施珊嵐，張艷達(dá)，吳宗貴，梁 春

·綜述與進(jìn)展·

冠脈慢血流的藥物研究進(jìn)展

施珊嵐，張艷達(dá)，吳宗貴，梁 春

隨著對冠脈循環(huán)研究的不斷深入，已逐漸認(rèn)識到冠脈微循環(huán)障礙在缺血性心臟病診治中的重要地位和預(yù)后價值，而冠脈慢血流現(xiàn)象是冠脈微循環(huán)障礙中較為常見的臨床疾病，但其臨床診治常常被忽視，更缺乏規(guī)范化的干預(yù)措施。本綜述從其發(fā)病機(jī)制入手，回顧分析現(xiàn)有的相應(yīng)藥物干預(yù)措施，以期引起臨床一線醫(yī)生對冠脈慢血流現(xiàn)象的重視。

冠脈慢血流；藥物治療；規(guī)范化；干預(yù)措施；研究進(jìn)展

冠脈慢血流(CSF)是指除外溶栓治療后、冠脈成形術(shù)后、冠脈痙攣、冠脈擴(kuò)張、心肌病、瓣膜病等因素，且冠狀動脈造影過程中未發(fā)現(xiàn)冠脈病變而遠(yuǎn)端冠脈血流灌注延遲的現(xiàn)象。1972年Tamble即報道了此類現(xiàn)象，近年來，隨著冠狀動脈介入手術(shù)的廣泛開展，冠心病病人的急性心血管事件顯著下降，但大規(guī)模的臨床隨訪研究提示仍有較多病人長期預(yù)后不佳，進(jìn)一步深入研究后發(fā)現(xiàn)此類病人多合并有冠脈慢血流[1]，這從另一側(cè)面反映出大血管問題得到解決后仍存在未解決的微循環(huán)障礙。盡管國內(nèi)外學(xué)者針對冠脈慢血流開展了廣泛的藥物研究，但目前臨床仍缺乏循證醫(yī)學(xué)證實(shí)安全且有效的藥物。本研究擬就此類問題進(jìn)行綜述，以期對相關(guān)研究有所啟示。

1 冠脈慢血流的臨床特點(diǎn)及危險因素

CSF以吸煙青年男性多見，而女性冠脈慢血流病人多為絕經(jīng)后女性，考慮可能與雌激素水平降低有關(guān)。研究顯示：CSF應(yīng)被定義為一種獨(dú)立的臨床綜合征，也有學(xué)者建議可稱之為心臟Y綜合征，以區(qū)別于女性常見的心臟X綜合征[2]。CSF臨床多表現(xiàn)為胸悶、胸痛癥狀，心電圖可有類似心肌缺血的表現(xiàn)，在應(yīng)激狀態(tài)下可進(jìn)展為急性心肌梗死或嚴(yán)重心律失常，如房顫、室性心動過速等，甚至猝死[3]。

研究顯示：多種危險因素可導(dǎo)致或加重冠脈慢血流。吸煙、肥胖、高尿酸血癥、高血漿同型半胱氨酸、乙醛脫氫酶2基因突變、脂聯(lián)素、胰島素抵抗等均可損傷血管內(nèi)皮功能，影響冠脈慢血流的發(fā)生。除此之外，也有研究提示焦慮也可能是冠脈慢血流的另一危險因素[4]。

2 冠脈慢血流的診斷

目前臨床血流速度分級診斷多基于TIMI血流分級法，2級即為冠脈慢血流。但上述診斷方法存在一定局限性，即未考慮不同病人的心率、血壓、右房壓力及造影導(dǎo)管直徑對冠脈血流的影響。在此基礎(chǔ)上有學(xué)者提出校正TIMI的血流分級法(CTFC)，即以30幀/秒的速度采集圖像，記錄造影劑從進(jìn)入某支冠脈血管開口處到其到達(dá)末端所需要的幀數(shù)，定義大于27幀即為冠狀動脈慢血流。但此均為心外膜血管水平評價再灌注的指標(biāo)，只能間接反映冠脈微循環(huán)灌注的水平。目前評價冠脈微循環(huán)的灌注有TIMI心肌灌注分級(TIMI myocardial perfusion grade，TMPG)和以心肌微循環(huán)顯影密度為心肌灌注顯影分級(myocardial blush grade，MBG)。但這兩種方法的觀察者內(nèi)和觀察者間差異較大，基于此，有學(xué)者提出了心肌灌注幀數(shù)計數(shù)(TIMI myocardial perfusion frame count，TMPFC)，通過幀數(shù)計數(shù)將造影劑進(jìn)出心肌的時間量化，具有客觀、簡單、定量，可取得連續(xù)數(shù)值和造影即刻評估的優(yōu)點(diǎn)[5]。

3 冠脈慢血流的病理生理機(jī)制

基礎(chǔ)研究表明多種機(jī)制參與了冠脈慢血流的發(fā)生發(fā)展，其中較為確定的有：①微血管結(jié)構(gòu)和功能失調(diào)：微血管病變(異常收縮、微血栓堵塞等)時會引起血管阻力增加，微循環(huán)障礙，進(jìn)而導(dǎo)致冠脈血流減慢，通過心肌組織病理活檢已得到證實(shí)，目前考慮為冠脈慢血流的主要病因之一；②炎癥反應(yīng)：諸多研究發(fā)現(xiàn)CSF病人的炎性標(biāo)記物增高，提示炎性反應(yīng)可能參與了CSF的病理過程[6]。此外還有部分尚待理清，包括：①冠狀動脈早期彌散性硬化：隨著血管內(nèi)超聲普及，有研究表明，雖冠脈造影未見冠脈狹窄，但冠脈內(nèi)已出現(xiàn)彌漫性內(nèi)膜增厚、血管壁鈣化，及已形成粥樣斑塊，故考慮CSF也有可能是冠狀動脈粥樣硬化的早期表現(xiàn)；②血細(xì)胞的影響：有研究報道，全血細(xì)胞組成(白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、血紅蛋白、血小板等)與CSF發(fā)生有相關(guān)性。嗜酸性粒細(xì)胞升高、血小板高聚集、紅細(xì)胞分布寬度增大等均與冠脈慢血流的發(fā)生呈顯著正相關(guān)[7]。

4 干預(yù)藥物研究進(jìn)展

4.1 明確靶點(diǎn)的化學(xué)藥

4.1.1 微血管擴(kuò)張藥物 硝酸甘油：作為治療冠心病的常用藥物之一，硝酸甘油的藥理學(xué)提示：其主要對直徑大于200 μm的冠狀動脈血管有顯著的擴(kuò)張作用。但冠脈微循環(huán)大多在200 μm以下，同時微血管內(nèi)皮細(xì)胞也缺乏轉(zhuǎn)化硝酸鹽的必須代謝酶，故從機(jī)制上不支持硝酸甘油治療CSF。常書福等[8]使用硝酸甘油和維拉帕米治療冠脈慢血流時發(fā)現(xiàn)，盡管冠脈血流有所好轉(zhuǎn)，但都未恢復(fù)到正常水平，提示還需要從其他方面入手。

法舒地爾：該藥可擴(kuò)張血管，上述作用依賴于Rho激酶的阻斷，肌漿球蛋白磷酸激酶活性的抑制、肌漿球蛋白輕鏈去磷酸化的激活以及NO合成的促進(jìn)和內(nèi)源性ET-1生成的抑制；另一方面它還可抑制炎癥介質(zhì)的升高，減輕局部炎癥反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，其可增加循環(huán)中內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC)的數(shù)量，改善血管內(nèi)皮功能，抑制血管的炎癥反應(yīng)，可能從多種途徑緩解病人的CSF。

尼可地爾：作為一種兼有ATP敏感性鉀離子通道(KATP)開放和類硝酸酯類藥物作用的新型藥物，其可通過促進(jìn)ATP敏感的鉀通道開放，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子內(nèi)流，舒張血管，改善血流，還可增強(qiáng)內(nèi)皮一氧化氮合成酶的合成，促進(jìn)NO釋放，松弛血管平滑肌，解除冠脈痙攣，增加冠脈血流量。Sani等[9]在CSF病人冠狀動脈內(nèi)注射尼可地爾干預(yù)，發(fā)現(xiàn)用藥后可顯著改善TIMI血流，療效優(yōu)于硝酸異山梨酯。

前列地爾：除外舒張血管的作用，它還可抑制血小板聚集、降低血液黏度和紅細(xì)胞聚集；另一方面，它還能上調(diào)血漿NO水平、抑制ET升高，加快內(nèi)皮細(xì)胞功能恢復(fù)。給予CSF病人前列地爾干預(yù)，冠狀動脈血流明顯改善，提示其值得深入研究，但鑒于肺動脈高壓病人此類藥物的應(yīng)用情況來看，該藥物的長期療效還有待于進(jìn)一步明確。

T型鈣離子拮抗劑：不同于大血管，微循環(huán)阻力血管的鈣離子通道以T型為主。米貝拉地爾作為這類藥物的代表被證實(shí)可顯著增加冠脈血流量[10]，降低心絞痛發(fā)作頻率，減少硝酸甘油用量，改善病人生活質(zhì)量。但由于臨床研究中發(fā)現(xiàn)其與25種藥物存在合用不良反應(yīng)，且增大充血性心衰病人死亡風(fēng)險，現(xiàn)該藥已退出市場。因此，對于有效且安全的T型鈣離子通道阻滯劑仍需以此為基石，側(cè)重藥物的安全性以便進(jìn)一步研發(fā)。

4.1.2 抗炎、改善血管內(nèi)皮功能藥物 他汀類藥物為最早從真菌中發(fā)現(xiàn)的HMG-CoA還原酶抑制劑，從第一代他汀類藥物辛伐他汀、普伐他汀等開始，歷經(jīng)阿托伐他汀，直至目前最為強(qiáng)效的瑞舒伐他汀。有研究發(fā)現(xiàn)，盡管辛伐他汀和依折麥布雖都具有降低膽固醇的作用，但唯有辛伐他汀具有改善血管內(nèi)皮的功能。梁建球等[11]對28例確診CSF病人給予阿托伐他汀40 mg強(qiáng)化治療，4周后顯示CSF病人血脂、hs-CRP、細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子1(VCAM-1)及E選擇素炎癥因子較前均明顯降低，且血管舒張功能明顯改善。Arrivi等[12]研究發(fā)現(xiàn)，使用瑞舒伐他汀干預(yù)后，伴有CSF的急性心力衰竭病人除了改善癥狀以外，還伴有冠脈血流速度的改善以及血清高敏C反應(yīng)蛋白的下降，提示瑞舒伐他汀可通過抗炎來改善慢血流，保護(hù)血管內(nèi)皮功能。

4.1.3 交感神經(jīng)抑制藥物 奈必洛爾作為第三代高選擇性腎上腺素β受體阻滯劑，可高親和力地拮抗β1腎上腺素受體，擴(kuò)張血管，拮抗平滑肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)內(nèi)皮NO釋放。Gunes等[13]在冠脈慢血流病人中給予奈必洛爾(5 mg/d)干預(yù)3 個月，發(fā)現(xiàn)與基線相比，左心室收縮和舒張功能指標(biāo)均明顯改善。隨后，再次證實(shí)奈必洛爾可改善CSF病人的內(nèi)皮依賴性舒張功能。奈必洛爾連續(xù)干預(yù)6個月后，CSF病人異常升高的丙二醛、過氧化氫酶、超氧化物歧化酶及NO活性均顯著降低[14]。故推測奈必洛爾拮抗氧化應(yīng)激是它改善冠脈慢血流的機(jī)制之一。

4.1.4 血小板活化抑制藥物 雙嘧達(dá)莫是一種抗血小板藥物，它具有擴(kuò)張血管的特性。雙嘧達(dá)莫能夠抑制紅細(xì)胞、血小板、上皮細(xì)胞對腺苷的再攝取，持續(xù)增加腺苷的細(xì)胞外水平，以達(dá)到擴(kuò)張冠脈微循環(huán)的作用，尤其是內(nèi)徑小于200 μm的微血管。冠脈內(nèi)予雙嘧達(dá)莫能緩解微血管痙攣，并能加快造影劑在冠狀動脈內(nèi)的流動速度。在使用SPECT技術(shù)評估心肌血流灌注時雙嘧達(dá)莫可改善心肌灌注。但雙嘧達(dá)莫對CSF病人的長期療效還有待于進(jìn)一步證實(shí)明確。羥苯磺酸鈣作為一種毛細(xì)血管保護(hù)劑。它可減少微血管阻力，降低血小板高聚集性和血漿黏稠度，防止微血栓形成。羥苯磺酸鈣能間接增加淋巴的引流而減輕水腫，拮抗組胺、5-羥色胺、緩激肽、透明質(zhì)酸酶、前列腺素等血管活性物質(zhì)所誘發(fā)的微血管高通透性狀態(tài)，同時促進(jìn)基底膜膠原的生物合成，減少組織滲出。羥苯磺酸鈣可改善冠脈慢血流，緩解心肌缺血癥狀，可作為CSF的輔助治療藥物之一。

4.1.5 能量代謝調(diào)節(jié)藥物 曲美他嗪通過調(diào)節(jié)心肌能量代謝進(jìn)而發(fā)揮其血管保護(hù)作用。曲美他嗪能抑制線粒體3酮酰基輔酶A硫解酶(3-KAT)及脂肪酸β氧化，增強(qiáng)葡萄糖氧化，增加細(xì)胞內(nèi)ATP及磷酸肌酸水平，增加心肌收縮力，改善冠脈的血流儲備。Topal等[15]研究發(fā)現(xiàn)，給予曲美他嗪口服治療CSF病人4周，曲美他嗪可改善CSF病人的血管內(nèi)皮功能，降低內(nèi)皮素(ET-1)和升高NO水平，改善心絞痛癥狀，提示曲美他嗪也可用于CSF的輔助治療。

4.2 相關(guān)中藥 現(xiàn)有中醫(yī)理論體系中并無冠脈慢血流的直接描述，但根據(jù) CSF的臨床表現(xiàn)可將其歸屬于胸痹心痛范疇。胸痹心痛可由正氣虧損，痰濁、瘀血、氣滯、寒凝等病理產(chǎn)物阻于心脈而引發(fā)。治療原則應(yīng)先治其標(biāo)，后顧其本，或標(biāo)本同治，虛實(shí)兼顧。治標(biāo)常以化痰、活血、行氣、散寒為主，扶正固本包括溫陽、補(bǔ)氣、益氣養(yǎng)陰等法。活血化瘀作為基本治法?；诖?，在活血化瘀的治療理念下，冠脈慢血流的中醫(yī)藥干預(yù)日益被人們所重視。特別是隨著我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)寶庫的不斷深入挖掘，一些中藥單體及復(fù)方制劑在改善冠脈慢血流方面也表現(xiàn)出不容小覷的療效。

4.2.1 單味中藥 ①丹參酮ⅡA制劑為丹參的干燥根提取物，它能夠增加病人的冠脈血流量。臨床研究證實(shí)，對于冠脈慢血流病人，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用丹參酮ⅡA制劑可顯著緩解病人胸悶胸痛癥狀，其機(jī)制可能是通過抗炎來發(fā)揮其改善慢血流的作用[16]；②丹參多酚酸鹽作為丹參另一種有效活性成分，有研究發(fā)現(xiàn)直接在冠脈中注射丹參多酚酸鹽可即刻改善冠脈血流緩慢現(xiàn)象，這可能源自血管內(nèi)皮功能的改善；③刺五加注射液含有五加甙、多糖等活性成分，可減少血漿丙二醛含量，增加一氧化氮水平，有研究證實(shí)對無冠脈狹窄慢血流病人連續(xù)使用刺五加干預(yù)可顯著改善冠脈慢血流[17]。

4.2.2 復(fù)方中藥 ①銀杏達(dá)莫注射液的有效成分為銀杏總黃酮和雙嘧達(dá)莫，有研究顯示：通過使用銀杏達(dá)莫3個月治療冠脈慢血流的臨床觀察，發(fā)現(xiàn)使用銀杏達(dá)莫后，臨床癥狀緩解率可達(dá)86.7%，心電圖改善率可達(dá)60%，冠脈造影證實(shí)冠脈血流明顯改善；②丹紅注射液為丹參、紅花的提取物，其有效成分為丹參酮、丹參酸、紅花黃色素等。楊靖等[18]發(fā)現(xiàn)給予冠脈慢血流病人冠脈注入丹紅注射液可明顯提高冠脈血流速度，增加冠脈血流貯備，并顯著減少運(yùn)動平板實(shí)驗(yàn)ST段壓低，具有改善冠狀動脈微血管功能障礙的作用；③麝香保心丸由麝香、人參、肉桂、蟾酥等多味中藥配伍而成，具有芳香通溫、開竅止痛的作用。研究發(fā)現(xiàn)，CSF病人服用麝香保心丸12周后，胸痛癥狀得到明顯改善，同時亦可減少室性心律失常的發(fā)作；④小規(guī)模臨床研究證實(shí)麝香通心滴丸即刻給藥可顯著糾正冠脈慢血流病人的臨床異常，血流計幀結(jié)果改善可達(dá)20%左右，同時還能明顯改善病人心絞痛癥狀，提高其生活質(zhì)量。目前關(guān)于麝香通心滴丸改善冠脈慢血流的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心的臨床試驗(yàn)正在全國多家醫(yī)院展開，該研究將有助于明確該藥在改善冠脈慢血流方面的療效及安全性；⑤通心絡(luò)膠囊的主要成分是蜈蚣、人參、全蝎等，能增加血中NO含量，降低血漿內(nèi)皮素(ET)水平，起到保護(hù)血管內(nèi)皮的作用。彭慶奎等研究發(fā)現(xiàn)，通心絡(luò)膠囊可保護(hù)血管內(nèi)皮功能，改善血管的微循環(huán)[19]，在治療冠脈慢血流方面，有良好療效；⑥復(fù)方丹參滴丸是由多味中藥配伍而成，包括丹參、三七、冰片。它可抑制白細(xì)胞滲出、增加微血管血流速度、改善血管內(nèi)皮功能；⑦溫陽活血方是顏德馨教授在60多年臨床工作中積累心血管疾病救治經(jīng)驗(yàn)研制而成，由多味中藥組成(制附子、當(dāng)歸、赤白芍等)。薛金貴等[20]通過對多位冠脈慢血流病人口服該方1月后發(fā)現(xiàn)，溫陽活血方可減少冠心病介入治療后病人的再狹窄率，平衡冠脈慢血流病人血清NO和ET的變化，其總體療效優(yōu)于單純使用西藥治療，故考慮溫陽活血方改善內(nèi)皮功能為其改善冠脈慢血流的機(jī)制，可促進(jìn)冠脈內(nèi)血流增加，改善慢血流導(dǎo)致的胸悶胸痛癥狀；⑧益心飲作為一種中藥協(xié)定方，包含黃芪、黨參、丹參、降香等。研究證實(shí)：口服益心飲方6月后，胸悶癥狀明顯得到改善，運(yùn)動耐量增加，益心飲有助于改善冠脈慢血流的治療作用。

除外上述復(fù)方，尚有多種中藥也表現(xiàn)出一定的冠脈慢血流改善作用，如通痹冠脈丸、冠心丹參滴丸等。但是，中藥復(fù)方制劑或單味其改善冠脈慢血流的長期確切療效及安全性仍有待大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)證實(shí)。

5 總結(jié)及展望

對于CSF的藥物治療研究已有數(shù)十年，有一些臨床前或者小規(guī)模臨床研究提示部分藥物具有改善冠脈慢血流的潛質(zhì)，但目前仍缺乏大型循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持且安全的藥物，鑒于CSF機(jī)制的復(fù)雜性和臨床病人的異質(zhì)性，中西醫(yī)結(jié)合治療大有可為。但仍有大量工作需要落實(shí)開展，一方面在對CSF的機(jī)制探討以及相關(guān)微血管結(jié)構(gòu)功能異常的基礎(chǔ)研究方面需進(jìn)一步加強(qiáng)，這方面研究的深入有望為臨床干預(yù)提供新的靶點(diǎn)和思路，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)從基礎(chǔ)到臨床的轉(zhuǎn)化，另一方面基于現(xiàn)有的臨床前研究和小規(guī)模臨床研究，如何進(jìn)一步推動其向大規(guī)模臨床驗(yàn)證，以提供更強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，也是當(dāng)務(wù)之急。只有上述兩方面的不斷推進(jìn)才能真正攻克冠脈慢血流這一臨床頑癥，并從根本上改善介入后時代冠心病病人的長期預(yù)后。

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(本文編輯王雅潔)

國家自然科學(xué)基金(No.81130065，2014ZX09301307-016，81473445，91539118)；上海市科委中醫(yī)引導(dǎo)性項(xiàng)目(No.15401931500)

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院(上海 200003)

梁春，E -mail：chunliangliang@hotmail.com

R541.4 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.03.010

1672-1349(2017)03-0317-04

2017-01-02)

引用信息：施珊嵐，張艷達(dá)，吳宗貴，等.冠脈慢血流的藥物研究進(jìn)展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(3)：317-320.