程秋飛， 陳煜森， 張志堅(jiān)

橋本腦病(HE)，又稱激素反應(yīng)性腦炎[1]，是一種罕見的、以甲狀腺自身抗體升高、持續(xù)性或波動(dòng)性神經(jīng)和精神功能異常為特征的疾病。目前該疾病的發(fā)病機(jī)制尚未明確，診斷及其治療尚存爭議，且有關(guān)HE病例報(bào)道不多，其臨床表現(xiàn)又與許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病相似，經(jīng)常被誤診。現(xiàn)將我院診治的2例橋本腦病報(bào)道如下，并加以文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，通過分析橋本腦病的發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)、目前診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療情況，以提高對(duì)本病的臨床認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

例1，患者，34歲，女性，因“發(fā)作性意識(shí)不清20余天”于2016年12月25日入院?；颊呷朐呵?0余天在干農(nóng)活時(shí)突然出現(xiàn)意識(shí)不清，呼之不應(yīng)，雙目上翻，口吐泡沫，僵硬站立，持續(xù)數(shù)分鐘后自行好轉(zhuǎn)，但仍有意識(shí)模糊，約10 h后意識(shí)才逐漸清醒，醒后不能回憶，訴頭暈，頭暈為昏沉感，并出現(xiàn)四肢乏力、麻木，胡言亂語，記憶力減退。入院前8 d，上訴癥狀再發(fā)，癥狀過程同前，病程中無肢體抽搐、肌肉酸痛、舌頭咬傷、二便失禁、胸悶、心悸等不適。為求進(jìn)一步診治，遂來我院就診。既往有“甲狀腺功能減退癥”病史3 y，間斷口服優(yōu)甲樂50 μg/d，2 m后自行停藥，未給予復(fù)查甲狀腺功能，病情反復(fù)，無癲癇病史；無上呼吸道感染、吸毒、腹瀉等病史，家族史無特殊。體查：T36.3 ℃，Bp113/71 mmHg，R20次/min，P80次/分,心肺腹部無明顯異常，意識(shí)清醒，言語斷續(xù)，近期記憶力明顯減退，遠(yuǎn)期記憶力正常，定向力、計(jì)算力正常。簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分23分，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3.0 mm，對(duì)光反射靈敏，伸舌居中，雙側(cè)舌肌顫抖，無萎縮，四肢肌力和肌張力均正常；深淺感覺正常；雙側(cè)指鼻試驗(yàn)協(xié)調(diào)準(zhǔn)確、閉目難立征陰性，未引出病理征，腦膜刺激征陰性。輔助檢查：甲狀腺功能及抗甲狀腺抗體：TSH>100 mIU/L，IgAb 295.7 IU/Ml，TPOAb 144.1 IU/ml，F(xiàn)T3、FT4未見明顯異常；風(fēng)濕4項(xiàng)：抗鏈球菌溶血素(ASO)338.00 IU/ml；腰穿測顱內(nèi)壓140 mmH2O (1 mmH2O=0.098 kPa)，細(xì)菌培養(yǎng)陰性，腦脊液葡萄糖4.67 mmol/L，蛋白、氯化物、腺苷脫氨酶正常，IgG、IgM、IgA正常，腦脊液自身免疫性腦炎抗體系列正常。血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)+隱血、免疫4項(xiàng)、糖化血紅蛋白、腫瘤全套、垂體激素(GH、PRL、FSH、LH)、CRP、ESR未見明顯異常。動(dòng)態(tài)腦電圖：輕度異常。甲狀腺彩超：(1)甲狀腺右側(cè)葉下級(jí)有大小約0.9 cm×0.6 cm結(jié)節(jié)，邊界不清，回聲不均勻，周邊及內(nèi)部可見多發(fā)砂礫樣狀鈣化，可疑甲狀腺癌；(2)甲狀腺彌漫性病變；(3)雙側(cè)葉可見數(shù)個(gè)高回聲結(jié)節(jié)，考慮結(jié)節(jié)甲腫。甲狀腺造影：(1)橋本氏甲狀腺炎；(2)甲狀腺右側(cè)葉下級(jí)有大小約1.2 cm×0.9 cm實(shí)性結(jié)節(jié)，邊界欠清，內(nèi)可見大量散在分布微鈣化，不排除甲狀腺癌。甲狀腺CT平掃+增強(qiáng)：(1)雙葉甲狀腺體積增大，大小約為2.9 cm×2.2 cm×5.0 cm(右)、1.7 cm×2.7 cm×5.0 cm(左)，密度不均；(2)雙側(cè)上頜竇炎。心電圖、頭部CT、MR未見明顯異常。入院后予德巴金500 mg抗癲癇及對(duì)癥治療。入院后第3天患者無明顯誘因出現(xiàn)頭頸部、上肢不自主抖動(dòng)，幾分鐘后出現(xiàn)四肢抽搐，雙上肢屈曲，雙下肢伸直抽搐，嘔吐白沫，牙關(guān)緊閉，呼之不應(yīng)，立即給予吸氧、吸痰、心電監(jiān)護(hù)，并予安定10 mg靜脈推注持續(xù)約3 min后緩解，仍神志不清，約20 min后又出現(xiàn)四肢抽搐，立即加用咪唑安定靜脈微泵注射，魯米那100 mg肌注，發(fā)作得到控制，但出現(xiàn)幻視、幻聽。結(jié)合患者甲狀腺功能減退病史、典型的臨床癥狀及輔助檢查，無法用腦血管、顱內(nèi)感染等其他疾病解釋病情，故臨床診斷為“橋本腦病”；給予甲強(qiáng)龍500 mg qd大劑量沖擊治療，5 d后減量為240 mg qd，直到減量為50 mg qd，改為50 mg潑尼松口服，復(fù)查甲狀腺功能6項(xiàng)：TPOAb等指標(biāo)較前好轉(zhuǎn)。治療2 w后，患者癲癇再無復(fù)發(fā)，頭暈、記憶力較前稍好轉(zhuǎn)，復(fù)查MMSE評(píng)分為26分；出院后1 m隨訪，患者已無抽搐、幻視、幻聽、胡言亂語，記憶力較前明顯好轉(zhuǎn)。

例2，患者，64歲，男性，因“頭暈、頭痛伴反應(yīng)遲鈍1 m余，加重2 w”于2016年8月31日入院。患者于入院前1 m余洗澡后出現(xiàn)頭暈、頭痛，頭暈為昏沉感，頭痛為脹痛樣，持續(xù)時(shí)間約十余分鐘，自覺有雙眼黑蒙，伴耳鳴，不伴耳聾，伴反應(yīng)遲鈍，懶人少語，無抽搐、不省人事、惡心、嘔吐等不適。發(fā)病后患者至我院就診，診斷為“橋本腦病”，經(jīng)甲強(qiáng)龍500 mg大劑量沖擊治療后，以上癥狀明顯好轉(zhuǎn)出院。近2 w來，上述癥狀再發(fā)，反應(yīng)遲鈍的程度較前加重，并出現(xiàn)四肢不自主抽動(dòng)。既往無甲狀腺功能異常病史，無癲癇病史，無上呼吸道感染、吸毒、腹瀉等病史，家族史無特殊。體查：T36.5 ℃，Bp129/73 mmHg，R20次/分，P86次/分,心肺腹部無明顯異常，意識(shí)清醒，言語不清，吐詞困難，記憶力及計(jì)算力明顯減退,定向力及判斷力無明顯障礙，簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分19分，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3.0 mm，對(duì)光反射靈敏，四肢肌力和肌張力均正常；深淺感覺正常；雙側(cè)指鼻試驗(yàn)協(xié)調(diào)準(zhǔn)確、閉目難立征陰性，未引出病理征，腦膜刺激征陰性。輔助檢查：甲狀腺功能及抗甲狀腺抗體：TSH5.61 mIU/L，IgAb 279.0 IU/Ml，TPOAb 155.5 IU/ml，F(xiàn)T3、FT4未見明顯異常；抗核抗體系列、風(fēng)濕4項(xiàng)、生化36項(xiàng)、促腎上腺皮質(zhì)激素未見明顯異常；腰穿測顱內(nèi)壓130 mmH2O (1 mmH2O=0.098 kPa)，細(xì)菌培養(yǎng)陰性，腦脊液微量總蛋白915，細(xì)胞總數(shù)35000×106/L,白細(xì)胞40×106/L，葡萄糖、氯化物、腺苷脫氨酶正常，IgG、IgM、IgA正常，腦脊液自身免疫性腦炎抗體系列正常。頭部磁共振平掃+增強(qiáng)+MRS：(1)右側(cè)側(cè)腦室前角旁白質(zhì)及放射冠區(qū)陳舊性腦梗死；(2)老年性腦萎縮；(3)頭部MRS未見明顯異常。因患者家屬拒絕，未能行腦電圖及甲狀腺彩超等檢查。結(jié)合患者臨床癥狀、體征及輔助檢查，無法用腦血管、顱內(nèi)感染等其他疾病解釋病情，考慮診斷為“橋本腦病”，給予甲強(qiáng)龍500 mg qd大劑量沖擊治療，5 d后減量為240 mg qd，直到減量為50 mg qd，改為50 mg潑尼松口服，治療第3天患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，繼續(xù)口服強(qiáng)的松治療，并逐漸減量為小劑量強(qiáng)的松10 mg/d維持治療。出院后5個(gè)月隨訪，患者反應(yīng)遲鈍、記憶力較前好轉(zhuǎn)，無頭暈、頭痛、抽搐等癥狀。

2 討 論

橋本腦病是一種以復(fù)發(fā)-緩解或進(jìn)展性的神經(jīng)精神癥狀、血清甲狀腺抗體滴度升高及對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好為特征的綜合征。本病最早是由英國學(xué)者Brain等[2]于1966年首次報(bào)道，發(fā)病率僅2.1/10萬人[3]，平均發(fā)病年齡45～55歲[4]，男女比例約為1∶49[5]。

橋本腦病的發(fā)病機(jī)制尚未清楚，主要有以下觀點(diǎn)，一種觀點(diǎn)示該病是自身免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎[6]，即自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的血管炎引起的微血管破壞，導(dǎo)致腦水腫或者腦部血流低灌注，可累及腦干及皮質(zhì)，從而出現(xiàn)局灶性神經(jīng)功能缺失或昏迷等臨床癥狀;另一種觀點(diǎn)為抗神經(jīng)元自身抗體學(xué)說[7]。另外，有學(xué)者認(rèn)為橋本腦病與脫髓鞘相關(guān)，血管床內(nèi)皮細(xì)胞完整性的破壞也是導(dǎo)致橋本腦病患者腦脊液蛋白水平、細(xì)胞數(shù)升高的原因[8]。

HE患者甲狀腺功能多正常，也可表現(xiàn)為甲低，甚至甲亢，約17%～20%患者為甲減，23%～35%患者為亞臨床甲減，7%患者為甲亢，18%～45%患者為甲功能正常[9]?？辜谞钕倏贵w升高，以血清抗甲狀腺過氧化物酶抗體升高為主，抗甲狀腺球蛋白抗體亦升高，但抗體高低與疾病的嚴(yán)重程度無相關(guān)性。

橋本腦病的臨床表現(xiàn)多樣，主要有兩種類型：(1)一種為以卒中樣發(fā)作為表現(xiàn)的血管炎型，表現(xiàn)為震顫、共濟(jì)失調(diào)、失語、肌陣攣、癲癇，一般僅有輕度的認(rèn)知功能障礙；(2)另一種為以癡呆、精神癥狀為特征的緩慢進(jìn)展型，起病隱匿，以進(jìn)行性癡呆、幻覺妄想、記憶減退、注意力不集中、定向障礙、行為異常為主要特點(diǎn)[10,11]。Ferracci等[12]對(duì)121例橋本腦病的分析研究表明，最常見的癥狀為癲癇(52%)、意識(shí)混亂(43%)、肌陣攣(37%)、認(rèn)知功能受損(36%)和波動(dòng)性意識(shí)障礙(36%)，這些癥狀可單獨(dú)存在，也可相互疊加。

目前尚未有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床上多數(shù)采用Peschen-Rosin等人提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)。Peschen-Rosin等人提出對(duì)于難以解釋的反復(fù)發(fā)作的肌陣攣、癲癇大發(fā)作，神經(jīng)或心理精神異常且至少有下列5項(xiàng)中的3點(diǎn)可診斷為橋本腦病[13]：(1)腦電圖異常；(2)甲狀腺自身抗體水平升高；(3)腦脊液蛋白升高或出現(xiàn)寡克隆帶；(4)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好；(5)不明原因的頭部MRI異常。CT及MRI檢查大多為正常，也可有非特異性皮質(zhì)和(或)皮質(zhì)下改變，其異?？呻S臨床癥狀的緩解而消失。本報(bào)道中，例1患者是以發(fā)作性意識(shí)障礙、四肢抽搐、記憶力減退為主要臨床癥狀；例2患者以反應(yīng)遲鈍、言語不清為主要臨床癥狀。入院后根據(jù)腰穿CSF檢查及影像學(xué)檢查均排除了感染性疾病、腦血管病及占位性病變，且血清中抗甲狀腺抗體明顯均高于正常，均表現(xiàn)為亞臨床甲狀腺功能減退癥，對(duì)激素治療反應(yīng)都良好。除此以外，例1患者的甲狀腺彩超及甲狀腺造影顯示甲狀腺右側(cè)葉下級(jí)結(jié)節(jié)及動(dòng)態(tài)腦電圖提示輕度異常;例2患者腦脊液蛋白升高及頭部磁共振平掃+增強(qiáng)提示右側(cè)側(cè)腦室前角旁白質(zhì)及放射冠區(qū)陳舊性腦梗死。以上均符合Peschen-Rosin等提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，故橋本腦病的診斷成立。

橋本腦病是一種自身免疫性疾病，治療主要是以糖皮質(zhì)激素為主的免疫調(diào)節(jié)治療[14]。絕大多數(shù)橋本腦病患者糖皮質(zhì)激素治療有效，越早應(yīng)用效果越明顯，但對(duì)于激素使用的劑量及療程目前尚未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于激素反應(yīng)差的患者，可聯(lián)合使用細(xì)胞毒藥物、利妥昔單抗或周期性輸注免疫球蛋白治療。本例給予大劑量的甲強(qiáng)龍沖擊治療后，患者的癥狀明顯好轉(zhuǎn)，可進(jìn)一步支持橋本腦病對(duì)激素治療效果明顯的觀點(diǎn)。目前橋本腦病仍為臨床中的較少見的疾病，大多數(shù)年輕醫(yī)生對(duì)該病認(rèn)識(shí)尚淺，加之橋本腦病的臨床表現(xiàn)缺乏特異性及診斷標(biāo)準(zhǔn)尚存爭議，故容易被誤診或漏診。本報(bào)道提示的目的是為了讓年輕醫(yī)師對(duì)橋本腦病有充分的認(rèn)識(shí)，增強(qiáng)臨床思維。因此，對(duì)于臨床上治療效果不佳的癲癇、意識(shí)障礙或不明原因的癡呆、震顫、多發(fā)性硬化、卒中發(fā)作等，要想到HE的可能性，應(yīng)及時(shí)查抗甲狀腺抗體及腦電圖等檢查，并排除與之相關(guān)的疾病如腦炎、多發(fā)性硬化等，以明確診斷，及早予以糖皮質(zhì)激素等治療，改善預(yù)后。

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