王建云 賈忠 魏寶楚 牛晨霞 周瑩荃 白少麗 梁云 同重湘

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耐多藥肺結(jié)核采用含阿米卡星或卷曲霉素化療方案治療的結(jié)果分析

王建云 賈忠 魏寶楚 牛晨霞 周瑩荃 白少麗 梁云 同重湘

選取2012年6月至2014年6月蘭州市胸科醫(yī)院接診的符合入選標(biāo)準(zhǔn)的耐多藥肺結(jié)核患者98例，按照隨機(jī)化的原則分為研究組(48例)和對(duì)照組(50例)，研究組患者采用含常用劑量卷曲霉素的化療方案(6Cm-Lfx-Pto-PAS-Z/18Lfx-Pto-PAS-Z)進(jìn)行治療；對(duì)照組患者采用國產(chǎn)常用劑量阿米卡星的化療方案(6Am-Lfx-Pto-PAS-Z/18Lfx-Pto-PAS-Z)進(jìn)行治療。觀察兩組患者在化療3、6、12、18及24個(gè)月的痰抗酸桿菌陰轉(zhuǎn)率、痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)的陰轉(zhuǎn)率、胸部X線攝影顯示的病灶吸收情況、療效及不良反應(yīng)情況。評(píng)價(jià)含卷曲霉素或阿米卡星兩種化療方案在治療耐多藥肺結(jié)核患者中的臨床療效。采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；熯^程中，研究組有3例患者退組，對(duì)照組有2例患者退組。研究組患者化療3、6、12、18及24個(gè)月的痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率分別為48.89%(22/45)、57.78%(26/45)、64.44%(29/45)、71.11%(32/45)和80.00%(36/45)，明顯高于對(duì)照組[分別為27.08%(13/48)、35.42%(17/48)、41.67%(20/48)、50.00%(24/48)和56.25%(27/48)]，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為4.71、4.67、4.83、4.32、6.00；P值分別為0.030、0.031、0.028、0.038、0.014)?；?個(gè)月及總療程結(jié)束后，胸部X線攝影顯示病灶吸收的總有效率為60.00%(27/45)和84.44%(38/45)，明顯高于對(duì)照組的35.42%(17/48)和56.25%(27/48)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為5.63、8.77；P值分別為0.018、0.003)。兩組患者化療后的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為22.22%(10/45)和29.17%(14/48)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.59，P=0.444)。故認(rèn)為含卷曲霉素的化療方案治療耐多藥結(jié)核病患者的效果明顯優(yōu)于含常用劑量的阿米卡星的化療方案。

結(jié)核，抗多種藥物性； 卷曲霉素； 氨基糖苷類； 方案評(píng)價(jià)； 療效比較研究

耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)是指在體外試驗(yàn)證實(shí)感染的結(jié)核分枝桿菌對(duì)多種抗結(jié)核藥物具有耐藥性，其中至少同時(shí)對(duì)利福平和異煙肼具有耐藥性[1-3]。我國屬于肺結(jié)核高發(fā)的國家，且臨床研究顯示我國結(jié)核病的耐藥率較高，且呈現(xiàn)逐年增長的趨勢，多耐藥結(jié)核病的高發(fā)生率成為限制結(jié)核病控制的主要因素[4-5]。

按照WHO及我國耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南的要求，結(jié)核病治療藥物應(yīng)根據(jù)體質(zhì)量確定劑量，劑量過低容易造成治療效果差，還可能造成耐藥的產(chǎn)生。但我國很多地方在應(yīng)用注射類藥物阿米卡星和卷曲霉素時(shí)，劑量選擇差別較大，通常阿米卡星為0.4 g/d，卷曲霉素為0.75 g/d，這樣的劑量是否對(duì)療效有影響，我們進(jìn)行了相關(guān)研究。

材料和方法

一、一般資料

從2012年6月至2014年6月我院接診的所有患者中按照隨機(jī)數(shù)字表法選取98例耐多藥肺結(jié)核患者進(jìn)行研究，并按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組(48例)和對(duì)照組(50例)。整個(gè)研究獲得患者的知情同意，在我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào)：蘭肺倫2012-6-23)下實(shí)施。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者均為經(jīng)過初、復(fù)治及強(qiáng)化治療3個(gè)月后或者經(jīng)過不規(guī)則治療1年以上，痰菌仍為陽性的耐多藥肺結(jié)核患者；(2)患者近3個(gè)月內(nèi)，未使用免疫抑制劑治療；(3)痰培養(yǎng)及藥物敏感性試驗(yàn)(簡稱“藥敏試驗(yàn)”)結(jié)果確診為耐多藥結(jié)核病患者，兩組患者的一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)，有可比性。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)任意氟喹諾酮類藥物耐藥的患者；(2)孕期婦女，患有嚴(yán)重的心腦血管疾病，呼吸和內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重的肝、腎及造血系統(tǒng)疾病，精神病患者。

二、方法

研究組應(yīng)用含卷曲霉素的耐多藥肺結(jié)核化療方案進(jìn)行治療：6Cm-Lfx-Pto-PAS-Z/18Lfx-Pto-PAS-Z。對(duì)照組應(yīng)用含阿米卡星的耐多藥肺結(jié)核化療方案進(jìn)行治療：6Am-Lfx-Pto-PAS-Z/18Lfx-Pto-PAS-Z。其中Cm：卷曲霉素；Lfx：左氧氟沙星；Pto：丙硫異煙胺；PAS：對(duì)氨基水楊酸；Z：吡嗪酰胺。

肺結(jié)核化療藥物主要是：Z(上海信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020800，規(guī)格：0.25 g×100片)1.5 g/d，頓服；Lfx(哈藥集團(tuán)三精制藥諾捷有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20054408，規(guī)格：0.1 g×24片)400 mg/d，頓服；PAS(對(duì)氨基水楊酸，山西振東泰盛制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H14020372，規(guī)格：2 g/支)8 g/d，加入到500 ml的生理鹽水中，進(jìn)行靜脈滴注；Pto(沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H21022339，規(guī)格：0.1 g×100 s)0.2 g/次，3次/d，口服。

研究組應(yīng)用含卷曲霉素的耐多藥肺結(jié)核化療方案進(jìn)行治療。具體用法為：卷曲霉素(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20094030，規(guī)格：0.75 g/支)0.75 g/d，加入到3 ml 的滅菌用水中進(jìn)行深部肌內(nèi)注射。對(duì)照組應(yīng)用含阿米卡星耐多藥肺結(jié)核化療方案進(jìn)行治療。具體用法為：應(yīng)用阿米卡星[金陵藥業(yè)股份有限公司福州梅峰制藥廠，國藥準(zhǔn)字H35020773，規(guī)格： 0.2 g/支(20萬單位)]0.4 g/d，加入到250 ml的生理鹽水中進(jìn)行靜脈滴注。

表1 兩組耐多藥肺結(jié)核患者的一般資料比較

注 H：異煙肼; R：利福平;Amk：阿米卡星;Cm：卷曲霉素;Lfx：左氧氟沙星

三、觀察指標(biāo)

觀察兩組患者在化療3、6、12、18及24個(gè)月的痰抗酸桿菌陰轉(zhuǎn)率、痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)5次的陰轉(zhuǎn)率、X線胸部攝影顯示病灶吸收的情況、療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。對(duì)于痰菌的檢測是在用藥前進(jìn)行3次痰涂片及痰培養(yǎng)，治療后，復(fù)查痰涂片及痰培養(yǎng)結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析。X線胸部攝影判定標(biāo)準(zhǔn)：患者每治療3個(gè)月，即進(jìn)行1次X線胸部攝影檢查[6]?！帮@效”是指患者經(jīng)治療后，吸收率>50%，空洞明顯縮小>1/2；“有效”是指病灶吸收<50%，且空洞縮小<1/2；“無效”是指患者病灶及空洞均無明顯改變；“惡化”是指患者病灶及空洞均呈現(xiàn)增大的趨勢。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、 兩組患者痰菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率的臨床研究

化療過程中，研究組有3例患者退組，對(duì)照組有2例患者退組。最終研究組患者觀察45例，對(duì)照組觀察48例。

研究組患者化療3、6、12、18和24個(gè)月的痰菌陰轉(zhuǎn)率(48.89%、57.78%、64.44%、71.11%、80.00%)明顯高于對(duì)照組(27.08%、35.42%、41.67%、50.00%、56.25%)，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表2)。

二、 兩組化療3個(gè)月及療程結(jié)束后的治療效果比較

研究組化療3個(gè)月及總療程結(jié)束后，胸部X線攝影檢查結(jié)果判定的總有效率(60.00%、84.44%)明顯高于對(duì)照組(35.42%、56.25%)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為5.63、8.77,P值分別為0.018、0.003)(表3)。

三、 兩組患者化療前、化療3個(gè)月及療程結(jié)束后肌酐清除率比較

兩組患者化療前、化療3個(gè)月及療程結(jié)束后肌酐清除率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表4)。

四、 兩組患者化療過程中不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

兩組患者化療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表5)。

討 論

近年來，隨著各類抗結(jié)核藥物的廣泛應(yīng)用，耐多藥肺結(jié)核患者的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，這給全球結(jié)核病的防控工作帶來嚴(yán)重的威脅，并且成為目前結(jié)核病控制的三大挑戰(zhàn)之一[7]。耐多藥肺結(jié)核是指結(jié)核分枝桿菌在體外至少同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平2種或2種以上藥物具有耐藥性。耐多藥結(jié)核病患者的肺內(nèi)病灶損傷嚴(yán)重，病灶的活動(dòng)性較強(qiáng)，呈現(xiàn)多發(fā)性結(jié)節(jié)病灶[8]，并且隨著病變不斷發(fā)展，患者的病灶部位呈現(xiàn)出多樣性和復(fù)雜性，使治療難度大大增加。

表2 兩組患者化療3、6、12、18、24個(gè)月痰菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)情況

表3 兩組患者化療3個(gè)月和總療程結(jié)束后的胸部X線攝影檢查判定結(jié)果分析

表4 兩組患者化療前、化療3個(gè)月及療程結(jié)束后肌酐清除率比較

多肽類抗生素是從多粘桿菌或產(chǎn)氣孢子桿菌的培養(yǎng)液中提取到的具有多肽結(jié)構(gòu)特征的一類抗生素。此類抗生素主要是通過產(chǎn)生的環(huán)形多肽部分的氨基與細(xì)菌外膜脂多糖的 2價(jià)陽離子結(jié)合，使細(xì)菌外膜的完整性破壞，導(dǎo)致胞內(nèi)的磷酸、核苷等小分子外溢，引起細(xì)胞功能障礙直致死亡。此類抗生素包括萬古霉素、多粘菌素E、卷曲霉素等。氨基糖苷類抗生素是從鏈霉菌或者小單孢菌培養(yǎng)液中提取出來的一種水溶性較強(qiáng)、性質(zhì)也較為穩(wěn)定的堿性抗生素。其主要作用機(jī)理是通過干擾信使核糖核酸與核糖體30 s小亞基的結(jié)合，進(jìn)而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，從而發(fā)揮抗菌作用[9-10]。近年來研究表明，氨基糖苷類抗生素對(duì)于結(jié)核分枝桿菌有良好的抗菌效果，尤其對(duì)處于靜止期的結(jié)核分枝桿菌感染的患者具有較好的療效。這類抗生素的代表藥物包括阿米卡星、卡那霉素、鏈霉素等[11]。WHO在對(duì)耐多藥肺結(jié)核進(jìn)行全球監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用多肽類和氨基糖苷類等二線抗生素來治療肺結(jié)核是十分必要的(18～24個(gè)月的常規(guī)肺結(jié)核化療)，其中卷曲霉素和阿米卡星在抗結(jié)核治療方案中的應(yīng)用得到較多的認(rèn)可[12]。

卷曲霉素是一種具有多肽類結(jié)構(gòu)的抗結(jié)核新型藥物，在對(duì)結(jié)核分枝桿菌體外藥敏試驗(yàn)檢測中發(fā)現(xiàn)卷曲霉素的耐藥率較低。且在近、遠(yuǎn)期療效分析過程中，發(fā)現(xiàn)患者具有較高的治愈率和較低的復(fù)發(fā)率。因此，卷曲霉素的出現(xiàn)給臨床對(duì)耐多藥肺結(jié)核患者的治療帶來希望。卷曲霉素聯(lián)合常規(guī)抗結(jié)核化療方案對(duì)患者進(jìn)行治療時(shí)，除對(duì)結(jié)核分枝桿菌具有抗菌效果外，還可對(duì)常規(guī)的球菌、桿菌產(chǎn)生抑菌效果[13]。

本研究中選用含卷曲霉素的耐多藥肺結(jié)核化療方案對(duì)耐多藥肺結(jié)核患者進(jìn)行治療，最終發(fā)現(xiàn)卷曲霉素的6、24個(gè)月痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率明顯高于對(duì)照組(57.78%、80.00% 和 35.42%、56.25%)，進(jìn)一步證實(shí)了卷曲霉素具有較好的抗結(jié)核治療效果。

阿米卡星作為一種氨基糖苷類抗生素，對(duì)革蘭陰性桿菌、革蘭陽性球菌及葡萄球菌具有很強(qiáng)的抑制作用。臨床上主要用于治療尿路感染，軟骨組織及生殖道的感染[14]。根據(jù)國產(chǎn)阿米卡星使用說明書：肌內(nèi)注射或靜脈滴注，首劑按體質(zhì)量10 mg/kg，繼而以每12小時(shí)7.5 mg/kg，或每24小時(shí)15 mg/kg，本研究應(yīng)用國內(nèi)臨床通常使用的阿米卡星劑量0.4 g/d，聯(lián)合化療方案在治療結(jié)核病患者時(shí)發(fā)現(xiàn)3、6、12、18和24個(gè)月的痰菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率分別為27.08%、35.42%、41.67%、50.00%和56.25%；治療3個(gè)月及總療程結(jié)束后的X線胸部攝影評(píng)定的總有效率為35.42%和56.25%。這表明目前使用的0.4 g/d阿米卡星在治療結(jié)核病時(shí)的效果較差。主要原因是：(1) 0.4 g/d的阿米卡星難以達(dá)到有效的血藥濃度，致使療效大幅下降，且極易造成耐藥結(jié)核病的產(chǎn)生；(2) 結(jié)核病治療的不規(guī)范，很多患者在無耐藥的情況下，過早使用了二線藥物，特別是注射類藥物和氟喹諾酮類藥物，胡遠(yuǎn)蓮等[15]研究顯示，這些藥物的使用易在人群中產(chǎn)生耐藥性。因此，為避免阿米卡星劑量過低造成治療效果差和耐藥的產(chǎn)生，建議將阿米卡星的劑量提高到15 mg/kg。

根據(jù)目前的研究，卷曲霉素給予0.75 g/d的劑量可以達(dá)到有效的血藥濃度，所以，建議在不考慮價(jià)格的情況下首選卷曲霉素；但需注意低鉀血癥，及時(shí)進(jìn)行血鉀的監(jiān)測，但從另一個(gè)方面說，阿米卡星價(jià)格較低，沒有低鉀血癥的問題，如果能把劑量提高到與卷曲霉素劑量相同，可以達(dá)到相同的效果，也可以考慮使用。

另外，根據(jù)《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015)》，耐多藥結(jié)核病患者阿米卡星的劑量通常為0.5～0.75 g/d[16]，遠(yuǎn)大于目前許多醫(yī)生應(yīng)用的0.4 g/d劑量。從本次研究中的結(jié)果可以看到，0.4 g/d劑量的阿米卡星的療效遠(yuǎn)不及0.75 g/d 劑量的卷曲霉素；因此，在2種藥物相同的劑量下，療效及不良反應(yīng)如何還應(yīng)繼續(xù)研究。

綜上所述，含低劑量阿米卡星的化療方案進(jìn)行治療易造成失敗，還可能造成耐藥的產(chǎn)生，可首選卷曲霉素；如果需要應(yīng)用阿米卡星，劑量應(yīng)該按照文獻(xiàn)[16]的要求提高到與卷曲霉素相同的劑量。

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(本文編輯：范永德)

The clinical effect between capreomycin and amikacin combined with chemotherapy in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis

WANG Jian-yun,JIA Zhong,WEI Bao-chu,NIU Chen-xia,ZHOU Ying-quan,BAI Shao-li,LIANG Yun, TONG Chong-xiang.

Department of Infectious Diseases,Pulmonary Hospital of Lanzhou,Lanzhou 730046,China

WEI Bao-chu,Email:644091090@qq.com

Ninety-eight multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) patients were selected hospitalized from June 2012 to June 2014 and were randomly divided into two groups. Patients in research group (n=48) were treated with capreomycin (6Cm-Lfx-Pto-PAS-Z/18Lfx-Pto-PAS-Z), while patients in control group (n=50) were treated with amikacin (6Am-Lfx-Pto-PAS-Z/18Lfx-Pto-PAS-Z). Acid-fast bacillus negative rate of phlegm, negative rate ofMycobacteriumtuberculosiscultivation, lesions absorption in chest X-ray, curative effects and side effects of both groups were observed after 3,6,12,18,24 months treatment. To evaluate the clinical effects between capreomycin and amikacin added in chemotherapy regimen for MDR-TB patients. The data was analyzed by SPSS 17.0. T-test andχ2-test was used in measurement data count data individually.P<0.05 suggests a statistically significant difference. Three patients of research group and 2 patients of control group were withdrew from the study. For research group, negative rates ofMycobacteriumtuberculosiscultivation after 3, 6, 12, 18, 24 month were 48.89% (22/45), 57.78% (26/45), 64.44% (29/45), 71.11% (32/45) and 80.00% (36/45) respectively, which were higher than those of control group (27.08% (13/48), 35.42% (17/48), 41.67% (20/48), 50.00% (24/48) and 56.25% (27/48)). The comparison was statistically significant (χ2=4.71, 4.67, 4.83, 4.32 and 6.00；P=0.030, 0.031, 0.028, 0.038 and 0.014). After 3 month treatment, lesions absorption in chest X-ray and curative effects were 60.00% (27/45) and 84.44% (38/45) in research group and 35.42% (17/48) and 56.25% (27/48) in control group, The comparison was statistically significant (χ2=5.63,8.77,P=0.018,0.003). The side effect occurrence rate between two groups were 22.22% (10/45) and 29.17% (14/48), and showed no significant difference (χ2=0.59,P=0.444). For the treatment of MDR-TB patients,chemotherapy regimens containing capreomycin is significantly better than that containing common dose of amikacin.significantly.

Tuberculosis, multidrug-resistant; Capreomycin; Aminoglycosides; Program evaluation; Comparative effectiveness research

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.07.023

730046 蘭州市肺科醫(yī)院感染科(王建云、周瑩荃、白少麗)，藥械科(賈忠、梁云)，功能檢查科(魏寶楚)，呼吸科(牛晨霞)，檢驗(yàn)科(同重湘)

魏寶楚，Email：644091090@qq.com

2017-04-21)