張曉媛 王春林 梁 黎 方燕蘭 朱建芳

·論著·

DiGeorge 綜合征伴甲狀腺功能亢進(jìn)1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張曉媛 王春林 梁 黎 方燕蘭 朱建芳

目的 探討DiGeorge綜合征(DGS)合并甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)患兒的臨床特點(diǎn)，提高對該病的認(rèn)識(shí)。方法 報(bào)告1例DGS合并甲亢患兒的癥狀、輔助檢查結(jié)果、外周血基因組DNA染色體芯片結(jié)果、治療和隨訪情況；在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)和PubMed中檢索DGS合并甲亢患兒的文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為建庫至2017年5月31日，總結(jié)DGS合并甲亢患兒的臨床特征及其與遺傳學(xué)異常的關(guān)聯(lián)。結(jié)果 患兒女，12歲，因“1年內(nèi)抽搐發(fā)作2次，發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常4月”于2016年12月就診于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院兒科?；純河械外}抽搐、甲亢、身材矮小、智力異常、貧血和慢性中耳炎等多系統(tǒng)異常。染色體芯片檢測結(jié)果顯示22q11.21微缺失，缺失2 512 kb，基因組中位置18919095-21431174(hg19)，診斷為DGS伴甲亢，予甲巰咪唑片(bid，起始為10 mg，2 d后改為5 mg)和補(bǔ)鈣等對癥治療，血鈣至正常范圍后出院并繼續(xù)口服甲巰咪唑片(5 mg，qd)，出院3、6個(gè)月電話隨訪無抽搐發(fā)作。在PubMed中共檢索到10篇英文文獻(xiàn)報(bào)告了17例DGS合并甲亢患兒，病情不一，累及系統(tǒng)較多。結(jié)論 DGS臨床表現(xiàn)多樣，累及系統(tǒng)廣泛，易誤診、漏診和遲診。對原發(fā)性甲狀旁腺功能減退患兒，建議行染色體芯片分析并評估甲狀腺功能。

DiGeorge綜合征； 甲狀腺功能亢進(jìn)； 兒童

1 病例資料

患兒女，12歲2個(gè)月。因“1年內(nèi)抽搐發(fā)作2次，甲狀腺功能異常4個(gè)月”于2016年12月至浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院(我院)兒科就診。

患兒于2016年1月在家吃飯時(shí)抽搐發(fā)作，表現(xiàn)為突然倒地、意識(shí)不清、呼之不應(yīng)、雙眼凝視、雙手握拳和四肢抽動(dòng)，持續(xù)20～30 min自行緩解。3 d后在家中再次抽搐發(fā)作，表現(xiàn)同前，持續(xù)1～2 min。經(jīng)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“假性甲狀旁腺功能減退、喉噗”，予口服補(bǔ)鈣后未再出現(xiàn)抽搐發(fā)作。2016年8月在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查，總甲狀腺素174.9(55.5～161.2)nmol·L-1, 游離甲狀腺素24.3 (10.2～24.4) pmol·L-1，總?cè)饧谞钕僭彼?.0(1.0～3.0) nmol·L-1，游離三碘甲狀腺原氨酸8.1(2.8～6.3)pmol·L-1，促甲狀腺素<0.01(0.38～4.34)mIU·L-1，為進(jìn)一步明確診斷至我院就診。

患兒生后2～3月齡因“哭聲不響”在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“喉蹼”，周歲會(huì)說話，5歲時(shí)行手術(shù)治療，術(shù)后說話聲音仍不響亮，構(gòu)音不清；5～6月齡抽搐發(fā)作2次，表現(xiàn)為驚厥大發(fā)作，約1 min后自行緩解；自1歲起有反復(fù)雙耳流膿病史；家屬訴患兒近2年生長遲緩，較同齡兒矮小，外院查染色體46，XX。否認(rèn)家族遺傳病史。

體格檢查：體溫36.7℃，脈搏98·min-1，呼吸 20·min-1，血壓114/75 mmHg。神志清，精神可；簡單對答正確，吐詞不清楚，聲音略啞、低沉。身高138.8 cm(-2 SD)；雙乳B3期，陰毛PH2期，可見腋毛。頸軟，頸前未及腫塊；咽無充血；肺部聽診無異常；心律齊，心音有力，未及雜音；腹平軟，無壓痛，肝、脾肋下未及；右側(cè)腹股溝處站立位時(shí)可及約1.5 cm×2.0 cm包塊，質(zhì)地軟，邊界不清，平臥位時(shí)可回復(fù)；神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。

輔助檢查：血常規(guī)WBC 5.7×109·L-1， N 0.63，L 0.27，RBC 5.13×1012·L-1，Hb 81 g·L-1，RBC比容0.3，平均RBC體積58.1fL，平均RBC血紅蛋白含量15.8 pg，平均Hb濃度272 g·L-1，PLT 330×109·L-1。網(wǎng)織RBC百分比0.005。血清總鐵結(jié)合力84.1(50.0～77.0)μmol·L-1，血清轉(zhuǎn)鐵蛋白3 520 mg·L-1，血清鐵4.4 μmol·L-1。堿性磷酸酶272 U·L-1，總鈣1.6 mmol·L-1，鎂0.79 mmol·L-1，磷2.50 mmol·L-1。甲狀旁腺激素44.4(12.0～65.0)pg·L-1?？偧谞钕偎?67.6(55.5～161.2)nmol·L-1，游離甲狀腺素 23.0(10.2～24.4) pmol·L-1，總?cè)饧谞钕僭彼?.5(1.0～3.0)nmol·L-1, 游離三碘甲狀腺原氨酸6.8(2.8～6.3)pmol·L-1，促甲狀腺素0.009(0.38～4.34)mIU·L-1，甲狀腺過氧化物酶(TPO)抗體2 082(0～100)IU·mL-1，甲狀腺球蛋白(TG)抗體429.3(0～60.0)U·mL-1，促甲狀腺素受體(TR)抗體4.2(0～1.8)IU·L-1。25羥維生素D 23.7(15.6～125.0)nmol·L-1。24 h尿鉀15 mmol·d-1，24 h尿鈣0.2 mmol·d-1，24 h尿鎂2.2 mmol·d-1，24 h尿磷5.4 mmol·d-1。骨鈣素N端中分子片段(N-MID)133.4 ng·mL-1。免疫球蛋白：IgG 12.4 g·L-1，IgA 2.8 g·L-1，IgM 1.5 g·L-1。T細(xì)胞亞群：CD3+56.8%(50%～84.0%)，CD4+33.5%(27.0%～51.0%)，CD8+15.6%(15.0%～44.0%)。血?dú)夥治?、心肌酶譜、肝腎功能、血脂、血沉、降鈣素、抗核抗體系列、生殖激素常規(guī)、促腎上腺皮質(zhì)激素及皮質(zhì)醇和糖化血紅蛋白均在正常值范圍。心電圖未見異常。甲狀腺及頸部淋巴結(jié)超聲顯示，雙側(cè)甲狀腺回聲改變。腹部超聲顯示右側(cè)腹股溝區(qū)混合性回聲團(tuán)(與腹腔相通，按壓可回納)，考慮疝氣。顱腦CT示雙側(cè)蒼白球鈣化(圖1A)。甲狀腺穿刺病理檢查結(jié)果：小片良性甲狀腺組織伴間質(zhì)纖維組織略增生，少量淋巴細(xì)胞浸潤(圖1B)。韋氏兒童智力量表評分59分，提示總體智商處于輕度缺損水平。

圖1 頭顱CT和甲狀腺病理

注 A：頭顱CT平掃，箭頭示蒼白球鈣化；B：甲狀腺HE染色，×100

結(jié)合患兒有低鈣抽搐、甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)、身材矮小、智力異常、貧血和慢性中耳炎等多系統(tǒng)異常，建議行基因檢測。經(jīng)家長知情同意，2017年1月4日抽取患兒靜脈血2 mL，置于EDTA抗凝管混勻后提取全血基因組DNA(美國Qiagen公司基因組DNA提取試劑盒)。委托杭州中翰金諾醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所進(jìn)行染色體芯片分析(美國Agilent公司Postnatal Research Array 4×180k Microarray)。結(jié)果顯示22q11.21微缺失，缺失2 512 kb，基因組中位置18919095-21431174(hg19)，見圖2。

圖2 chr22 染色體芯片分析檢測結(jié)果

診斷為DiGeorge綜合征(DGS)伴甲亢。予口服甲巰咪唑片(10 mg，bid)， 2 d后復(fù)查甲狀腺功能并調(diào)整劑量為5 mg，另予補(bǔ)鈣和鐵等對癥治療。治療后患兒無抽搐發(fā)作，血鈣升高至正常值范圍，出院后繼續(xù)口服甲巰咪唑片(5 mg，qd)，根據(jù)甲狀腺功能情況適時(shí)調(diào)整用藥，并繼續(xù)補(bǔ)鈣、補(bǔ)鐵治療，定期復(fù)查。出院3、6個(gè)月時(shí)電話隨訪，患兒家長述無抽搐發(fā)作。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

以“DiGeorge綜合征，甲狀腺功能亢進(jìn)”為關(guān)鍵詞檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)，以"DiGeorge syndrome，hyperthyroidism"為關(guān)鍵詞檢索PubMed，均從建庫至2017年5月31日。共檢索到10篇英文文獻(xiàn)[1～10]，報(bào)告17例DGS合并甲亢患兒。與本文病例合并后18例患兒的臨床特征見表1，均有甲狀旁腺功能減退合并甲亢，多數(shù)伴有免疫功能異常的表現(xiàn)，包括反復(fù)感染、T細(xì)胞減少、慢性中耳炎和慢性鼻竇炎等，其他系統(tǒng)表現(xiàn)多樣，有些臨床癥狀為散發(fā)，心臟異常多表現(xiàn)為法洛四聯(lián)癥、室間隔缺損、肺動(dòng)脈瓣閉鎖、主動(dòng)脈弓斷離、動(dòng)脈干永存、異位大動(dòng)脈和其他畸形等，面容異常多表現(xiàn)為腭裂、唇裂、口小、鼻梁寬、鼻頭突出、鼻道狹窄、雙眼裂小、雙眼距離寬、耳朵小、耳垂缺如和下頜尖小等。

表1 18例DiGeorge綜合征合并甲狀腺功能亢進(jìn)患兒的資料匯總

注 TPO：甲狀腺過氧化物酶；TR：促進(jìn)甲狀腺素受體；TG：甲狀腺球蛋白；甲亢：甲狀腺功能亢進(jìn)；甲旁減：甲狀旁腺功能減退；NR：未報(bào)道

3 討論

DGS由DiGeorge在1965年首次發(fā)現(xiàn)并命名，發(fā)病率約2.5/10 000，由22q11微缺失或t(11；22)易位所致[11]，發(fā)病機(jī)制為胚胎發(fā)育6～8周第3、4對咽囊上皮胚基發(fā)育障礙導(dǎo)致胸腺及甲狀腺發(fā)育不全或缺如。DGS約7%來自染色體顯性遺傳，多數(shù)來自后天遺傳變異[12]。研究[13]發(fā)現(xiàn)，22號(hào)染色體q11.2區(qū)域兩旁有多個(gè)低拷貝重復(fù)序列，相同但并非等位，在減數(shù)分裂時(shí)染色體聯(lián)會(huì)過程中易發(fā)生非等位同源重組,導(dǎo)致22q11.2區(qū)域發(fā)生重復(fù)或缺失。DGS臨床表現(xiàn)多樣，涉及系統(tǒng)廣泛，可出現(xiàn)甲狀旁腺功能減退、胸腺發(fā)育異常、甲狀腺功能異常、低鈣性抽搐、特殊容貌、心臟及大血管異常、免疫缺陷、矮小、智力低下、唇腭裂和語言行為發(fā)育障礙等[14]。

DGS易于診斷，但兒童DGS合并甲亢較罕見。本文報(bào)告1例DGS合并甲亢患兒，曾被診斷“假性甲狀旁腺功能減退、喉噗”。截至2017年5月31日在PUBMED中檢索到10篇英文文獻(xiàn)共報(bào)告17例DGS合并甲亢患兒，與本文病例合并共18例，年齡3～18歲，男4例，女14例；18例均有22q11.2微缺失；患兒病情不一，累及多個(gè)系統(tǒng)。有學(xué)者報(bào)道DGS相關(guān)疾病情況，心臟病50%～75%；低鈣血癥或甲狀旁腺功能減退約60%，發(fā)育異?；蛑橇Ξ惓?90%，顎發(fā)育缺陷約75%，自身免疫缺陷35%～40%，面部發(fā)育異常約90%，其他散在表型的發(fā)生情況尚無詳細(xì)統(tǒng)計(jì)[15,16]。

臨床上根據(jù)組織發(fā)育情況將DGS分完全型、部分型、DiGeorge異型和Ⅲ-Ⅳ咽囊綜合征，不同類型預(yù)后不同。完全型DGS定義為胸腺缺如或外周血T細(xì)胞缺乏，往往感染嚴(yán)重，臨床表現(xiàn)類似于重癥免疫缺陷，發(fā)病率低，病死率較高。目前臨床報(bào)道多為部分型DGS。本文病例表現(xiàn)為低鈣抽搐、甲狀旁腺功能低下、甲亢、喉蹼、矮小、智力低下、中耳炎、貧血和構(gòu)音障礙，未發(fā)現(xiàn)先天性心臟病和胸腺缺如，感染不嚴(yán)重，T細(xì)胞亞群(CD3/4/8/56)未見異常，外周血染色體芯片檢測顯示22q11.21微缺失，故診斷部分型DGS。部分型DGS患兒易發(fā)生自身免疫性疾病，機(jī)制尚不清楚，可能與胸腺發(fā)育不完全有關(guān)[17,18]。本例患兒有甲亢，甲狀腺TPO和TG陽性，甲狀腺穿刺病理報(bào)告提示良性甲狀腺組織伴間質(zhì)纖維組織略增生、少量淋巴細(xì)胞浸潤，均支持患者合并自身免疫性甲狀腺疾病。表1的18例患兒中，檢測到TPO抗體13例，TG抗體4例，TR抗體5例，2例未報(bào)道抗體情況，部分患兒同時(shí)存在2種或2種以上抗體。

有報(bào)道顯示Graves's 病的發(fā)展及嚴(yán)重程度與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的失衡有關(guān)[19]，而DGS也有外周血T細(xì)胞缺乏表現(xiàn)，1/4～1/3患兒有鼻竇炎或中耳炎。本文病例幼時(shí)有反復(fù)雙耳流膿史，現(xiàn)有慢性中耳炎，可能與T細(xì)胞功能不足有關(guān)[20]。免疫調(diào)節(jié)缺陷可能是DGS合并甲狀腺自身免疫疾病的共同因素[7,3]。

目前研究尚未發(fā)現(xiàn)DGS中與22q11.2缺失相關(guān)聯(lián)的確切致病基因，在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)與TBX1基因的關(guān)聯(lián)性較大。TBX1位于人的22q11.2染色體上，參與了胚胎時(shí)期咽弓內(nèi)胚層的排列和發(fā)育，同時(shí)對動(dòng)脈弓和神經(jīng)嵴的重塑和分化起主導(dǎo)作用，所以，TBX1基因缺失可致胸腺、甲狀旁腺和心臟等發(fā)育異常，這與DGS有胸腺、甲狀旁腺和心臟發(fā)育的異常臨床表現(xiàn)相吻合。研究[21]證實(shí)，TBX1基因缺失可使斑馬魚出現(xiàn)咽弓、耳和胸腺發(fā)育異常，這與部分DGS的臨床特征相符。

綜上所述，DGS往往累及多個(gè)系統(tǒng)，表型多樣，臨床多以對癥治療為主，預(yù)后較差。產(chǎn)前檢查中胎兒有心臟異常、母親生育過22q11.2微缺失患兒、可能存在體細(xì)胞嵌合[22]、夫妻一方攜帶22q11.2微缺失，均建議行產(chǎn)前22q11.2微缺失檢測。對嬰幼兒期診斷原發(fā)性甲狀旁腺功能異常者，建議行染色體芯片CMA檢測以及早發(fā)現(xiàn)DGS。DGS患兒在隨訪中應(yīng)監(jiān)測甲狀腺功能，及時(shí)發(fā)現(xiàn)甲亢等自身免疫性甲狀腺疾病。

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(本文編輯：張崇凡，孫晉楓)

DiGeorgesyndromecomplicatedwithhyperthyroidism:onecasereportandliteraturereview

ZHANGXiao-yuan,WANGChun-lin,LIANGLi,FANGYan-lan,ZHUJian-fang

(TheFirstAffiliatedHospitalofZhejiangUniversity,Hangzhou310003,China)

Corresponding Author：WANG Chun-lin, E-mail: hzwangcl@zju.edu.cn

ObjectiveTo discuss the clinical manifestation of DiGeorge syndrome complicated with hyperthyroidism in a child to raise awareness of the disease.MethodsTo report a case of DGS complicated with hyperthyroidism symptoms, auxiliary examination results and peripheral blood genomic DNA chromosome microarray results, treatment and follow-up, by retrieving literatures of DGS combined with hyperthyroidism of child in CNKI and PubMed .The retrieval time was from the database was created to May 31, 2017. The relevance of clinical characteristics and cytogenetic abnormalities was summarized.ResultsA 12 years old girl visited the First Affiliated Hospital of Zhejiang University for "seizures occurred 2 times in one year, thyroid disorders for four months " .The Child has hypocalcemic tetany, hyperthyroidism, microsomia, mental abnormality, anemia, chronic otitis media and other diseases. The chromosome microarray detection showed 22q11.21 microdeletion, and the deletion size was 2512 kb ,the genome location was 18919095-21431174 (hg19), and was diagnosed as DGS complicated with hyperthyroidism. She was treated with thyrozol (Bid, started at 10 mg, then changed to 5 mg after 2 days), meanwhile, calcium supplementation and other symptomatic treatment were given. When the blood calcium reached the normal range, she was discharged.The patient was advised to continue treatment by thyrozol (5mg, qd, po) , and to be followed-up for the thyroid function, serum calcium and so on. In March and June, telephone follow-up was made for the child,and her parents complained no seizures after discharged. A total of 10 articles of English literatures were retrieved in PubMed, and 17 cases of DGS combined with hyperthyroidism were reported, the conditions were different, and more systems were involved.ConclusionDiGeorge syndrome had variable clinical manifestations and types, involving a wide range of systems .Therefore, it was difficult to diagnose clinically, prone to misdiagnosis, missed diagnosis and delayed diagnosis.The patients with primary parathyroid dysfunction should be inspected for routine chromosome microarray analysis and evaluated for the function of thyroid.

DiGeorge syndrome; Hyperthyroidism; Children

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目：2016ZHA004

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院兒科 杭州，310003

王春林，E-mail:hzwangcl@zju.edu.cn

10.3969/j.issn.1673-5501.2017.03.008

2017-06-03

2017-06-20)