大連大學附屬中山醫(yī)院神經內科(遼寧 大連 116001)

高莉莉 馬 強

磁敏感加權成像診斷阿爾茨海默病的Meta分析

大連大學附屬中山醫(yī)院神經內科(遼寧 大連 116001)

高莉莉 馬 強

目的 利用Meta分析的方法評價磁敏感加權成像(SWI)在阿爾茨海默病(AD)診斷中的價值，為臨床及科研決策提供依據。方法 計算機檢索Pubmed、CNKI、WanFang Data、VIP數據庫相關文獻，查找有關應用SWI量化AD腦鐵沉積的病例對照試驗，并追溯納入文獻的參考文獻。對納入文獻進行資料提取和評估方法學質量后，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果 最終納入8項研究，共420例受試者。Meta分析結果顯示：AD組與正常對照組相位值的總體效應檢驗差異在黑質、海馬、尾狀核頭、左側紅核、額葉皮層、蒼白球及殼核[WMD值、95%CI及P值分別為-0.07(-0.09，-0.06)，P＜0.00001；-0.03(-0.04，-0.02)，P＜0.00001；-0.03(-0.05，-0.02)，P＜0.00001；-0.04(-0.06，-0.01)，P＝0.01；-0.02（-0.02，-0.01)，P＜0.00001；-0.05(-0.06，-0.04)，P＜0.00001；-0.04(-0.06，-0.03)，P＜0.00001]具有統(tǒng)計學意義，SWI測量以上各ROIs相位值對于AD診斷具有較高的臨床及科研價值。結論 Meta分析提示SWI測量黑質、海馬、尾狀核頭、左側紅核、額葉皮層、蒼白球及殼核相位值在AD組和對照組間有統(tǒng)計學差異，而這一差異可能有助于診斷AD。

阿爾茨海默??；磁敏感加權成像；Meta分析

世界阿爾茨海默病協(xié)會2015年報告[1]指出，目前全球共有約4680萬癡呆患者，并且這一數字將以每20年遞增一倍的速度逐漸增加，預計到2050年將達到1.315億。引起癡呆的原因有很多種，其中最常見的原因則是阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)，約占老年期癡呆的50%。但遺憾的是，目前AD的確診主要依賴神經病理學及腦脊液生物標記物改變，臨床可操作性不強。越來越多的實驗證實鐵、銅等金屬離子的穩(wěn)態(tài)失衡與AD的發(fā)生發(fā)展密切相關[2]。早在1953年，就有學者發(fā)現AD患者大腦淀粉樣斑塊中的鐵含量增加[3]。過量的鐵能夠催化自由基的大量生成，引起氧化應激反應，誘導神經元凋亡。磁敏感加權成像(susceptibility weighted imaging,SWI)能夠利用組織的磁敏感性不同通過測量SWI相位圖鐵蛋白相位位移的改變量化腦內不同部位鐵沉積[4]。但目前利用SWI量化AD腦鐵沉積的研究規(guī)模較小且爭議較多。本研究采用Meta分析方法對國內外相關文獻進行系統(tǒng)評價，評估SWI對于AD的診斷價值并明確AD腦鐵沉積增多的具體腦區(qū)，以期指導下一步科研及臨床研究。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索計算機檢索PubMed、CNKI(1990～2015.12)、WanFang Data(1990～2016.1)和VIP(1989～2016.1)數據庫。英文檢索詞包括：“Alzheimer’s Disease、AD”、“Susceptibility weighted imaging、SWI”、和“brian iron deposition”。中文檢索詞包括：“阿爾茨海默病”、“磁敏感加權成像”和“腦鐵沉積”。采用主題詞和自由詞相結合，以網絡檢索為主的檢索方式，并對納入文獻的參考文獻進行二次檢索。

1.2 文獻納入與排除標準納入標準：①研究對象為AD患者和與其年齡、受教育程度等相匹配的健康老年人；②AD診斷符合DSM-IV癡呆診斷標準及NINCDSADRDA阿爾茨海默病診斷標準；③提供AD組與健康對照組的腦內ROIs相位值均數和標準差；④采用MRI掃描獲得SWI相位圖(圖1-4)，由2位以上有經驗的影像科醫(yī)師采用盲法對ROIs進行多次測量，取平均相位值作為最終結果；⑤文獻語種僅限中、英文。排除標準：①綜述、信件、評論及個案等類型文獻；②資料、數據不全或重復發(fā)表文獻；

1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價由兩位研究者按照預先制定的納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和質量評價，如遇分歧則討論解決或交由第三方協(xié)助裁定。采用自制的表格提取資料，提取內容主要包括：作者、時間、樣本量、平均年齡、性別比及不同腦內ROIs相位值數據。然后按照觀察性研究質量評價工具Newcastle-Ottawa Scale(NOS)文獻質量評價標準對納入文獻的方法學質量進行評價。若雙側大腦半球數據未拆分，則統(tǒng)一默認為左側。

1.4 統(tǒng)計分析利用Review Manager 5.3對資料進行Meta分析。首先進行異質性分析，若P≥0.05，I2≤50%，說明研究間具有同質性，采用固定效應模型(fixed effects model,FEM)，反之則說明研究間存在異質性，應先分析異質性來源，排除研究設計質量、方案不同等方面的問題后，采用隨機效應模型(random effects model,REM)合并效應量。根據相應的效應模型，獲得合并后加權均數差(weighted mean difference,WMD)及95%可信區(qū)間(95% confidence interval,95% CI)，并繪制森林圖。

2 結 果

2.1 檢索及數據分析結果經過逐層篩選后，共納入8篇文獻[5-6]，包含海馬、尾狀核頭、紅核、黑質、丘腦、額葉皮層、蒼白球和殼核相位值數據的文獻分別有5、7、4、5、5、3、6、6篇，累計患者221例，正常對照199例，其中Wang D[6]將研究對象分成60～70歲和70～80歲兩個年齡段進行對比，算作兩項研究。入選文獻基本信息見表1，方法學質量評價結果見表2。

2.2 Meta分析結果AD組與正常對照組的左側黑質(P=0.12，I2=45%)，左側額葉皮層(P=0.89，I2=0%)及左側蒼白球(P=0.15，I2=36%)相位值結果無異質性，其余各ROIs結局指標間存在異質性，但均無臨床異質性，探討其異質性可能來源于MR設備場強或SWI序列參數的差異。森林圖(圖5)結果顯示：兩組相位值差異在黑質、海馬、尾狀核頭、左側紅核、額葉皮層、蒼白球及殼核[WMD值、95%CI及P值分別為-0.07(-0.09，-0.06)，P＜0.00001；-0.03(-0.04，-0.02)，P＜0.00001；-0.03(-0.05，-0.02)，P＜0.00001；-0.04(-0.06，-0.01)，P＝0.01；-0.02(-0.02，-0.01)，P＜0.00001；-0.05(-0.06，-0.04)，P＜0.00001；-0.04(-0.06，-0.03)，P＜0.00001]具有統(tǒng)計學意義，SWI測量以上各ROIs相位值對于AD診斷具有較高臨床價值；相反，在右側紅核、丘腦處相位值差異無統(tǒng)計學意義。

3 討 論

目前，學者們普遍認為，腦組織內神經炎性斑(neuritic plaques,NP)和神經原纖維纏結(neurofibrillary tangles, NFT)的過量產生是AD發(fā)生的起始事件。但二者又由何種因素誘導，學術界意見不一。因此，臨床對AD的診斷尚無準確、特異且可行的方法。早在1953年，就有神經病理學專家通過尸檢發(fā)現，AD患者腦組織內存在大量的鐵蛋白沉積，且主要集中在淀粉樣斑塊中。Ashley等通過檢測67例AD患者、144例輕度認知障礙(Mildcognitive impairment, MCI)患者及91例健康對照腦脊液中鐵蛋白水平，并進行7年的隨訪研究發(fā)現，腦脊液中鐵蛋白含量在基線水平與認知功能呈負相關，并且可以預測MCI向AD的轉化[13]。鐵離子主要通過氧化應激參與AD的發(fā)生發(fā)展，通過Fenton反應，鐵離子可以催化產生氧化能力很強的羥基自由基以及促進脂質的過氧化。有學者發(fā)現AD患者顳葉脂質過氧化的產物丙二醛明顯增加，且與鐵沉積的部位一致。體外實驗發(fā)現鐵離子能夠促進Aβ聚集[9]，最終導致NP的形成，同時二者相互作用還能夠產生大量活性氧，導致神經元損傷。此外，鐵離子還能夠結合神經元中的Tau蛋白，改變Tau蛋白的磷酸化模式，并促進其聚集導致NFT。然而在臨床工作中[10]，無論病理活檢還是腦脊液檢測，其可行性并不大。SWI[20-21]是在T2*WI基礎上加以改進的磁共振成像新技術，主要利用組織磁敏感性不同而成像，鐵因其強順磁性能夠在SWI上清晰顯示，通過測量相位圖鐵蛋白相位位移可以間接對該物質進行定量分析，是目前量化AD患者腦鐵沉積研究準確且可行的手段。

表1 入選文獻基本信息

表2 納入研究的方法學質量評價（NOS評價標準）

目前，在采用SWI量化腦組織ROIs鐵含量診斷AD的研究中，存在較多爭議，樣本量小且選取的ROI并不統(tǒng)一，得出的結論也不盡一致。本研究采用Meta分析的方法，合并效應量后評價SWI測量各ROIs相位值的結局，為后續(xù)相關科學研究及AD的臨床診斷提供指導。通過對符合納入標準的8篇文獻的系統(tǒng)分析，發(fā)現AD組與正常對照組黑質、海馬、尾狀核頭、左側紅核、額葉皮層、蒼白球及殼核相位值水平差異具有統(tǒng)計學意義，在右側紅核、丘腦處無統(tǒng)計學意義。由于納入的原始文獻少于10篇，漏斗圖對于發(fā)表偏倚的分析并不可靠，因此只能依靠制定合理的納入與排除標準，且盡量全面系統(tǒng)地收集文獻以控制發(fā)表偏倚。本研究結果支持SWI測量腦內ROIs相位值有助于診斷AD的觀點，但仍需更大樣本量、方法學更為嚴格的相關研究對此進行進一步證明和完善。

table 3

圖1-4 SWI相位圖像顯示感興趣區(qū)的測量位置。圖1 海馬，圖2 尾狀核，圖3 齒狀核，圖4 額葉白質。手動描繪出上述ROI邊界，利用SPIN軟件得到其相位值，即腦鐵含量。圖5 SWI測量尾狀核頭相位值與AD診斷關系Meta分析森林圖。

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(本文編輯： 劉龍平)

Meta-analysis of Susceptibility-weighted Imaging in Diagnosis of Alzheimer's Disease

GAO Li-li, MA Qiang. Department of Neurology, Zhongshan Hospital Affiliated to Dalian University, Dalian 116001, Liaoning Province, China

Objective To assess the diagnostic value of susceptibility weighted imaging(SWI) in detection of Alzheimer's Disease AD with Meta-analysis, so as to provide imformation for clinical and disquisitive decision. Methods The databases such as Pubmed, CNKI, Wanfang Data, VIP were searched to collect case-control study about quantifying iron deposition in AD by SWI, and the relevant references of the included studies were also retrieved. The data of studies were extracted and the methodological quality was assessed. Statistical analysis was performed with RevMan 5.3 software. Results A total of 8 studies involving 420 participants were included. The results showed that the over effect value with the phase value of substantianigra, hippocampus、caudate nucleus, left of red nucleus, frontal cortex, globus pallidus and putamen between AD patients and controls were statistical significance[each of their WMD、95%CI and P values are -0.07 (-0.09, -0.06), P＜0.00001; -0.03(-0.04，-0.02), P＜0.00001; -0.03(-0.05, -0.02), P＜0.00001; -0.04(-0.06, -0.01), P＝0.01; -0.02(-0.02, -0.01), P＜0.00001; -0.05(-0.06, -0.04), P＜0.00001; -0.04(-0.06, -0.03), P＜0.00001]. Conclusion The results of Meta-analysis indicates that measurement of phase value of substantianigra, hippocampus, caudate nucleus, left of red nucleus, frontal cortex, globus pallidus and putamen by SWI is helpful for the diagnosis of AD.

Alzheimer's Disease; Susceptibility Weighted Imaging; Meta-analysis

R742；R445.2

A

10.3969/j.issn.1672-5131.2017.07.002

2017-06-07

馬 強