唐曉丹， 李光輝

綜述與編譯

2016年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)曲霉病診斷處理實(shí)踐指南

唐曉丹1， 李光輝2

編者按：曲霉是引起免疫缺陷人群致命感染的重要病原真菌。時(shí)隔8年，美國(guó)感染病學(xué)會(huì)（IDSA）就曲霉病臨床關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題，包括聯(lián)合治療、用于診斷的非培養(yǎng)生物標(biāo)志物等，總結(jié)和評(píng)價(jià)現(xiàn)有不同類(lèi)型曲霉病治療的循證依據(jù)，于近期發(fā)布了新版曲霉病診治指南，刊登在 Clinical Infectious Diseases 雜志上?，F(xiàn)將主要內(nèi)容簡(jiǎn)述如下。

曲霉??； 診斷； 治療

曲霉是導(dǎo)致免疫缺陷人群發(fā)生致命感染的重要病原真菌。高危人群包括長(zhǎng)期粒細(xì)胞缺乏患者、異體造血干細(xì)胞移植（HSCT）受者、實(shí)體器官移植（SOT）受者、遺傳性或獲得性免疫缺陷、使用皮質(zhì)激素等。本文是美國(guó)感染病學(xué)會(huì)（IDSA）2016年新發(fā)布的曲霉病治療指南，用以更新2008年版曲霉病治療指南。自從上一版指南發(fā)表后，臨床研究評(píng)價(jià)了新的及已有的治療，涉及曲霉感染的聯(lián)合治療，應(yīng)用非培養(yǎng)方法的生物標(biāo)志物診斷感染中的數(shù)據(jù)也得到了擴(kuò)充。本指南旨在總結(jié)近年來(lái)治療不同類(lèi)型曲霉病的循證依據(jù)。指南回顧了3種主要類(lèi)型的曲霉病，即侵襲性曲霉?。↖A）、慢性（和腐生型）曲霉病及過(guò)敏性曲霉病。鑒于IA的臨床重要性，本文著重講述不同類(lèi)型IA的診斷、治療和預(yù)防，包括侵襲性肺曲霉?。↖PA）、曲霉鼻竇炎、播散型曲霉病和幾種累及單臟器的IA。

以下是2016年處理曲霉病的推薦意見(jiàn)。由于指南涉及兒童患者，兒童感染疾病學(xué)會(huì)（PIDS）對(duì)指南進(jìn)行了審閱和批注。指南采用GRADE分級(jí)評(píng)價(jià)推薦程度（強(qiáng)或弱）和證據(jù)質(zhì)量（非常低、低、中、高）。需要指出在處理個(gè)體患者時(shí)，指南不能取代醫(yī)師的臨床判斷。

1 感染的流行病學(xué)和危險(xiǎn)因素

住院的HSCT受者應(yīng)該被安置于受保護(hù)的環(huán)境以減少霉菌的暴露（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。對(duì)其他嚴(yán)重免疫功能低下、易發(fā)生IA的高?；颊咭鄳?yīng)給予相應(yīng)防護(hù)措施，如接受急性白血病誘導(dǎo)/再誘導(dǎo)化療方案治療的患者（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。如醫(yī)院無(wú)法提供防護(hù)病房的條件，推薦患者住單間病房，且病房應(yīng)遠(yuǎn)離施工場(chǎng)地，亦不可將綠色植物或鮮花帶入病房（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。推薦在門(mén)診曲霉感染高危人群中采取合理警示以減少霉菌暴露機(jī)會(huì)，包括避免修剪花園、播種施肥、避免近距離接觸施工或翻修場(chǎng)所（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。白血病和移植中心應(yīng)該定期監(jiān)測(cè)侵襲性霉菌感染病例。一旦發(fā)現(xiàn)感染率超過(guò)基線(xiàn)水平或在非易感人群中發(fā)生侵襲性霉菌感染，應(yīng)迅速評(píng)估醫(yī)院霉菌的來(lái)源（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。

2 曲霉病的診斷

在臨床實(shí)驗(yàn)室推廣使用分子生物學(xué)檢測(cè)方法以前， 推薦送檢足量的組織和體液標(biāo)本，同時(shí)進(jìn)行組織病理/細(xì)胞學(xué)檢查和微生物培養(yǎng)。如出現(xiàn)不典型生長(zhǎng)的分離菌或考慮存在耐藥性時(shí)，應(yīng)采用分子生物學(xué)方法進(jìn)行菌種鑒定（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量高）。

關(guān)于臨床應(yīng)用PCR法檢測(cè)血液對(duì)診斷IA的價(jià)值，仍有爭(zhēng)議。建議臨床醫(yī)師根據(jù)患者個(gè)體情況謹(jǐn)慎使用PCR 法檢測(cè)輔助診斷，臨床醫(yī)師需要熟悉特定檢測(cè)的方法學(xué)和檢測(cè)特點(diǎn)，并結(jié)合其他診斷試驗(yàn)的結(jié)果及臨床情況解讀化驗(yàn)結(jié)果（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。

對(duì)于特定的成人和兒童（血液系統(tǒng)惡性腫瘤、HSCT）患者，推薦檢測(cè)血清和支氣管肺泡灌洗液（BALF）中的半乳甘露聚糖（GM），作為診斷 IA的精確標(biāo)志物（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量高）。不推薦接受抗真菌藥治療或預(yù)防的患者常規(guī)篩查血液GM，但可對(duì)其支氣管鏡標(biāo)本進(jìn)行GM檢測(cè)（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量高）。不推薦對(duì)SOT或慢性肉芽腫性疾?。–GD）患者篩查 GM試驗(yàn)（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量高）。推薦對(duì)高危（血液系統(tǒng)惡性腫瘤、HSCT）患者進(jìn)行血清（1，3）-β-D-葡聚糖檢測(cè)，以輔助診斷 IA，但該試驗(yàn)并非曲霉特異性指標(biāo)（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。

當(dāng)臨床懷疑為IPA時(shí)，無(wú)論X線(xiàn)胸片結(jié)果如何，推薦作胸部 CT 掃描（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量高），不推薦常規(guī)使用對(duì)比劑（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。只有當(dāng)結(jié)節(jié)或腫塊靠近大血管時(shí)，推薦使用對(duì)比劑（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。建議在至少治療 2周后隨訪(fǎng)胸部 CT 掃描，以評(píng)估 IPA 對(duì)治療的反應(yīng)；如果患者臨床病情惡化，提示可提早進(jìn)行 CT 評(píng)估（弱推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。當(dāng)結(jié)節(jié)靠近大血管時(shí)，可能需要更頻繁地監(jiān)測(cè)（弱推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。

推薦對(duì)懷疑IPA的病例進(jìn)行支氣管鏡及BALF檢查（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。有低氧血癥、出血、血小板輸注難治性血小板減少癥（platelet transfusion-refractory thrombocytopenia）等合并癥者不宜行BALF檢查。對(duì)于外周結(jié)節(jié)病灶患者BALF回收量低，應(yīng)考慮行經(jīng)皮或經(jīng)支氣管鏡肺活檢。推薦標(biāo)準(zhǔn)化 BALF 采集過(guò)程，并將 BALF標(biāo)本常規(guī)送檢真菌培養(yǎng)和細(xì)胞學(xué)檢查，同時(shí)送檢非培養(yǎng)檢測(cè)方法（如 GM）（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。

3 IA的預(yù)防和治療用藥

3.1 兩性霉素B

當(dāng)無(wú)法應(yīng)用伏立康唑時(shí)，兩性霉素 B 去氧膽酸鹽及其含脂制劑是曲霉病初始治療及補(bǔ)救治療的適宜選擇。然而，兩性霉素B去氧膽酸鹽應(yīng)在沒(méi)有其他可選藥物的情況下使用。兩性霉素B含脂制劑，可在患者使用吡咯類(lèi)藥物有禁忌證或不能耐受的情況下應(yīng)用（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。長(zhǎng)期粒細(xì)胞缺乏患者［接受誘導(dǎo)/再誘導(dǎo)化療的急性白血病患者，預(yù)處理后HSCT受者或正接受移植物抗宿主?。℅VHD）治療的患者］及肺移植受者可考慮預(yù)防性應(yīng)用兩性霉素 B 霧化吸入（弱推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。

3.2 棘白菌素類(lèi)

棘白菌素類(lèi)是IA補(bǔ)救治療的有效藥物（單用或聯(lián)合用藥），但不推薦其單藥初始治療（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。

3.3 三唑類(lèi)

可作為多數(shù)患者治療和預(yù)防 IA的首選（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量高）。IA患者接受三唑類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的治療，長(zhǎng)期吡咯類(lèi)預(yù)防或同時(shí)接受其他與吡咯類(lèi)藥物有相互作用的藥物時(shí)，一旦藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度后需要進(jìn)行治療藥物濃度監(jiān)測(cè)（TDM）。中等量伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑混懸劑的數(shù)據(jù)提示，TDM對(duì)于強(qiáng)化治療效果，評(píng)價(jià)亞治療濃度所致治療失敗以及降低毒性方面具有價(jià)值（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。對(duì)于泊沙康唑的緩釋制劑和注射劑，以及艾沙康唑的TDM是否有用或必要尚須作進(jìn)一步研究。臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)獲得吡咯類(lèi)抗真菌藥（伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑）以及環(huán)孢菌素、他克莫司和西羅莫司（以及其他CYP3A4的底物如酪氨酸蛋白激酶抑制劑）的血藥谷濃度，以?xún)?yōu)化療效并避免兩組藥物的潛在毒性作用（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。

3.4 聯(lián)合治療

一些臨床前研究提示多烯類(lèi)或吡咯類(lèi)與棘白菌素聯(lián)合用藥可發(fā)揮相加或協(xié)同作用。然而不同的試驗(yàn)設(shè)計(jì)以及臨床前結(jié)果與體外藥敏之間的矛盾，導(dǎo)致以上解釋尚不能確認(rèn)（弱推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。

3.5藥敏試驗(yàn)

不建議對(duì)初始感染階段分離的菌株常規(guī)進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，藥敏試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)用于疑似吡咯類(lèi)耐藥菌株、抗真菌藥治療無(wú)效或用于流行病學(xué)研究（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。

4 各種IA的治療方案

4.1 IPA

推薦伏立康唑?yàn)槭走x治療（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量高）。對(duì)于高度懷疑 IPA 的患者，有必要在進(jìn)行診斷性評(píng)估的同時(shí)，盡早開(kāi)始抗真菌治療（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量高）。替代治療包括兩性霉素 B 脂質(zhì)體（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）、艾沙康唑（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）或其他兩性霉素 B含脂制劑（弱推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。對(duì)于確診為 IPA 的患者，可考慮聯(lián)合伏立康唑和棘白菌素類(lèi)（弱推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。不建議以棘白菌素類(lèi)作為首選治療（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。當(dāng)吡咯類(lèi)和多烯類(lèi)抗真菌藥有禁忌時(shí)，可采用棘白菌素類(lèi)（米卡芬凈或卡泊芬凈）（弱推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。建議IPA 的療程至少6～12 周，治療時(shí)間很大程度上取決于患者免疫抑制程度及持續(xù)時(shí)間、感染部位和病情改善的證據(jù)（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。對(duì)于成功治療 IPA 但仍需維持免疫抑制的患者，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行二級(jí)預(yù)防以防止復(fù)發(fā)（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。

4.2 兒童曲霉病

曲霉病患兒治療同成人；但用藥劑量有所不同，且一些抗真菌藥物的兒童劑量尚不清楚（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量高）。

4.3 氣道曲霉病

氣管-支氣管曲霉病（tracheobronchial aspergillosis，TBA）處于真菌定植狀態(tài)時(shí)，無(wú)須進(jìn)行抗真菌治療，除非患者有癥狀或免疫功能低下。治療包括支氣管鏡下去除黏液堵塞。若免疫功能低下患者無(wú)法除外IA時(shí)，推薦使用具有抗霉活性的三唑類(lèi)藥物（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。支氣管中心性肉芽腫病的治療同過(guò)敏性支氣管肺曲霉?。ˋBPA）（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。侵襲性TBA可采用具有抗霉活性的三唑類(lèi)藥物或靜脈給予兩性霉素 B含脂制劑治療（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。在可行情況下，盡量減輕或糾正免疫低下?tīng)顟B(tài)，并對(duì)特定病例進(jìn)行支氣管鏡下氣道病灶處理（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。對(duì)于肺移植受者發(fā)生的TBA，推薦全身性抗真菌治療（包括定植狀態(tài)在內(nèi)的氣管-支氣管曲霉?。?。另外，對(duì)于 TBA 合并支氣管吻合口缺血或缺血再灌注損傷者，推薦兩性霉素B霧化吸入作為輔助治療（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。抗真菌治療至少持續(xù) 3 個(gè)月，或直到TBA痊愈。

4.4 肺外曲霉病的處理

4.4.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉病 伏立康唑?yàn)橹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)曲霉病的首選治療（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。不能耐受伏立康唑或用后無(wú)效的患者，可采用兩性霉素 B 含脂制劑（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。

4.4.2 曲霉眼內(nèi)炎 推薦伏立康唑口服或靜脈給藥，同時(shí)加用局部玻璃體內(nèi)注射伏立康唑或兩性霉素 B 去氧膽酸鹽（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量弱）。

4.4.3 曲霉鼻竇炎 治療侵襲性曲霉性鼻竇炎時(shí)，推薦手術(shù)治療聯(lián)合全身藥物治療（可采用伏立康唑或兩性霉素 B 含脂制劑）。治療鼻竇曲霉球時(shí)，可僅采用手術(shù)治療，可能需要行鼻竇擴(kuò)大造口術(shù)，以促進(jìn)引流及預(yù)防復(fù)發(fā)（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。

4.4.4 曲霉心內(nèi)膜炎、心包炎及心肌炎 對(duì)于曲霉心內(nèi)膜炎患者，推薦早期手術(shù)干預(yù)并聯(lián)合抗真菌治療，以防止發(fā)生栓塞和瓣膜功能失代償（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。初始治療推薦伏立康唑或兩性霉素B含脂制劑（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。在手術(shù)置換感染受累瓣膜后，應(yīng)考慮進(jìn)行終生抗真菌治療（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。

4.4.5 曲霉骨髓炎和化膿性關(guān)節(jié)炎 對(duì)于曲霉骨髓炎和關(guān)節(jié)炎患者，在可行情況下，建議手術(shù)干預(yù)聯(lián)合伏立康唑治療（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。

4.4.6 皮膚曲霉病 由于皮膚病變可能提示為播散性感染，故推薦應(yīng)用伏立康唑治療，同時(shí)評(píng)估曲霉感染的原發(fā)病灶（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。對(duì)于燒傷或大面積軟組織創(chuàng)傷部位的曲霉病，建議進(jìn)行手術(shù)清創(chuàng)聯(lián)合抗真菌治療（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。

4.4.7 曲霉腹膜炎 對(duì)于曲霉腹膜炎患者，建議立即拔除腹膜透析導(dǎo)管，同時(shí)進(jìn)行伏立康唑全身抗真菌治療（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。

4.4.8 食管、胃腸道及肝臟曲霉病 對(duì)于食管、胃腸道和肝曲霉病患者，建議伏立康唑治療并請(qǐng)外科會(huì)診，以預(yù)防出血、穿孔、梗阻或梗死等并發(fā)癥（弱推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。對(duì)于肝曲霉病患者，建議采用伏立康唑或兩性霉素 B 含脂制劑作為初始治療。對(duì)于肝外、肝周膽道梗阻或局部感染復(fù)發(fā)者，應(yīng)考慮手術(shù)干預(yù)（弱推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。

4.4.9 腎曲霉病 對(duì)于腎曲霉病患者，建議藥物治療聯(lián)合泌尿系統(tǒng)局部處理。一側(cè)或雙側(cè)輸尿管梗阻時(shí)，在可能情況下應(yīng)當(dāng)進(jìn)行減壓處理，并用兩性霉素 B 去氧膽酸鹽局部灌洗。腎實(shí)質(zhì)感染最好使用伏立康唑治療（弱推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。

4.4.10 曲霉耳部感染 對(duì)于非侵襲性曲霉外耳道炎患者，應(yīng)先徹底清洗外耳道，繼以局部使用抗真菌藥或硼酸（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。建議在治療耳部 IA 時(shí)延長(zhǎng)伏立康唑全身用藥時(shí)間，一般可聯(lián)合手術(shù)治療（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。

4.4.11 曲霉角膜炎 對(duì)于曲霉性角膜炎患者，推薦使用 5% 那他霉素眼用混懸液或伏立康唑局部應(yīng)用（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。

4.4.12 曲霉支氣管炎 對(duì)于非移植患者的曲霉支氣管炎，可根據(jù)呼吸道分泌物（一般為痰液）檢出曲霉進(jìn)行診斷，采用 PCR 法結(jié)合 GM試驗(yàn)檢測(cè)呼吸道分泌物比單純培養(yǎng)法的敏感度高（弱推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。建議在口服伊曲康唑或伏立康唑治療時(shí)，進(jìn)行TDM（弱推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。

4.5 輔助檢測(cè)和免疫調(diào)節(jié)

在可行的情況下，建議在抗曲霉治療過(guò)程中減少免疫抑制劑用量或停藥（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。對(duì)于確診或疑似 IA 患者，出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少時(shí)可考慮給予細(xì)胞集落刺激因子（弱推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。目前尚缺乏足夠的證據(jù)比較粒細(xì)胞集落刺激因子與粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子在這種情況下的作用。若中性粒細(xì)胞減少癥的 IA 患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后無(wú)效或復(fù)發(fā)，且預(yù)計(jì)粒細(xì)胞減少狀態(tài)可能持續(xù) 1周以上者，可考慮粒細(xì)胞輸注（弱推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。對(duì)于CGD患者，推薦使用重組γ-干擾素作為預(yù)防用藥（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量高）。但其作為輔助治療對(duì)IA的益處尚未得到確認(rèn)。對(duì)于病灶易于清除的局部病變患者，應(yīng)當(dāng)考慮手術(shù)治療曲霉?。ㄈ缜忠u性真菌性鼻竇炎或局部皮膚病變）（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。手術(shù)治療其他IA如感染性心內(nèi)膜炎、骨髓炎或局灶性中樞系統(tǒng)病變似乎也是合理的。其他的手術(shù)指征并不十分明確，需要考慮患者的免疫狀態(tài)、合并癥、確認(rèn)是否單個(gè)病灶以及手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。

4.6 化療或移植

IA并非進(jìn)行化療或 HSCT 的絕對(duì)禁忌證（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。診斷為曲霉病后，在決定何時(shí)進(jìn)行輔助化療或 HSCT 時(shí)，應(yīng)當(dāng)綜合考慮感染科、血液科/腫瘤科專(zhuān)家的意見(jiàn)。必須仔細(xì)權(quán)衡抗腫瘤治療期間曲霉病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)和因惡性腫瘤死亡的風(fēng)險(xiǎn)（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。

4.7 難治性或進(jìn)展性曲霉病的補(bǔ)救治療

推薦根據(jù)患者病情進(jìn)展速度、嚴(yán)重程度、感染范圍及合并癥情況，進(jìn)行個(gè)體化治療，同時(shí)需排除新發(fā)病原體感染（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。補(bǔ)救治療策略一般包括：①更換抗真菌藥物類(lèi)別；②在可能的情況下減輕或糾正免疫抑制狀態(tài)；③對(duì)特定病例選擇手術(shù)切除壞死病灶。在補(bǔ)救治療時(shí)，可在目前方案中增加其他抗真菌藥，或聯(lián)合使用與初始方案不同類(lèi)別的抗真菌藥（弱推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。對(duì)于當(dāng)前經(jīng)某種抗真菌藥治療出現(xiàn)不良反應(yīng)者，推薦更換為其他類(lèi)別的抗真菌藥，或使用無(wú)不良反應(yīng)相加效應(yīng)的其他藥物（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。補(bǔ)救治療可選藥物有兩性霉素 B 含脂制劑、米卡芬凈、卡泊芬凈、泊沙康唑或伊曲康唑。使用三唑類(lèi)藥物進(jìn)行補(bǔ)救治療時(shí)，應(yīng)當(dāng)綜合考慮先前抗真菌治療的影響、宿主因素、藥動(dòng)學(xué)及可能耐藥性等多因素（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。

4.8 生物標(biāo)志物評(píng)估治療反應(yīng)

對(duì)于GM水平高于基線(xiàn)的特定亞組人群（血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者、HSCT受者），進(jìn)行連續(xù)血清GM水平檢測(cè)可用于監(jiān)測(cè)病情進(jìn)展、治療反應(yīng)，并預(yù)測(cè)結(jié)局（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。關(guān)于是否能使用（1，3）-β-D-葡聚糖預(yù)測(cè) IA 患者結(jié)局，尚未得到廣泛研究證實(shí)（弱推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。

5 IA的預(yù)防

對(duì)于長(zhǎng)期中性粒細(xì)胞缺乏的IA高危人群，推薦的預(yù)防用藥有泊沙康唑（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量高）、伏立康唑（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）和/或米卡芬凈（弱推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。預(yù)防用卡泊芬凈也可能有效（弱推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。預(yù)防用伊曲康唑有效，但可能因藥物吸收和耐受性問(wèn)題而受到限制（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。三唑類(lèi)藥物不應(yīng)與其他已知可能具有毒性的藥物（如長(zhǎng)春花堿）共用（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。

罹患GVHD的HSCT受者發(fā)生 IA 的風(fēng)險(xiǎn)高，推薦采用泊沙康唑預(yù)防（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量高）。采用其他具有抗霉活性的吡咯類(lèi)藥物進(jìn)行預(yù)防也有效。伏立康唑常用于IA高風(fēng)險(xiǎn)人群的預(yù)防，但并不能提高生存率（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。伊曲康唑作為預(yù)防用藥受限于其吸收和耐受性問(wèn)題（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量高）。

對(duì)于慢性免疫抑制的 GVHD 患者，推薦在整個(gè)免疫抑制期間進(jìn)行抗真菌預(yù)防（潑尼松 ＞1 mg·kg-1·d-1，療程＞ 2周，和/或其他抗GVHD治療，例如去除淋巴細(xì)胞藥物、抑制腫瘤壞死因子α治療復(fù)發(fā)性GVHD）（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量高）。

對(duì)于肺移植受者，推薦手術(shù)后抗真菌預(yù)防用藥為全身用三唑類(lèi)如伏立康唑或伊曲康唑，或兩性霉素 B 吸入制劑，療程 3～4 個(gè)月（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。對(duì)于肺移植受者，若肺移植手術(shù)前后存在霉菌定植、移植肺存在霉菌感染、鼻竇真菌感染以及單肺移植受者，建議全身應(yīng)用伏立康唑或伊曲康唑，而非兩性霉素 B 吸入制劑（弱推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。對(duì)于肺移植受者接受胸腺細(xì)胞免疫球蛋白、阿侖珠單抗或大劑量皮質(zhì)激素進(jìn)行免疫抑制強(qiáng)化治療者，推薦重新開(kāi)始抗真菌預(yù)防用藥（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。

對(duì)于非肺臟SOT受者，根據(jù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)感染的流行病學(xué)及個(gè)體危險(xiǎn)因素評(píng)估，制定預(yù)防策略（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。目前尚缺乏前瞻性研究以確認(rèn)非肺臟SOT中是否需要進(jìn)行常規(guī)抗曲霉預(yù)防用藥。已識(shí)別不同臟器移植的個(gè)別危險(xiǎn)因素：心臟移植［移植前定植，再次手術(shù)，巨細(xì)胞病毒（CMV）感染，腎衰竭，機(jī)構(gòu)感染暴發(fā)］；肝臟（暴發(fā)性肝衰竭，再次手術(shù)，再移植或腎衰竭），其他包括醫(yī)療機(jī)構(gòu)霉菌感染暴發(fā)，或長(zhǎng)期或大劑量應(yīng)用激素。在這些患者中，預(yù)防用藥的最佳療程未確定。

6 暴發(fā)曲霉感染的處理

對(duì)于暴發(fā)曲霉感染者，建議綜合考慮感染進(jìn)展速度、嚴(yán)重程度及當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)情況，進(jìn)行個(gè)體化治療。原則上，推薦使用支氣管鏡和/或 CT引導(dǎo)下肺外周病灶活檢，積極迅速確診。接受三唑類(lèi)抗曲霉治療的患者如可進(jìn)行TDM，需記錄血藥濃度?？拐婢委煈?yīng)從經(jīng)驗(yàn)性用藥轉(zhuǎn)為具有抗曲霉活性的抗真菌藥物。此外，如有可能應(yīng)將免疫抑制劑減量；從患者獲取培養(yǎng)的曲霉株進(jìn)行藥敏試驗(yàn)（弱推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。

7 抗曲霉經(jīng)驗(yàn)治療和搶先治療

對(duì)于長(zhǎng)期中性粒細(xì)胞減少的高?；颊?，經(jīng)廣譜抗菌藥物治療仍發(fā)熱，推薦進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療?？蛇x用的抗真菌藥物有兩性霉素 B 含脂制劑（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量高）、棘白菌素類(lèi)（卡泊芬凈或米卡芬凈）（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量高）或伏立康唑（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。對(duì)于預(yù)計(jì)短期中性粒細(xì)胞減少者（持續(xù)時(shí)間＜10 d），不建議進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療，除非存在疑似侵襲性真菌感染的證據(jù)（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。檢測(cè)血清或BALF 中的真菌標(biāo)志物如 GM 或（1，3）-β-D-葡聚糖，對(duì)于無(wú)癥狀或發(fā)熱的高?；颊?，有助于減少不必要的抗真菌治療（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。對(duì)于高度懷疑 IPA 的患者，有必要在進(jìn)行診斷性評(píng)估的同時(shí)盡早開(kāi)始抗真菌治療（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。對(duì)于疑似或確診的突破性 IPA 患者，有關(guān)預(yù)防應(yīng)用吡咯類(lèi)藥物或經(jīng)驗(yàn)治療的效果尚無(wú)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)，建議改用其他類(lèi)別的抗真菌藥物進(jìn)行治療（弱推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。

對(duì)于未進(jìn)行抗霉菌預(yù)防的肺移植受者，在術(shù)后 6 個(gè)月內(nèi)或接受免疫抑制強(qiáng)化治療避免排異反應(yīng)的 3個(gè)月內(nèi)，若出現(xiàn)呼吸道曲霉無(wú)癥狀定植，建議搶先抗霉菌治療（弱推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。肺移植6個(gè)月以后，以及近期無(wú)免疫抑制強(qiáng)化治療時(shí)，對(duì)曲霉氣道定植可謹(jǐn)慎停用抗真菌治療（弱推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。

8 慢性和腐生性曲霉病的診斷和治療

8.1 慢性空洞性肺曲霉病

診斷慢性空洞型肺曲霉?。–CPA）要求滿(mǎn)足以下條件：①持續(xù)3個(gè)月慢性肺部癥狀、慢性肺病或進(jìn)展性影像學(xué)異常，如空洞、胸膜增厚、空洞周?chē)?rùn)，有時(shí)出現(xiàn)真菌球；②曲霉 IgG 抗體升高或其他微生物學(xué)證據(jù)；③無(wú)或輕微免疫功能低下，通常合并一種或多種肺部基礎(chǔ)疾病。其中，曲霉 IgG 抗體檢測(cè)是最靈敏的微生物學(xué)試驗(yàn)（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。PCR 法檢測(cè)痰液中曲霉比培養(yǎng)法更靈敏（弱推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。CCPA患者若無(wú)肺部癥狀、體重減輕或明顯乏力、肺功能無(wú)重大損傷或漸進(jìn)性減弱，可不進(jìn)行抗真菌治療，但需每 3～6 個(gè)月隨訪(fǎng)一次（弱推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。

CCPA患者，若具有全身癥狀或肺部癥狀者、肺功能進(jìn)行性減弱或影像學(xué)檢查病變進(jìn)展者，應(yīng)當(dāng)至少進(jìn)行 6 個(gè)月的抗真菌治療（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量低）?？诜o藥首選伊曲康唑或伏立康唑（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量高）；治療后出現(xiàn)不良反應(yīng)或臨床治療失敗者，可選用泊沙康唑（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。治療咯血可采用以下方法，口服氨甲環(huán)酸（弱推薦；證據(jù)質(zhì)量低）、支氣管動(dòng)脈栓塞（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）或抗真菌藥物治療以預(yù)防復(fù)發(fā)（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。采用上述方法治療失敗者，需進(jìn)行手術(shù)切除（弱推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。對(duì)于治療失敗者、三唑類(lèi)耐藥者和/或出現(xiàn)不良反應(yīng)者，靜脈給予米卡芬凈（弱推薦；證據(jù)質(zhì)量低）、卡泊芬凈（弱推薦；證據(jù)質(zhì)量低）或兩性霉素 B（弱推薦；證據(jù)質(zhì)量低）有一定效果，療程可能需要延長(zhǎng)。對(duì)于病灶局限、藥物治療無(wú)效（包括全部唑類(lèi)耐藥的煙曲霉感染或在支氣管動(dòng)脈栓塞后仍持續(xù)性咯血）者，可選用手術(shù)治療（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。這些患者的手術(shù)治療效果遜于單個(gè)曲霉球。術(shù)前需要仔細(xì)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于疾病進(jìn)展的患者，需要長(zhǎng)期甚至終生抗真菌治療（弱推薦；證據(jù)質(zhì)量低），并且持續(xù)監(jiān)測(cè)藥物毒性和耐藥性。

8.2 肺曲霉球

無(wú)癥狀單個(gè)曲霉球患者，以及空洞大小在既往 6～24 個(gè)月無(wú)進(jìn)展者，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)隨訪(fǎng)（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。有癥狀者特別是嚴(yán)重咯血者，合并單個(gè)曲霉球時(shí)，應(yīng)當(dāng)在無(wú)禁忌證的情況下手術(shù)切除（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。不常規(guī)要求圍手術(shù)期/術(shù)后進(jìn)行抗真菌治療，但如果術(shù)中曲霉球破裂風(fēng)險(xiǎn)中等（和曲霉球部位及空洞形狀相關(guān)），建議采用伏立康唑（或其他抗霉唑類(lèi)）或棘白菌素類(lèi)預(yù)防發(fā)生曲霉膿胸（弱推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。

9 曲霉過(guò)敏綜合征

9.1 過(guò)敏性支氣管肺曲霉病

針對(duì)曲霉的 IgE 和總 IgE 水平升高，可作為診斷和篩查過(guò)敏性支氣管肺曲霉病的依據(jù)（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量高）。對(duì)伴有支氣管擴(kuò)張癥或黏液阻塞的有癥狀的哮喘患者，除了口服或吸入糖皮質(zhì)激素治療，建議口服伊曲康唑，并進(jìn)行TDM（弱推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。對(duì)于肺囊性纖維化過(guò)敏癥狀頻發(fā)和 / 或第一秒用力呼氣容積（FEV1）呈進(jìn)行性下降的患者，建議在TDM下口服伊曲康唑治療，以盡量減少糖皮質(zhì)激素劑量。如果血藥濃度達(dá)不到治療水平，需考慮使用其他抗霉吡咯類(lèi)藥物（弱推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。

9.2 過(guò)敏性曲霉鼻竇炎

若患者存在鼻息肉伴嗜酸粒細(xì)胞黏蛋白增多且黏液中可見(jiàn)菌絲，同時(shí)血清抗曲霉 IgE抗體陽(yáng)性或皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)陽(yáng)性者，可考慮診斷為過(guò)敏性曲霉鼻竇炎（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。對(duì)于過(guò)敏性曲霉鼻竇炎患者，推薦進(jìn)行息肉切除和鼻竇沖洗，以控制癥狀并導(dǎo)致緩解，但易于復(fù)發(fā)（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。推薦鼻腔局部應(yīng)用類(lèi)固醇藥物，以減輕癥狀及推遲復(fù)發(fā)，特別是手術(shù)后給藥（強(qiáng)推薦；證據(jù)質(zhì)量中等）。對(duì)于難治性感染和/或迅速?gòu)?fù)發(fā)者，建議口服三唑類(lèi)抗真菌藥物，但該方法僅部分有效（弱推薦；證據(jù)質(zhì)量低）。

最后，總結(jié)各種類(lèi)型曲霉病的治療，見(jiàn)表1。

The interpretation of practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 2016 update by the Infectious Diseases Society of America

TANG Xiaodan, LI Guanghui. （Department of Respiration, Huadong Hospital Aff i liated to Fudan University, Shanghai 200040, China）

表1 曲霉病治療的推薦總結(jié)

表1（續(xù)）

R519.8

C

1009-7708 ( 2017 ) 04-0456-07

10.16718/j.1009-7708.2017.04.021

2017-03-23

2017-04-05

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院呼吸科，上海 200040；2. 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所。

唐曉丹（1981—），女，博士，主治醫(yī)師，主要從事感染性疾病診斷治療。

李光輝，E-mail：liguanghui@fudan.edu.cn。