王 蕾， 張海寧， 梁婷婷綜述， 楊 宇審校

我國是世界上癡呆人數(shù)最多的國家，在癡呆中絕大多數(shù)為阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)和血管性癡呆(Vascular dementia,VD)，目前尚無有效藥物可終止或逆轉(zhuǎn)病情發(fā)展。早期發(fā)現(xiàn)認(rèn)知下降事件，嚴(yán)密監(jiān)測病情變化，可及時干預(yù)，避免病情快速進(jìn)展到晚期，提高患者生活質(zhì)量，減輕照料者負(fù)擔(dān)。在20世紀(jì)60年代出現(xiàn)的事件相關(guān)電位(event-related potential,ERP)作為一種客觀的電生理檢測技術(shù)對于識別認(rèn)知功能減退的早期階段，鑒別癡呆及判斷藥物療效等方面有著重要的意義，其應(yīng)用價值與功能完全不同于以往對認(rèn)知障礙疾病進(jìn)行評估診斷的輔助檢查。本文就ERP的P300、MMN與AD和血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment,VCI)的研究進(jìn)展作一綜述。

1 ERP的概述

1.1 ERP的定義、分類、優(yōu)點 ERP是一種大腦對刺激給予或撤銷時產(chǎn)生的相關(guān)生物電活動變化的誘發(fā)電位。Sutton在1965年首次報道，在清醒狀態(tài)的受試者頭皮表面通過平均疊加技術(shù)記錄對不同刺激形態(tài)產(chǎn)生的誘發(fā)電位，反映大腦在認(rèn)知過程中的電生理改變[1]。

ERP的成分根據(jù)潛伏期長短分為早成分、中成分、晚成分和慢波，其中晚成分(50～500 ms)和慢波(500 ms后)與心理因素關(guān)系最密切；按性質(zhì)特性可分為外源性、中源性、內(nèi)源性成分，其中內(nèi)源性成分不受外界刺激的物理特性影響，與認(rèn)知關(guān)系最密切，也被稱為“認(rèn)知電位”。目前P300、失匹配負(fù)波(Mismatch Negative,MMN)是研究和臨床應(yīng)用最廣泛的ERP成分。

ERP記錄腦的高級功能電位，具有其獨特的優(yōu)點：(1)直接性，時間分辨率高：記錄腦的電生理變化可直接反映認(rèn)知過程；(2)實時性：從刺激到反應(yīng)的連續(xù)瞬時電位即時顯示認(rèn)知過程；(3)可測量無行為反應(yīng)的認(rèn)知加工，對患者配合度的要求低；(4)客觀性：定量評價，顯示結(jié)果為量化的數(shù)據(jù)指標(biāo)；(5)普及性：與其他輔助檢查相比，具有無創(chuàng)、價廉、簡單易操作的優(yōu)點，而且不受文化、語言、文字和操作者主觀影響[2]。

1.2 ERP的P300成分 P300是在300 ms左右出現(xiàn)的正波，亞成分包括P3a、P3b。起源為多結(jié)構(gòu)性，包括邊緣系統(tǒng)尤其是海馬部分，額部及頂顳枕交界區(qū)的皮質(zhì)聯(lián)合區(qū)，同時前腦基底部的Meynert 核及藍(lán)斑核等皮質(zhì)下核團(tuán)也參與調(diào)控[3]?？梢酝ㄟ^任何感覺形式引出，是目前研究最多應(yīng)用最廣泛的一種ERP成分。

P300反映大腦對信息受意識控制時的加工過程，主要監(jiān)測的指標(biāo)為潛伏期和波幅。潛伏期是大腦對刺激序列進(jìn)行分類、編碼、識別所需要的時間即反應(yīng)速度，與任務(wù)難度有關(guān)，隨難度的增加而延長，而波幅與大腦進(jìn)行信息處理時所匹配應(yīng)用的腦內(nèi)有效資源的量有關(guān)。采集方法為“Oddball”(OB)模式，由靶刺激和非靶刺激構(gòu)成刺激序列，靶刺激是受試者對給予的某刺激需要做出計數(shù)或按鍵的反應(yīng)，非靶刺激是不需要受試者做出反應(yīng)的刺激[4]。

P300與特定的認(rèn)知活動相關(guān)，其敏感性和客觀性較神經(jīng)心理學(xué)更高，可以反應(yīng)語言、記憶、執(zhí)行功能域的損害。研究發(fā)現(xiàn)P300可識別癡呆的早期階段，也能區(qū)分癡呆和抑郁相關(guān)的假性癡呆患者，在改善認(rèn)知功能藥物的療效上也可做出可靠的評估，是臨床評估認(rèn)知功能的一種有效工具[5]。P300在酗酒、抑郁和精神分裂癥、創(chuàng)傷后綜合征等方面的應(yīng)用也有報道。

1.3 ERP的MMN成分 MMN是在100～250 ms出現(xiàn)的明顯負(fù)波，可不需要受試者的主動意識配合，實質(zhì)是反映大腦對刺激信息無意識的認(rèn)知過程。起源為顳葉初級聽覺皮質(zhì)和額葉次級聽覺皮質(zhì)，因此目前的研究以聽覺誘發(fā)模式較多，但此外還有視覺誘發(fā)和體感誘發(fā)模式等。MMN反映大腦在非注意無意識狀態(tài)下進(jìn)行的較高級認(rèn)知過程，是大腦對刺激信息處理前階段的指數(shù)，主要監(jiān)測的指標(biāo)為潛伏期和波幅。主要影響因素是刺激的差異量，隨刺激偏差程度的增大，MMN的潛伏期縮短，波幅增大。還有報道中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮藥物可以增大MMN的波幅，中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥物和酒精中毒能引起波幅的降低[6]。經(jīng)典的采集方法也是“OB”模式，在重復(fù)出現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)刺激(即非靶刺激)中隨機(jī)插入10%～20%物理特性不同的偏差刺激(即靶刺激)。實驗研究發(fā)現(xiàn)靶刺激均可誘發(fā)出MMN，且低概率較高概率的靶刺激誘發(fā)出的波形更典型[7]。

關(guān)于MMN的產(chǎn)生機(jī)制，多傾向于Naatanen的記憶痕跡假說，多次重復(fù)的標(biāo)準(zhǔn)刺激的強(qiáng)化使其物理特征(如聲音頻率、強(qiáng)度、持續(xù)時間等)均精確地保留在腦內(nèi)形成一個記憶痕跡，而每個輸入的刺激都自動地與之比較，出現(xiàn)偏差刺激時，其特征與記憶痕跡中所儲存的原有特征不符,就產(chǎn)生失匹配現(xiàn)象，出現(xiàn)不匹配的加工過程，即MMN的產(chǎn)生[8]。但有研究認(rèn)為MMN從本質(zhì)上講，是聽覺N1表達(dá)的對信息調(diào)節(jié)產(chǎn)生的波，是由不同層次的大腦皮質(zhì)神經(jīng)元對刺激產(chǎn)生的反應(yīng)[9]。

由于MMN的產(chǎn)生與受試者注意力、意識狀態(tài)無關(guān)，因此為配合度低的認(rèn)知障礙患者提供了一種客觀有效的檢查方法。目前已報道可應(yīng)用MMN評估各種類型認(rèn)知障礙、精神分裂，判斷藥物療效及病情預(yù)后，并且在聽力學(xué)也有著廣泛的應(yīng)用。

2 P300、MMN對于AD和VCI的臨床應(yīng)用

2.1 P300、MMN對于AD的臨床應(yīng)用 AD是一種原發(fā)性的以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和記憶損害為主要特征的神經(jīng)系統(tǒng)變性病。目前將AD視為一個包括輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)在內(nèi)的連續(xù)的疾病過程。MCI指認(rèn)知能力的輕度進(jìn)行性損害或改變，通常是記憶力但不僅局限于記憶力損傷，遺忘型輕度認(rèn)知功能障礙(aMCI)向AD發(fā)展的年轉(zhuǎn)化率可高達(dá)正常人群的10倍。因此能早期識別MCI，提高AD診斷的敏感性和特異性的ERP的應(yīng)用成為研究的熱點。

Edward的研究結(jié)果顯示，MCI患者較正常人的P300潛伏期明顯延長[10]，Van Deursen JA等的研究也證實了P300的振幅和潛伏期在AD、MCI與健康對照組間存在差別，并且和反應(yīng)速度有明顯的相關(guān)性[11]。并有Meta分析為AD較MCI的P300潛伏期延長提供依據(jù)[12]。P300比MMSE對MCI患者的認(rèn)知狀態(tài)評估更準(zhǔn)確客觀，并可作為一項MCI轉(zhuǎn)化為AD的預(yù)測指標(biāo)，具有重要的臨床應(yīng)用價值。對AD和MCI患者的一項縱向研究發(fā)現(xiàn)，兩組的P300潛伏期異常程度與認(rèn)知障礙的嚴(yán)重性相關(guān)，隨訪1 y后，兩組P300潛伏期較基線水平明顯延長，而神經(jīng)心理學(xué)測試分值并沒有顯示下降，這表明對于長期隨訪來說，ERP可能比神經(jīng)心理學(xué)測試反映認(rèn)知下降要更敏感可靠[13]。分別應(yīng)用MMSE、腦電、P300診斷AD時，P300的潛伏期是最有效的參數(shù)，敏感性為77%，特異性為83%，能在AD早期甚至MMSE正常時給予異常變化的提示[14]。聯(lián)合應(yīng)用P300和神經(jīng)心理學(xué)測試對于MCI診斷的敏感性可達(dá)到96%,特異性為80%，這對于評估AD和臨床前期提供了一個非常有用的方法，尤其適用于社會經(jīng)濟(jì)和教育水平較低的人群[15]。對于AD的鑒別診斷，一些研究提示P300可以區(qū)別皮質(zhì)下癡呆和皮質(zhì)癡呆，還可鑒別AD和路易體癡呆，鑒別的敏感性為70%，特異性達(dá)97%[16]。

應(yīng)用MMN于MCI患者的一項研究發(fā)現(xiàn)，MCI患者較健康者的潛伏期明顯延長，波幅降低，提示MMN可作為評價MCI認(rèn)知功能的輔助指標(biāo)[17]。也有報道應(yīng)用MMN不僅可以鑒別AD與健康人群，也可鑒別AD與老年抑郁癥等假性癡呆疾病[18]。同樣，MMN聯(lián)合神經(jīng)心理學(xué)測試的診斷率更高。

2.2 P300、MMN對于VCI的臨床應(yīng)用 VCI是指由腦血管病相關(guān)的危險因素、顯性或非顯性腦血管病繼發(fā)引起的認(rèn)知功能障礙，包括從輕度認(rèn)知損害到重度癡呆的一大類綜合征，主要包括非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙(vascular cognitive impairment no dementia,VCIND)、VD以及混合性癡呆。VCIND由于癥狀輕，重視不足，易錯過最佳干預(yù)期，逐漸發(fā)展為不可逆VD。一項納入了599例卒中患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，卒中后認(rèn)知障礙總患病率達(dá)80.97%，VD為32.05%[19]。因此迫切需要早期識別該類疾病，及時給予干預(yù)，治療效果要優(yōu)于其他類型認(rèn)知疾病。

一項納入78例VCI患者的研究結(jié)果顯示，患者的P300潛伏期較健康人相比有顯著延長[20]。而且P300可先于神經(jīng)心理學(xué)量表發(fā)現(xiàn)急性腦梗死后的認(rèn)知障礙[21]。腦梗死后輕度認(rèn)知障礙患者的P300潛伏期延長，波幅降低，在神經(jīng)心理學(xué)測試中的注意力分項減退尤為明顯，且得分與P300潛伏期有明顯相關(guān)性[22]。靳海燕的研究發(fā)現(xiàn)，VCIND患者比健康者的P300潛伏期明顯延長，波幅降低，且與MoCA分值有一定相關(guān)性[23]。部分腦卒中后患者的MMSE得分和腦電表現(xiàn)尚在正常范圍內(nèi)時，P300即可出現(xiàn)潛伏期延長的異常改變，說明該部分患者在癡呆癥狀出現(xiàn)前已有對信息加工處理過程反應(yīng)速度減慢的征象，而這部分患者有很大可能發(fā)展為VD[24]。這都表明P300與認(rèn)知障礙程度有關(guān),可作為協(xié)助診斷VCI的指標(biāo)，聯(lián)合使用ERP與神經(jīng)心理學(xué)測試可使診斷達(dá)到更優(yōu)化。

MMN應(yīng)用于無癥狀性腦梗死和癥狀性腦梗死患者的研究發(fā)現(xiàn)，患者組MOCA分值與潛伏期呈負(fù)相關(guān)，與波幅呈正相關(guān)，較健康對照組的潛伏期延長，波幅降低，提示MMN可監(jiān)測到早期腦梗死后認(rèn)知狀態(tài)的異常[25]。也有研究發(fā)現(xiàn)腦卒中后患者即使神經(jīng)心理學(xué)測試在正常范圍內(nèi)，其較健康對照組的MMN潛伏期延長，波幅降低，提示MMN對于認(rèn)知損害早期識別是較為敏感的指標(biāo)[26]。

2.3 AD和VD的P300、MMN對照研究 Yamaguchi等應(yīng)用聽覺性ERP對AD、VD和對照組進(jìn)行普通刺激和新奇任務(wù)的刺激，發(fā)現(xiàn)新奇刺激P300的振幅在VD組明顯下降，而在AD組沒有，最明顯的振幅在VD組表現(xiàn)為頂部，而在AD組是額部、中央?yún)^(qū)。普通刺激P300的潛伏期在AD組和VD組均較對照組延長，但新奇刺激只有VD組延長。因此應(yīng)用Cz的振幅和Fz、Pz振幅的比值可以區(qū)別AD與VD患者。這是由于AD和VD的病因發(fā)生機(jī)制不同，不同的大腦受損區(qū)域?qū)τ谛缕嫒蝿?wù)刺激的反應(yīng)不同[27]。還有研究發(fā)現(xiàn)AD和VD患者P300的潛伏期雖然都延長，但AD患者平均高出對照組2.2個標(biāo)準(zhǔn)差，而VD患者僅高出1.1個標(biāo)準(zhǔn)差。P300潛伏期對于AD和VD診斷的敏感性、特異性均可達(dá)到70%以上[28]。應(yīng)用ERP對于AD、VD患者的異常率可達(dá)94.4%和85.7%，AD較VD患者的P300潛伏期可能更長，波幅更低[29]。這與P300的產(chǎn)生機(jī)制、結(jié)構(gòu)起源及AD、VD的發(fā)病機(jī)制均有聯(lián)系。AD患者的腦萎縮多為非限局性，累及的認(rèn)知區(qū)域較全面，而VD患者的腦部病變初期為斑片狀，有相對的局灶性，無特定的神經(jīng)系統(tǒng)受累。因此兩者在信息編碼、加工、識別等方面的受損程度及方式有可能不同，從而導(dǎo)致二者ERP結(jié)果可能有差異性。

3 結(jié) 語

AD發(fā)病原因復(fù)雜，累及區(qū)域非限局性，但以海馬等膽堿能系統(tǒng)為著，而VCI由血管因素的局灶性損害引起，但病理發(fā)展趨勢類似AD的全腦病變，因此二者損傷的認(rèn)知加工過程在ERP表現(xiàn)中可能既有區(qū)別，又有相似之處。隨著神經(jīng)電生理檢測技術(shù)越來越成熟，很多研究已表明ERP可在認(rèn)知障礙早期有改變，其中P300和MMN可以為癡呆診斷和病情過程監(jiān)測提供生物學(xué)標(biāo)志物樣作用。神經(jīng)心理學(xué)測試結(jié)合ERP可明確提高認(rèn)知障礙疾病的診斷率，提高敏感性及特異性，良好的監(jiān)測病情發(fā)展變化，指導(dǎo)臨床工作。

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