降低。拉科酰胺常作為傳統(tǒng)的電壓門控鈉離子通道阻滯劑類抗癲癇藥物的輔助用藥，結(jié)合前期研究[6,18-21]推測：聯(lián)合治療的神經(jīng)毒性可能是因卡馬西平、苯妥英鈉、拉莫三嗪及奧卡西平等電壓門控鈉離子通道阻滯劑類抗癲癇藥物的相互作用而導(dǎo)致。拉科酰胺是新型的NMDA受體甘氨酸位點(diǎn)結(jié)合拮抗劑，屬于新一類功能性氨基酸，是具有全新雙重機(jī)制作用的抗驚厥藥物。推測其對認(rèn)知功能的保護(hù)效應(yīng)來源于其對癲癇發(fā)作的控制以及與其他類癲癇藥物的相互作用。

綜上所述，拉科酰胺長療程輔助抗癲癇治療沒有誘導(dǎo)認(rèn)知功能下降的不良反應(yīng)，對患者生活質(zhì)量有一定的改善作用。但本研究樣本量有限，并且涉及的抗癲癇藥物面不夠廣泛，對有可能影響認(rèn)知功能的因素篩選不夠全面，因此，還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行多中心、隨機(jī)、對照研究。

[1] Weston J,Shukralla A,McKay AJ,et al.Lacosamide add-on therapy for partial epilepsy[J].Cochrane Database Syst Rev,2015,11(6):CD008841.

[2] 趙娟,李筱瑜,王敏.新型抗癲癇藥物的研究進(jìn)展[J].國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志,2015,42(6):530-534.

[3] Philip N,Patsalos.兒童抗癲癇藥物治療藥物監(jiān)測[J].兒科藥學(xué)雜志,2016,22(3):12-17.

[4] Becerra JL,Ojeda J,Corredera E,et al.Review of therapeutic options for adjuvant treatment of focal seizures in epilepsy.focus on lacosamide[J].CNS Drugs,2011,25(S1):3-16.

[5] Sake JK,Hebert D,Isoj?rvi J,et al.A pooled analysis of lacosamide clinical trial data grouped by mechanism of action of concomitant antiepileptic drugs[J].CNS Drugs,2010,24(12):1055-1068.

[6] Brigo F,Trinka E,Bragazzi NL,et al.A common reference-based indirect comparison meta-analysis of eslicarbazepine versus lacosamide as add-on treatments for focal epilepsy[J].Epilepsy Res,2016,127(21):12-18.

[7] 蔡方成.抗癲癇藥物在兒童的不良反應(yīng)及防治[J].中華兒科雜志,2011,51(8):589-591.

[8] McGinnis E,Kessler SK.Lacosamide use in children with epilepsy:retention rate and effect of concomitant sodium channel blockers in a large cohort[J].Epilepsia,2016,57(9):1416-1425.

[9] 岳麗,虞培敏,趙德豪,等.癲癇患者生活質(zhì)量的影響因素及其年齡性別差異[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2010,90(23):1597-1601.

[10]洪震.不同抗癲癇藥物對新診斷癲癇患者認(rèn)知功能的影響[J].精神醫(yī)學(xué)雜志,2016,29(4):299-301.

[11]徐德,鄭榮遠(yuǎn).新型抗癲癇藥對癲癇患者認(rèn)知功能的影響[J].藥物流行病學(xué)雜志,2011,15(11):603-605.

[12]李然,羅華.抗癲癇藥物對癲癇患者認(rèn)知功能影響的研究概況[J].實用心腦肺血管病雜志,2013,21(5):152-154.

[13]聶光軍,初鳳娜,崔俐,等.拉莫三嗪對癲癇患者認(rèn)知功能影響的研究[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志,2012,29(10):930-931.

[14]Brodie MJ.Pharmacological treatment of drug-resistant epilepsy in adults:a practical guide[J].Curr Neurol Neurosci Rep,2016,16(9):82.

[15]Chung S,Sperling MR,Biton V,et al.Lacosamide as adjunctive therapy for partial-onset seizures:a randomized controlled trial[J].Epilepsia,2010,51(6):958-967.

[16]趙娟,李筱瑜,王敏.新型抗癲癇藥物的研究進(jìn)展[J].國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志,2015,42(6):530-534.

[17]Vossler DG,Wechsler RT,Williams P,et al.Long-term exposure and safety of lacosamide monotherapy for the treatment of partial-onset (focal) seizures:results from a multicenter,open-label trial[J].Epilepsia,2016,57(10):1625-1633.

[18]Novy J,Patsalos PN,Sander JW,et al.Lacosamide neurotoxicity associated with concomitant use of sodium channel-blocking antiepileptic drugs:a pharmacodynamic interaction[J].Epilepsy Behav,2011,20(1):20-23.

[19]Villanueva V,López-Gomáriz E,López-Trigo J,et al.Rational polytherapy with lacosamide in clinical practice:results of a Spanish cohort analysis RELACOVA[J].Epilepsy Behav,2012,23(3):298-304.

[20]Poddar K,Sharma R,Ng YT.Intravenous lacosamide in pediatric status epilepticus:an open-label efficacy and safety study[J].Pediatr Neurol,2016,61(18):83-86.

[21]Lancman ME,Fertig EJ,Trobliger RW,et al.The effects of lacosamide on cognition,quality-of-life measures,and quality of life in patients with refractory partial epilepsy[J].Epilepsy Behav,2016,61:27-33.

Effect of lacosamide on cognitive function and quality of life in patients with intractable epilepsy

SUN Sheng-li,WANG Jia

(Department of Neurology,Shenmu Hospital,Shenmu 719300,China)

Objective To investigate the effect of lacosamide as an adjuvant drug on cognitive function and quality of life in patients with intractable epilepsy.Methods Eighty intractable epilepsy patients aged 18 to 75 years in our hospital were collected from June 2013 to June 2015,and they were randomly divided into lacosamide intervention group (intervention group) and placebo control group (control group);all patients were followed up for 10 months.The cognitive function and quality of life were evaluated before and after intervention with lacosamide.Results MMSE score and WCST test of intervention group after 10 months were better than control group,the difference being significatn (P<0.05).After treatment,QOLIE-31 total score,seizure concerns,cognitive function,and the comprehensive quality of life score of intervention group increased,which were higher than that of control group (P<0.05).Conclusion Lacosamide does not cause cognitive dysfunction in patients with epilepsy and can improve the patients′ quality of life.

Lacosamide；MMSE；WCST；QOLIE-31

2016-09-20

神木縣醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 榆林 719300

10.14053/j.cnki.ppcr.201705014