王曉煒，葉 琦

馬應(yīng)龍藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，湖北 武漢 430064

硫酸鋅糖漿穩(wěn)定性的研究

王曉煒，葉 琦

馬應(yīng)龍藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，湖北 武漢 430064

為解決硫酸鋅糖漿貯存期間穩(wěn)定性下降的問(wèn)題，以一水枸櫞酸—二水枸櫞酸鈉緩沖液作為硫酸鋅糖漿的穩(wěn)定劑，研究了兩者不同的質(zhì)量濃度比例、質(zhì)量濃度總量對(duì)硫酸鋅糖漿pH值穩(wěn)定的效果，確定加有一水枸櫞酸（質(zhì)量濃度為0.35 g∕L）和二水枸緣酸鈉（質(zhì)量濃度為3.15 g∕L）緩沖溶液的硫酸鋅糖漿，720 d的效期內(nèi)pH值下降了6.8%，未加pH穩(wěn)定劑的硫酸鋅糖漿pH值720 d的效期內(nèi)下降了44%，差異顯著；結(jié)果表明1L硫酸鋅糖漿溶液中，一水枸櫞酸質(zhì)量濃度∶二水枸緣酸鈉質(zhì)量濃度=1∶3，兩者質(zhì)量濃度總量為3.5 g∕L的緩沖溶液，可明顯提高硫酸鋅糖漿pH值的效果較好，產(chǎn)品品質(zhì)得到很的提升.

硫酸鋅糖漿；枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液；pH穩(wěn)定劑

鋅是人體必需的微量元素，為體內(nèi)許多酶的重要組成成份，具有促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育、增強(qiáng)免疫力、抗感染、改善味覺(jué)等作用.缺乏時(shí)，生長(zhǎng)停滯、生殖無(wú)能、傷口不易愈合、機(jī)體衰弱，還可發(fā)生結(jié)膜炎、口腔炎、舌炎、食欲缺乏、異食癖、慢性腹瀉、味覺(jué)喪失、痤瘡等.鋅對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育尤為重要.硫酸鋅糖漿可用于缺鋅患者補(bǔ)鋅，治療小兒厭食癥［1-5］、小兒缺鋅［6-7］、痤瘡［8］、小兒口腔潰瘍［9］、復(fù)發(fā)性口瘡［10］等多種病癥.

處方：硫酸鋅2 g，蔗糖650 g，羥苯乙酯0.48 g，乙醇適量，水適量，制成1 000 mL.

制法：取650 g蔗糖，350 mL～400 mL純化水，加熱至90℃～100℃，攪拌溶解，然后冷卻至58℃～62℃，得溶液A；用體積分?jǐn)?shù)95%乙醇2 mL～5 mL溶解0.48 g羥苯乙酯，加入到溶液A中，攪拌均勻，得溶液B；用50 mL～100 mL純化水溶解2 g無(wú)水硫酸鋅后加入到溶液B中，攪拌均勻后，加水至1 000 mL，攪拌均勻，即得.

硫酸鋅糖漿質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品地方標(biāo)準(zhǔn)升國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)第四冊(cè)WS-10001-（HD-0382）-2002）中規(guī)定pH值為3.5～5.5，該產(chǎn)品按規(guī)定條件存放，該批pH值持續(xù)下降，不到720 d的有效期，即小于3.5（見(jiàn)表1），基于此，有必要使硫酸鋅糖漿在有效期內(nèi)，其pH值保持相對(duì)穩(wěn)定.

表1 硫酸鋅糖漿自然留樣測(cè)試結(jié)果Tab.1 Sample test results of zinc sulfate syrup in natural retention

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 材料與試劑

硫酸鋅、羥苯乙酯、枸櫞酸、枸櫞酸鈉，湖南爾康制藥股份有限公司生產(chǎn)；蔗糖，廣西鳳糖生化股份有限公司生產(chǎn)；乙醇，吉林省新天龍實(shí)業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，皆為藥用級(jí).氫氧化鈉，分析純.口服液體藥用PET瓶，佛山市南方包裝有限公司生產(chǎn).

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 加pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)硫酸鋅糖漿的pH值 每個(gè)處方配制三批，每批1 000 mL將硫酸鋅、蔗糖、羥苯乙酯分別用純化水、體積分?jǐn)?shù)95%乙醇溶解后，混勻，加批pH調(diào)節(jié)劑，再加水至1 000 mL，攪勻，即得.樣品分裝于口服液體藥用PET瓶中，40℃、RH75%進(jìn)行加速試驗(yàn)，定期測(cè)定pH值（見(jiàn)表2）.（pH值按中國(guó)藥典 2010年版二部附錄Ⅵ H［11］進(jìn)行測(cè)定，下同）.

1.2.2 用枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖對(duì)作為硫酸鋅糖漿的pH穩(wěn)定劑 緩沖溶液的緩沖作用與酸∕鹽的比值、總濃度、各組分濃度之比有關(guān)，緩沖容量與總濃度成正比，組分濃度之比大多在1∶10之間，如果濃度相差懸殊，某一組分的濃度太小，溶液的緩沖能力就可能減弱.枸櫞酸鈉水溶液pH值約為8，按m（枸櫞酸）∶m（枸櫞酸鈉）（質(zhì)量比）為1∶3、1∶6、1∶9、1∶12，總量為 2、2.5、3.5、5.95（g∕L）（見(jiàn)表 3）進(jìn)行，制備了樣品：將硫酸鋅、蔗糖、羥苯乙酯分別用純化水、體積分?jǐn)?shù)95%乙醇溶解后，混勻，依次加入枸櫞酸、枸櫞酸鈉的水溶液，再加水至1 000 mL，攪勻，即得.樣品分裝于口服液體藥用PET瓶中，40℃、RH75%進(jìn)行加速試驗(yàn)，定期測(cè)定pH值（見(jiàn)表4）.

表2 加有不同pH穩(wěn)定劑的硫酸鋅糖漿試驗(yàn)樣品pH值加速測(cè)試（40℃±2℃，RH75%±5%）記錄Tab.2 Accelerated test of zinc sulfate syrup sample containing different pH stabilizers

表3 枸櫞酸和枸櫞酸鈉比例和總量均勻設(shè)計(jì)表Tab.3 Uniform design of mass fraction of citric acid and sodium citrate ratio

表4 加有枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖對(duì)的硫酸鋅糖漿樣品pH值加速測(cè)試（40℃±2℃，RH75%±5%）記錄Tab.4 Accelerated test of zinc sulfate syrup sample containing citric acid-sodium citrate buffer compounds

2 結(jié)果與討論

枸緣酸，化學(xué)名稱2-羥基丙烷-1，2，3-三羧酸.根據(jù)其含水量的不同，分為一水枸緣酸和無(wú)水枸緣酸，用途非常廣泛，可做為食品抗氧化劑，pH調(diào)節(jié)劑，增溶劑、緩沖劑等.醫(yī)藥工業(yè)主要用作抗凝血?jiǎng)?、解酸藥、矯味劑、化妝品等.枸緣酸還有抑制細(xì)菌、增加防腐劑功效、穩(wěn)定抗氧劑等作用.枸緣酸具有螯合作用，能夠防止因金屬催化引起的氧化作用.枸緣酸為食用酸類，可增強(qiáng)體內(nèi)正常代謝，適當(dāng)?shù)膭┝繉?duì)人體無(wú)害.

枸緣酸鈉，根據(jù)其含水量的不同，分為二水枸緣酸鈉和五水枸緣酸鈉，在食品、飲料、香料工業(yè)中用做酸度調(diào)節(jié)劑、風(fēng)味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、乳化劑、膨脹劑、緩沖劑和防腐劑等；在醫(yī)藥工業(yè)中用做抗血凝劑、化痰藥和利尿藥.在化學(xué)上是優(yōu)良的絡(luò)合劑.聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)與世界衛(wèi)生組織對(duì)其每日攝入量不做任何限制，可認(rèn)為該品屬于無(wú)毒品.枸緣酸鈉具有良好的pH調(diào)節(jié)及緩沖性能、良好的穩(wěn)定性.枸櫞酸鈉是一種弱酸強(qiáng)堿鹽，本實(shí)驗(yàn)研究中將枸櫞酸鈉與枸櫞酸酸配伍，組成較強(qiáng)的pH緩沖劑，加熱滅菌時(shí)及貯存期內(nèi)皆穩(wěn)定，穩(wěn)定硫酸鋅糖漿pH值，優(yōu)于其他常見(jiàn)的緩沖體系，效果良好.

加速試驗(yàn)考察結(jié)果顯示，枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖對(duì)可以降低硫酸鋅糖漿pH值的下降幅度，總濃度越高，效果越好.V（枸櫞酸）（0.27 g∕L）∶V（枸櫞酸鈉）（3.24 g∕L）為1∶12，總量為3.5（g∕L）時(shí)，硫酸鋅糖漿的pH為5.32，超過(guò)內(nèi)控5.3的標(biāo)準(zhǔn)上限；V（枸櫞酸）（0.595 g∕L）∶V（枸櫞酸鈉）（5.355 g∕L）為 1∶9，總量為5.95（g∕L）時(shí)，硫酸鋅糖漿的 pH為 5.19，與V（枸櫞酸）∶V（枸櫞酸鈉）為1∶9，總量為3.5（g∕L）的硫酸鋅糖漿的pH值相當(dāng)，但從經(jīng)濟(jì)性角度出發(fā)更符合生產(chǎn)需求；V（枸櫞酸）（0.45 g∕L）∶V（枸櫞酸鈉）（5.5 g∕L）為 1∶12，總量為5.95（g∕L）時(shí)，硫酸鋅糖漿pH為5.61，超過(guò)5.5的標(biāo)準(zhǔn)上限，故定一水枸緣酸用量為0.35 g∕L，二水枸緣酸鈉用量為3.15 g∕L.

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，確定了改進(jìn)后的硫酸鋅糖漿處方及制備工藝.改進(jìn)后的硫酸鋅糖漿處方：

硫酸鋅 2 g

蔗糖 650 g

羥苯乙酯 0.48 g

枸櫞酸 0.35 g

枸櫞酸鈉 3.15 g

乙醇 適量

水適量

定容 1 000 mL

改進(jìn)后的硫酸鋅糖漿制備工藝為：

取650 g蔗糖加350 mL純化水加熱至95℃攪拌溶解后，冷卻至60℃，得溶液A；

用3 mL體積分?jǐn)?shù)95%乙醇溶解0.48 g羥苯乙酯，加入到溶液A中，攪勻，得溶液B；

用80 mL純化水溶解2 g無(wú)水硫酸鋅后加入到溶液B中，攪勻，得溶液C；

將0.35 g枸櫞酸（C6H8O7·H2O）用80 mL純化水?dāng)嚢枞芑蠹尤氲饺芤篊中，攪勻，得溶液D；

取 3.15 g枸櫞酸鈉（C6H5O7Na3·2H2O），加入200 mL純化水，水浴加熱至55℃攪拌溶化，然后將所得溶液在攪拌下加入到溶液D中，攪拌均勻，分裝于口服液體藥用PET瓶中，即得.

按改進(jìn)后的硫酸鋅糖漿處方工藝制備了三批樣品，定期測(cè)定相關(guān)數(shù)據(jù)，結(jié)果見(jiàn)表5.

相對(duì)密度：按中國(guó)藥典2010年版二部附錄Ⅵ A［11］進(jìn)行測(cè)定.

含量測(cè)定：硫酸鋅糖漿含量測(cè)定多用絡(luò)合滴定法，亦有比色法［12-13］、分光光度法［14］、紫外∕分光光度法［15］等，中國(guó)藥典收載的是硫酸鋅口服溶液，口服溶液劑系將原料藥物溶解于適宜溶劑中，制成供口服的澄清液體制劑.硫酸鋅口服溶液是用氨-氯化銨緩沖液控制酸度、鉻黑T為指示劑，用乙二胺四醋酸二鈉絡(luò)合滴定測(cè)定硫酸鋅的含量.糖漿劑是含有原料藥物的濃蔗糖水溶液，含蔗糖量不低于45%（g∕mL），硫酸鋅糖漿如用鉻黑T為指示劑，指示終點(diǎn)易受糖漿中雜質(zhì)及色素的影響，常有滯后現(xiàn)象，難以準(zhǔn)確判斷，用二甲酚橙做指示劑，指示終點(diǎn)不受影響，終點(diǎn)變色敏銳.無(wú)滯后現(xiàn)象［16］.

含量測(cè)定（按國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品地方標(biāo)準(zhǔn)升國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)第四冊(cè)WS-10001-（HD-0382）-2002進(jìn)行測(cè)定）：精密量取硫酸鋅糖漿50 mL，加醋酸-醋酸銨緩沖液（pH6.0）10 mL，加二甲酚橙指示液 2 mL，用乙二胺四醋酸二鈉滴定液（0.05 mol∕L）滴定至溶液由紅色轉(zhuǎn)變?yōu)槌壬?，即?每1 mL的乙二 胺 四 醋酸二鈉滴定 液（0.05 mol∕L）相當(dāng)于14.38 mg的 ZnSO4·7H2O.

長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果顯示，一水枸緣酸質(zhì)量濃度為0.35 g∕L、二水枸緣酸鈉質(zhì)量濃度為 3.15 g∕L時(shí)，穩(wěn)定硫酸鋅糖漿pH值的效果較好，二年效期內(nèi)下降6.8%，未加pH穩(wěn)定劑的硫酸鋅糖漿pH值2年效期內(nèi)下降44%（表1），差異顯著.試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)pH值的下降與硫酸鋅的含量及其測(cè)定有關(guān)聯(lián)及影響，亦未見(jiàn)有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道.

表5 加有枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖對(duì)的硫酸鋅糖漿樣品自然留樣試驗(yàn)Tab.5 Sample test of zinc sulfate syrup containing citric acid-sodium citrate buffer compounds in natural retention

3 結(jié) 語(yǔ)

在硫酸鋅糖漿中加入一水枸緣酸（0.35 g∕L）-二水枸緣酸鈉（3.15 g∕L）緩沖液，可使其pH值在2年的效期內(nèi)保持相對(duì)穩(wěn)定，提升了產(chǎn)品品質(zhì).未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道枸櫞酸和枸櫞酸鈉與硫酸鋅糖漿中其他成分有配伍禁忌，且枸櫞酸和枸櫞酸鈉的加入對(duì)硫酸鋅糖漿的有效成分含量無(wú)影響.本文研究確定的穩(wěn)定硫酸鋅糖漿pH值的方法符合發(fā)明專利新穎性、創(chuàng)造性、實(shí)用性三要求，獲得中國(guó)發(fā)明專利授權(quán)［17］.

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本文編輯：張 瑞

Investigation of Stability of Zinc Sulfate Syrup

WANG Xiaowei，YE Qi
Mayinglong Pharmaceutical Group Co.LTD，Wuhan 430064，China

To solve the decline of zinc sulfate syrup's stability，we used the citric acid monohydrate and sodium citrate dehydrate buffer solution as the stabilizer of zinc sulfate syrup.We also studied the effect of total mass concentration and different ratios of the two compounds on the pH of zinc sulfate syrup.We find that when citric acid monohydrate and sodium citrate dehydrate with mass concentration of 0.35 g∕L and 3.15 g∕L respectively are added to zinc sulfate syrup，the pH has only decreased by 6.8%in the following 720 d validity term while the pH of zinc sulfate syrup decreases by 44%without adding pH stabilizer during the same period.The difference is significant.So we confirm that adding citric acid monohydrate and sodium citrate dehydrate at ratio of 1∶3 and total mass concentration of 3.5 g∕L in 1 L zinc sulfate syrup can obtain better stability and improves the products quality.

zinc sulfate syrup；citric acid；sodium citrate buffer solution；pH stabilizer

R977.9

A

10.3969∕j.issn.1674?2869.2017.04.005

2017-02-10

王曉煒，高級(jí)工程師.E-mail：wxw1019@163.com

王曉煒，葉琦.硫酸鋅糖漿穩(wěn)定性的研究［J］.武漢工程大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，39（4）：331-336.

WANG X W，YE Q.Investigation of stability of zinc sulfate syrup［J］.Journal of Wuhan Institute of Technolo?gy，2017，39（4）：331-336.

1674-2869（2017）04-0331-06