陳俊虎，舒雅俊，周劍，湯妍，蘇家立，廖玉宜，黃竹航，何展，張吉凱

(1.廣東省生物制品與藥物研究所，廣東廣州510440；2.高州市疾病預(yù)防控制中心，廣東高州525200；3.茂名市疾病預(yù)防控制中心，廣東茂名525000)

廣東兒童人群開展流感疫苗臨床試驗前流行病學(xué)關(guān)鍵點(diǎn)評價研究

陳俊虎1，舒雅俊1，周劍2，湯妍1，蘇家立1，廖玉宜1，黃竹航1，何展3，張吉凱1

(1.廣東省生物制品與藥物研究所，廣東廣州510440；2.高州市疾病預(yù)防控制中心，廣東高州525200；3.茂名市疾病預(yù)防控制中心，廣東茂名525000)

目的分析廣東進(jìn)行流感疫苗臨床試驗前流行病學(xué)關(guān)鍵點(diǎn)評價結(jié)果，為今后疫苗臨床試驗的可行性提供科學(xué)依據(jù)。方法全面檢索PubMed、CNKI、VIP、Wanfang Data等數(shù)據(jù)庫，獲取國內(nèi)1998年3月至2016年8月公開發(fā)表的有關(guān)流感疫苗研究的文獻(xiàn)，利用本單位及上級單位開展疫苗臨床試驗研究基礎(chǔ)和總結(jié)資料，收集茂名市2013-2015年每周流感樣病例就診指數(shù)數(shù)據(jù)，采用描述性流行病學(xué)方法進(jìn)行分析。結(jié)果疫苗臨床試驗選擇在茂名高州進(jìn)行，重點(diǎn)考慮部分鎮(zhèn)街。估計需要樣本量為4 162例，流感疫苗臨床試驗觀察時間估計在2017年的3～7月。需要多種隨訪形式貫穿進(jìn)行，以便獲得最多的流感樣病例。結(jié)論流感疫苗在廣東兒童人群進(jìn)行研究前需要做好流行病學(xué)評價，保證疫苗臨床試驗工作的順利開展。

流感疫苗；臨床試驗；前期準(zhǔn)備

流行性感冒(簡稱“流感”)是由流感病毒引起的急性呼吸道傳染病。流感病毒抗原易變異且疾病傳播速度快，傳染性強(qiáng)，主要經(jīng)呼吸道飛沫傳播，人群普遍易感，容易引起暴發(fā)流行，嚴(yán)重危害人類健康[1-3]。其中，兒童因其免疫系統(tǒng)尚未完全發(fā)育，罹患流感的風(fēng)險較高，在流感流行季節(jié)，有超過40%的學(xué)齡前兒童和超過30%的學(xué)齡兒童罹患流感[4]。目前流感尚無特效藥物治療，世界衛(wèi)生組織(WHO)認(rèn)為減少流感危害的主要措施是免疫預(yù)防，兒童接種疫苗是公認(rèn)的預(yù)防流感最有效方法。目前國內(nèi)外多家企業(yè)陸續(xù)開展流感疫苗研發(fā)，部分已獲批上市。為了能夠使流感疫苗臨床試驗在廣東省順利進(jìn)行，筆者根據(jù)流行病學(xué)研究特點(diǎn)進(jìn)行了流感疫苗臨床試驗前流行病學(xué)關(guān)鍵點(diǎn)評價研究，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 資料來源通過聯(lián)機(jī)檢索PubMed、CNKI、VIP、Wanfang Data等數(shù)據(jù)庫，收集國內(nèi)1998年3月至2016年8月公開發(fā)表的有關(guān)流感疫苗研究文獻(xiàn)，提取相關(guān)信息。其他信息來自于本單位及上級單位開展疫苗臨床試驗研究基礎(chǔ)和總結(jié)材料。

1.2流感樣病例流感樣病例(ILI)定義為腋下體溫≥38℃，有咳嗽或者咽痛之一者，缺乏其他實驗室確定診斷依據(jù)[5]。每周流感樣病例就診指數(shù)數(shù)據(jù)來源于茂名市疾病預(yù)防控制中心的2013-2015年監(jiān)測數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法每周流感樣病例就診指數(shù)數(shù)據(jù)采用Excel2007作圖，進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床試驗地區(qū)選擇本研究初步擬定在廣東省茂名高州市進(jìn)行，選擇高州疾病預(yù)防控制中心作為流感疫苗臨床試驗研究現(xiàn)場，該單位是廣東省疫苗臨床研究基地，已完成多個研究項目，試驗現(xiàn)場布置合理、設(shè)備完備；研究人員工作經(jīng)驗豐富，均已接受藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)和疫苗臨床試驗技術(shù)培訓(xùn)。

2.2 臨床試驗時間根據(jù)茂名市2013-2015年每周流感樣病例就診指數(shù)監(jiān)測數(shù)據(jù)作圖(圖1)，2013年每周流感樣病例就診指數(shù)表現(xiàn)為雙峰分布，高發(fā)時間段包括1～8周和14～30周；2014年、2015年每周流感樣病例就診指數(shù)近似于單峰分布，主要高發(fā)于14～30周。綜合茂名市近三年的發(fā)病規(guī)律，本研究中觀察流感疫苗效力的最佳時間為14～30周，即2017年的3～7月。根據(jù)最佳時間，試驗負(fù)責(zé)機(jī)構(gòu)必須于2016年9月完成疫苗臨床研究方案設(shè)計和倫理審查，10月啟動受試者招募工作，12月完成受試者入組和接種工作，2017年1月開展流感疫苗安全性和保護(hù)效力觀察，8月關(guān)閉試驗現(xiàn)場并鎖定數(shù)據(jù)庫。

圖1 茂名市2013-2015年每周流感樣病例就診指數(shù)

2.3 多種形式隨訪貫穿臨床試驗臨床試驗的隨訪有多種形式，各有利弊，在實際過程中，需要多種形式的隨訪貫穿其中，以便獲得最多的流感樣病例。利用面對面講解、電話等形式進(jìn)行啟動前受試者招募。一方面告知受試者疫苗接種重要性和免疫程序，確定疫苗接種時間，了解受試者健康狀況；另一方面通過健康教育，讓家長意識到免疫接種對兒童健康成長的重要性，促進(jìn)預(yù)防接種工作規(guī)范化管理。試驗疫苗接種中，現(xiàn)場研究者應(yīng)指導(dǎo)受試者/監(jiān)護(hù)人填寫相應(yīng)的日記卡或聯(lián)系卡，獲知研究信息和受試者健康狀況。疫苗接種后，現(xiàn)場研究者通過電話、門診、上門隨訪等多種形式進(jìn)行主動監(jiān)測，獲取最多的流感樣病例。隨訪期間，現(xiàn)場研究者應(yīng)指導(dǎo)家長及時報告流感樣病例。

2.4 樣本量估計作為研究單位，一般不需要估計樣本量，但為了做好高州臨床試驗現(xiàn)場前的一系列準(zhǔn)備工作，需要進(jìn)行樣本量初步估計。本研究考慮到相關(guān)參數(shù)的易獲取性，采用人群流感發(fā)病率進(jìn)行樣本量的初步估計。

根據(jù)樣本量計算公式[6-7]：

其中，μα為正態(tài)分布下α取不同值時的μ值，δ為允許誤差，P為人群流感發(fā)病率。參考廣東省有關(guān)流感研究文獻(xiàn)，人群流感發(fā)病率為2.5%，即P=2%，設(shè)定容許誤差δ=0.2P，即δ=0.5%，置信水平1-α=95%，μa= 1.96，計算樣本量為3 74例，失訪率估計為10%，需要樣本量為4 162例，據(jù)此進(jìn)行臨床試驗前人員培訓(xùn)、招募等準(zhǔn)備工作。

3 討論

與普通感冒相比，流感的持續(xù)時間長且會引起諸多并發(fā)癥，如支氣管炎、肺炎、心肌炎等，兒童因為其免疫功能尚未完善，是流感傳播的主要媒介。疫苗接種是目前人類控制傳染性疾病的有效武器之一，不但能保護(hù)個體免受病原體的入侵，而且能在群體中限制和降低病原微生物的肆虐[8]。作為疫苗臨床試驗負(fù)責(zé)機(jī)構(gòu)，需要在進(jìn)行疫苗臨床試驗前綜合考慮，做好前期準(zhǔn)備工作。

本研究選擇茂名高州作為現(xiàn)場，主要是基于以下幾個方面考慮：首先，高州市位于廣東省西南部，居民相對固定，總?cè)丝诩s170萬，境內(nèi)居民主要以漢族為主，各鎮(zhèn)街適宜疫苗接種人群數(shù)量比較清楚。全市鄉(xiāng)鎮(zhèn)直報網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)運(yùn)行正常，預(yù)防接種門診數(shù)量充足，其中規(guī)范化預(yù)防接種門診4個，全年開展預(yù)防接種工作。EPI運(yùn)轉(zhuǎn)采用定點(diǎn)接種和上門服務(wù)結(jié)合的形式，國家免疫規(guī)劃疫苗接種率均達(dá)國家要求95%以上。其次，本單位與高州市疾病預(yù)防控制中心有著良好的研究合作基礎(chǔ)，其工作人員有較為豐富的疫苗臨床試驗經(jīng)驗，便于項目的科學(xué)規(guī)范開展。再者，高州市疾病預(yù)防控制中心與醫(yī)療當(dāng)?shù)蒯t(yī)療機(jī)構(gòu)(高州市人民醫(yī)院)合作建立疫苗臨床試驗嚴(yán)重不良事件(SAE)醫(yī)療救治綠色通道[9]。

疫苗臨床試驗樣本的大小應(yīng)根據(jù)臨床試驗方法、統(tǒng)計標(biāo)準(zhǔn)、臨床要求及流行病學(xué)進(jìn)行科學(xué)判定[10]，并且視制品而異，在充分考慮符合統(tǒng)計學(xué)要求下，必須達(dá)到法規(guī)要求的最低受試者數(shù)，參考樣本量應(yīng)不低于《藥品注冊管理辦法》規(guī)定值[11]。本研究中選擇以人群流感發(fā)病率進(jìn)行樣本量的初步估計，一是考慮相關(guān)參數(shù)的易得性，二是為后續(xù)準(zhǔn)備工作提供參照，以便于流感疫苗臨床試驗研究前期工作準(zhǔn)備到位。

廣東省有關(guān)流感的研究比較多[12-16]，多數(shù)是估計流感樣疾病發(fā)病率，集中在3%左右，本研究是確診流感病例，為了確保結(jié)果可靠，流感發(fā)病率設(shè)置為2.5%，進(jìn)行樣本量的初步估計，便于合理進(jìn)行受試者招募、人員培訓(xùn)、物質(zhì)耗材準(zhǔn)備，做到未雨綢繆。

綜合文獻(xiàn)分析表明[12，14]，廣東省季節(jié)性流感主要流行時間為3～7月，10月至次年2月期間發(fā)病率較低，這一規(guī)律與我國北方流感流行的季節(jié)特征完全不同[17]。參考廣東省流感春夏季活動增強(qiáng)和茂名市監(jiān)測數(shù)據(jù)，本研究確定，觀察流感疫苗保護(hù)效力最佳時間為2017年3～7月，最佳接種時間為當(dāng)年12月。研究表明，兒童接種意愿，主要反映家長的意愿，提高家長對流感的認(rèn)知有助于提高接種率[18]。因此，需要在研究啟動前做好隨訪管理工作。電話隨訪形式的健康教育在研究人員和家長間建立有效互動[19]，非常適合本研究。臨床試驗前，通過接種前的宣教和溝通，使家長進(jìn)一步了解疫苗接種的重要性，并對相關(guān)醫(yī)學(xué)常識有一定的認(rèn)知，能夠保證受試者人源充足。疫苗接種后，現(xiàn)場研究者通過電話、門診、家庭隨訪等形式進(jìn)行主動隨訪，及時發(fā)現(xiàn)流感樣病例，為流感病例的確診提供充足樣本。

我國疫苗國家監(jiān)管體系于2014年通過WHO再評估，促進(jìn)了國內(nèi)疫苗企業(yè)參與國際競爭，將會有更多的疫苗研發(fā)生產(chǎn)，臨床試驗也相應(yīng)增加，作為疫苗臨床試驗負(fù)責(zé)機(jī)構(gòu)，在條件允許的情況下，可制定開展臨床試驗的可行性評價標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)，為相應(yīng)臨床試驗做好準(zhǔn)備。本研究結(jié)合我國、廣東、本單位等疫苗臨床試驗研究提出了開展流感疫苗臨床試驗前流行病學(xué)關(guān)鍵點(diǎn)評價研究，供研究者參考和借鑒。

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Feasibility appraisal research on the preparation of influenza vaccine conducted clinical trials in pediatricpopulation in Guangdong.

CHEN Jun-hu1,SHU Ya-jun1,ZHOU Jian2,TANG Yan1,SU Jia-li1,LIAO Yu-yi1, HUANG Zhu-hang1,HE Zhan3,ZHANG Ji-kai1.1.Guangdong Provincial Institute of Biological Products and Materia Medica,Guangzhou 510440,Guangdong,CHINA;2.Gaozhou Center for Disease Control and Prevention,Gaozhou 525200, Guangdong,CHINA;3.Maoming Center for Disease Control and Prevention,Maoming 525000,Guangdong,CHINA;

Objective To analyze the preparation work before influenza vaccine conducted clinical trials in pediatric population in Guangdong,and to provide the scientific evidence of preparation work to vaccine clinical trials. M ethods Literature related to influenza vaccine research published from March 1998 to August 2016 were got by retrieving PubMed,CNKI,VIP,Wanfang Data.Using the clinical trials of vaccine research and summary of information of the unit and the higher units,the weekly influenza-like patient index data of Maom ing City during 2013-2015 were collected and analyzed by descriptive epidem iological methods.Results The vaccine clinical trial was conducted w ith a sample of 4162 people in Gaozhou,Maoming especially in some towns.The observation time should be conductd from March to July in 2017.Follow-up should be carried out in various forms to obtain more influenza-like illness cases. Conclusion Pilot feasibility appraisal study should be done before influenza vaccine clinical trials in pediatric population in Guangdong,to ensure the smooth progress in clinical trial.

Influenza vaccine;Clinical trial;Preparation

R181.2

A

1003—6350（2017）13—2113—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.13.015

2017-01-22)

廣東省重點(diǎn)科研基地建設(shè)項目：“廣東省疫苗安全重點(diǎn)科研基地”（編號：2012A061300003）；廣州市重點(diǎn)實驗室建設(shè)項目：“廣州市疫苗安全性評價重點(diǎn)實驗室建設(shè)”（編號：2014SY000009）；廣東省戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)集聚發(fā)展試點(diǎn)項目“廣東省疫苗臨床研究技術(shù)服務(wù)平臺”（2016年）

張吉凱。E-mail:56061237@qq.com