趙棟

【摘要】針對于創(chuàng)新藥的研發(fā)工作而言，其實(shí)一個(gè)不斷研發(fā)探索的過程。針對于每一種藥品來講，都是有各自的研發(fā)規(guī)律和研究特點(diǎn)的，對于創(chuàng)新藥來講，也是擁有自己的研發(fā)規(guī)律與特點(diǎn)。因此，在對創(chuàng)新藥進(jìn)行研究和審評時(shí)，一定要在遵循其規(guī)律的基礎(chǔ)上，通過采用科學(xué)、合理的、與其相適應(yīng)的方式方法進(jìn)行有序的開展。在本文中，筆者通過結(jié)合自身近幾年的審評實(shí)踐以及參照EMEA、FDA發(fā)布的IND申請藥學(xué)研究技術(shù)，簡單的對創(chuàng)新藥藥學(xué)研發(fā)的特點(diǎn)及其階段性的技術(shù)要求進(jìn)行了闡述與討論。

【關(guān)鍵詞】創(chuàng)新藥；藥學(xué)；研發(fā)特點(diǎn)；技術(shù)要求

【中圖分類號】R954 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B 【文章編號】2095-6851（2017）06--01

引言

我國創(chuàng)新藥的研發(fā)、管理、審評等方面，由于研究人言缺乏研究經(jīng)驗(yàn)、對未知風(fēng)險(xiǎn)的識別認(rèn)識能力欠缺以及相關(guān)的專業(yè)技術(shù)的欠缺，還面臨著諸多問題和挑戰(zhàn)。在本文中，筆者結(jié)合自身近年來的審評實(shí)踐以及對FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）以及EMEA（歐洲藥品局）所申請藥學(xué)相關(guān)研究技術(shù)，展開深入的討論，實(shí)現(xiàn)與研究者們進(jìn)行更好的探討與交流，給相關(guān)研究工作提供有益的借鑒和參考。

1.創(chuàng)新藥藥學(xué)研究的特點(diǎn)

一般情況下，針對于創(chuàng)新藥的研發(fā)來講，是一個(gè)較長時(shí)間的探索性、高風(fēng)險(xiǎn)、高投入的研究過程。首先是藥物發(fā)現(xiàn)與篩選，確定研究的靶點(diǎn)，然后就是對藥物安全性的評估，通過先從動物體內(nèi)進(jìn)行臨床前的研究工作，為后期在人體試驗(yàn)中進(jìn)行研究提供數(shù)據(jù)支持；通過I～I(xiàn)II期的臨床研究，對藥物在臨床目標(biāo)適應(yīng)癥患者身上所表現(xiàn)的治療作用以及安全性進(jìn)行密切的觀察與分析，評價(jià)利益和風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，并制定一個(gè)科學(xué)、合理、有效的給藥方案，為藥物注冊申請?zhí)峁┏浞值囊罁?jù)。針對于創(chuàng)新藥的研發(fā)過程來講，其每一個(gè)過程都有自身的規(guī)律，因此，在進(jìn)行創(chuàng)新藥的藥學(xué)研發(fā)中，一定要依據(jù)其特有的規(guī)律，在確保安全性與有效性的基礎(chǔ)上，有序、漸進(jìn)的進(jìn)行開展，并保證擬上市藥物的質(zhì)量可控性。針對于創(chuàng)新藥的研究工作來講，其所研究的每一個(gè)階段其目的是不相同的，其研究的深度與廣度也是呈現(xiàn)出一種循序漸進(jìn)的模式，隨著研究的推進(jìn)，以此來一步步的建立起安全性、有效性與產(chǎn)品特性及質(zhì)量之間的關(guān)系，建立相應(yīng)的質(zhì)量控制要求，通過結(jié)合擬定工業(yè)化生產(chǎn)的需要，以此來建立起完善的、健全的商業(yè)化質(zhì)量控制體系。

2.分階段的技術(shù)考慮

綜上所述，漸進(jìn)性、不確定性是創(chuàng)新藥學(xué)研究的最基本的特點(diǎn)，一般而言，針對于創(chuàng)新藥研究策略的制定以及監(jiān)管機(jī)構(gòu)對創(chuàng)新藥物研究過程中的技術(shù)評審等方面，都是必須要與藥物研發(fā)的各個(gè)階段相適應(yīng)。以下筆者通過參照EMEA、FDA發(fā)布的IND申請藥學(xué)為指導(dǎo)，結(jié)合自身近幾年的審評工作實(shí)踐，來對創(chuàng)新藥研發(fā)過程中階段性的藥學(xué)技術(shù)要求進(jìn)行探討。

2.1 I期臨床的藥學(xué)研究信息

通常情況下，針對于I期臨床申請而言，其的核心目標(biāo)就是對所研制的創(chuàng)新藥的藥理毒理的專業(yè)評定，這種狀況下，藥學(xué)研發(fā)和審評是以保障實(shí)驗(yàn)患者的安全性為主要目的，在這個(gè)階段中，將關(guān)注的重點(diǎn)都是放在了與安全性相關(guān)的問題之中。1.是原料藥的制備工藝的簡要總結(jié)，注明精制工藝對原材料質(zhì)量以及粗品的純化/精制方法的數(shù)據(jù)；2.是原料藥的特性鑒定，對藥用晶型進(jìn)行確定，提供支持化學(xué)結(jié)構(gòu)的初步研究數(shù)據(jù)；3.是制劑的處方工藝，提供初步的制備工藝的簡要描述、現(xiàn)有試制規(guī)模以及流程，保證臨床試驗(yàn)樣品的穩(wěn)定、安全，確保制備工藝應(yīng)能保證產(chǎn)品的無菌，并說明處方組成，輔料功能、合理性，最為主要的是對原料和制劑的制備過程進(jìn)行檢測，確保所用在臨床試驗(yàn)中藥物的質(zhì)量具有可比性，闡述監(jiān)測計(jì)劃；4.是質(zhì)量的控制，提供已有批次（如安全性評價(jià)、穩(wěn)定性試驗(yàn)等）和擬進(jìn)行臨床試驗(yàn)批次的分析數(shù)據(jù)，列出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目、方法和可接受限度；5.是穩(wěn)定性研究，開展影響因素等試驗(yàn)，提供相應(yīng)的已有的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果以及后續(xù)的穩(wěn)定性研究計(jì)劃，充分的了解藥物的內(nèi)在穩(wěn)定性情況，保證擬定臨床試驗(yàn)期間藥品質(zhì)量的穩(wěn)定。

2.2 II/III期臨床的藥學(xué)研究信息

針對于II/III期臨床階段而言，其藥學(xué)評價(jià)最為關(guān)注的還是安全性問題，一般而言，在II期臨床試驗(yàn)期間所發(fā)生的變更最多，為了更好的保障藥物安全性、有效性，一定要要注意評估變更前后產(chǎn)品質(zhì)量的可銜接性。1.是原料藥的制備工藝，要清晰的對保證產(chǎn)品安全性的生產(chǎn)步驟的過程控制進(jìn)行應(yīng)描述，對于結(jié)構(gòu)復(fù)雜的關(guān)鍵起始原料而言，必須要進(jìn)行提供詳細(xì)生產(chǎn)工藝信息，對制備工藝的變化及相關(guān)研究資料進(jìn)行提交，提供關(guān)鍵步驟、中間體的控制信息，并對變更對產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性的影響進(jìn)行纖細(xì)的評估；2.是原料藥的特性鑒定，一定要盡早的對原料藥的滲透性進(jìn)行研究，充分的了解其BCS分類，通過對藥物的特性與臨床試驗(yàn)制劑的劑型特點(diǎn)進(jìn)行充分的結(jié)合，將進(jìn)一步完善的原料藥理化性質(zhì)信息提供出來，并在III期進(jìn)行提供合理支持藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的證明；3.是制劑的處方工藝，對III期臨床試驗(yàn)樣品的CMC相關(guān)信息進(jìn)行高度關(guān)注，確保III期臨床試驗(yàn)藥品的安全性，針對于III期臨床試驗(yàn)所用的樣品來講，其實(shí)整個(gè)研究中最為重要的關(guān)聯(lián)藥品的安全有效性與產(chǎn)品質(zhì)量屬性的批次，是創(chuàng)新藥品上市申請（NDA）申報(bào)時(shí)制定全面的質(zhì)量控制體系的重要保障。同時(shí)要對I期或II期臨床期間工藝的變化、劑型、處方以及相關(guān)研究資料進(jìn)行提供，關(guān)注變更對這些質(zhì)量特性的影響，并對早期臨床試驗(yàn)制劑與后續(xù)擬使用制劑的相關(guān)性進(jìn)行有效的評價(jià)。4.是質(zhì)量的控制，通過對先前I期或II期的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和可接受限度進(jìn)行在再一次的重新評估，依據(jù)當(dāng)前階段的研究進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，繼續(xù)進(jìn)行雜質(zhì)譜的鑒定，申報(bào)III期臨床時(shí)確定原料藥主要雜質(zhì)以及制劑的主要降解產(chǎn)物，并建立藥物開發(fā)早期、后期獲得數(shù)據(jù)與體內(nèi)療效的相關(guān)性，并結(jié)合藥物特性選擇介質(zhì)和試驗(yàn)方法，提交各項(xiàng)臨床試驗(yàn)樣品的批分析數(shù)據(jù)以及提供分析方法部分驗(yàn)證結(jié)果摘要；5.穩(wěn)定性研究，一般而言，由于III期臨床試驗(yàn)周期較長，可以提交一些相關(guān)的支持性研究數(shù)據(jù)，按照指導(dǎo)原則要求開展穩(wěn)定性試驗(yàn)，并對獲得代表性批次的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)，以方便NDA的申報(bào)。

參考文獻(xiàn)

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