郭龍龍，安冬青

MicroRNAs與血脂發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究進(jìn)展

郭龍龍，安冬青

微小RNA(MicroRNA，miRNA)是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)真核生物內(nèi)源性小分子單鏈小分子非編碼RNA，目前在動(dòng)植物以及病毒中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有28 645個(gè)miRNA 分子，大小為(19～22)個(gè)核苷酸，通過(guò)與靶miRNA分子在3′端非編碼區(qū)域(3′UTR)與靶基因 mRNA分子特異性結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄后水平降解mRNA或者抑制mRNA的翻譯，從而來(lái)調(diào)節(jié)基因表達(dá)，其表達(dá)具有組織特異性。研究發(fā)現(xiàn)miRNA參與血脂的眾多病理生理過(guò)程，已成為血脂治療靶點(diǎn)研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域?，F(xiàn)就循環(huán)miRNA在血脂機(jī)制的關(guān)系進(jìn)行綜述。

冠心病MicroRNA；血脂；發(fā)病機(jī)制；動(dòng)脈粥樣硬化；治療靶點(diǎn)；研究進(jìn)展

脂質(zhì)代謝異常可引起動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、肥胖癥等多種與代謝相關(guān)的疾病，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康。

MicroRNA參與生命過(guò)程中的一系列重要進(jìn)程，如細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、增殖、遷徙、凋亡以及細(xì)胞的炎癥和免疫等[1-2]，參與調(diào)節(jié)人體發(fā)育的生理或疾病的病理過(guò)程，如妊娠、神經(jīng)系統(tǒng)性疾病、心血管病如高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病、心肌梗死、心臟病發(fā)作[3]等。近期研究發(fā)現(xiàn)，microRNA參與上述多種病理過(guò)程的調(diào)控。MicroRNA可能會(huì)作為重要的生物疾病進(jìn)展與進(jìn)展標(biāo)志，成為一些疾病的生物標(biāo)志物及診斷和治療的靶標(biāo)[4-7]。本研究綜述了近年microRNA對(duì)脂質(zhì)代謝調(diào)控方面的研究進(jìn)展，并對(duì)其在靶向治療中的潛在地位進(jìn)行了展望。

1 微小核糖核酸簡(jiǎn)介

微小RNA(microRNA，miRNA)是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)真核生物內(nèi)源性小分子單鏈小分子非編碼RNA，第一個(gè)被確認(rèn)的miRNA是在線(xiàn)蟲(chóng)中首次發(fā)現(xiàn)的lin-4和let-7[8-9]，可以通過(guò)部分互補(bǔ)結(jié)合到目的mRNA靶的3′非編碼區(qū)(3′UTRs)，以一種未知方式誘發(fā)蛋白質(zhì)翻譯抑制，進(jìn)而抑制蛋白質(zhì)合成，通過(guò)調(diào)控一組關(guān)鍵mRNAs的翻譯從而調(diào)控線(xiàn)蟲(chóng)發(fā)育進(jìn)程。隨后多個(gè)研究小組在包括人類(lèi)、果蠅、植物等多種生物物種中鑒別出數(shù)百個(gè)miRNAs[10]。通過(guò)miRBase數(shù)據(jù)庫(kù)目前在動(dòng)植物以及病毒中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有28 645個(gè)miRNA分子。MicroRNA是由最原始pri-miRNA經(jīng)過(guò)一次加工后，成為pre-miRNA即microRNA前體，pre-miRNA再經(jīng)過(guò)Dicer酶酶切后，成為長(zhǎng)20～24nt的成熟miRNA，成熟miRNA與靶miRNA分子在3′端非編碼區(qū)域(3′UTR)與靶基因 mRNA分子特異性結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄后水平降解mRNA或者抑制mRNA的翻譯，從而來(lái)調(diào)節(jié)基因表達(dá)[11-12]，其表達(dá)具有組織特異性。MicroRNA在基因表達(dá)調(diào)控領(lǐng)域中起著超乎想象的重要作用。microRNA序列、結(jié)構(gòu)、豐度和表達(dá)方式的多樣性，使其可能作為蛋白質(zhì)編碼mRNA的強(qiáng)有力的調(diào)節(jié)子。各系統(tǒng)疾病常由多個(gè)異常的microRNA綜合作用導(dǎo)致，同時(shí)某一特異microRNA亦可有多個(gè)不同的靶mRNA，展現(xiàn)了細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)調(diào)控全方位多層次的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。

2 MicroRNA與脂代謝異常

近年來(lái)對(duì)microRNA與血脂代謝關(guān)系的研究很多，結(jié)論均表明microRNA與脂質(zhì)代謝有關(guān)，為脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)因子。2003年，Xu等[13]最早發(fā)現(xiàn)了microRNA與血脂之間存在關(guān)聯(lián)。miR14抑制或缺失使動(dòng)物的甘油三酯和甘油二酯升高，而增加miR14表達(dá)后，其血脂水平便可恢復(fù)正常。由此得出miR14調(diào)節(jié)果蠅體內(nèi)脂質(zhì)代謝。隨后引起microRNA與脂質(zhì)代謝有關(guān)的多項(xiàng)研究。

2.1 MicroRNA與脂質(zhì)代謝相關(guān)基因 SREBPs作為一個(gè)主開(kāi)關(guān)調(diào)節(jié)一系列的基因轉(zhuǎn)錄，對(duì)維持細(xì)胞內(nèi)膽固醇穩(wěn)態(tài)起關(guān)鍵作用。miRNA182/183、miRNA96位點(diǎn)可能直接激活SREBPs[14]，影響膽固醇代謝。SREBP-1c調(diào)控mir-185表達(dá)，引起SREBP-2表達(dá)下降，降低低密度脂蛋白的攝取和HMG-CoA還原酶活性[15-16]等。這些microRNA嵌入在固醇響應(yīng)元件結(jié)合蛋白基因(SREBP2 和 SREBP1)中，通過(guò)抑制參與到膽固醇輸出和脂肪酸氧化的基因，如ABCA1(巨噬細(xì)胞膽固醇外流的主要調(diào)節(jié)和保護(hù)細(xì)胞內(nèi)過(guò)量的膽固醇積累的細(xì)胞)，CROT，HADHB 和 PRKAA1，轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)膽固醇和脂肪酸代謝[17]。參與脂肪酸合成的基因(SREBF1，F(xiàn)ASN，ACLY和ACACA)，繼而大幅降低血漿VLDL相關(guān)的三酰甘油水平[18]。

2.2 MicroRNA與脂質(zhì)代謝相關(guān)酶 miR370和miR122分別下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1(SREBP-1c)和酶甘油二酯酰基轉(zhuǎn)移酶2(DGAT2)、脂肪酸合成酶(FAS)、乙酰輔酶A羧化酶1(Acc1)[19]減少血漿膽固醇水平，增加肝臟脂肪酸的氧化，減少肝臟脂肪酸和膽固醇合成率[20]。miR370下調(diào)肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1(CPT1α)基因，抵抗β氧化率，限制氧化進(jìn)程[19]，調(diào)節(jié)長(zhǎng)鏈脂肪酸生成和甘油三酯的生物合成。

2.3 MicroRNA與體內(nèi)脂質(zhì)水平 有學(xué)者應(yīng)用microRNA拮抗劑進(jìn)行動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)小鼠給予4周anti-miR-33后，血液中HDL水平升高，膽固醇由細(xì)胞排出增多[21-22]，anti-mir-33治療的小鼠，促進(jìn)巨噬細(xì)胞膽固醇流出和保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞因子誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)能力[23]。miR- 33a/b通過(guò)調(diào)控膽固醇的基因出口/高密度脂蛋白合成(ABCA1，ABCG1和NPC1[24])表達(dá)，將膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到aopAI，減少膽固醇流出新生的高密度脂蛋白。miR- 758直接與 ABCA1的3′UTR結(jié)合調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)膽固醇流出到apoA1，增加ApoA1和提高高密度脂蛋白[25]。miR-26抑制后，激活LXR，調(diào)控ABCA1和ARL7，從而控制膽固醇代謝[26]。miR-27a/b 能靶向沉默ABCA1的表達(dá)及其介導(dǎo)的膽固醇流出增加細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)蓄積[27]。

2.4 MicroRNA與成脂分化和脂肪代謝 研究者采用芯片技術(shù)分析比較小鼠前體脂肪細(xì)胞和分化成熟的脂肪細(xì)胞間的microRNA譜[28]，發(fā)現(xiàn)了一系列差異表達(dá)的microRNA，包括上調(diào)表達(dá)的miR10b、miR15、miR26a、miR34c、miR98等，以及在該過(guò)程中下調(diào)表達(dá)的miR181a和miR182。另有學(xué)者對(duì)人前脂肪細(xì)胞的分化進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)miR143過(guò)表達(dá)能夠促進(jìn)成脂分化[29]，而沉默它則能抑制分化過(guò)程，同時(shí)檢測(cè)miR143與分化標(biāo)志物過(guò)氧化體增殖物激活型受體(PPAR)和脂肪酸結(jié)合蛋白(aP2)，顯示其與后兩者的表達(dá)密切相關(guān)，該研究小組進(jìn)一步報(bào)道了miR143很可能是通過(guò)其靶基因ERK5/BMK1而發(fā)揮作用的。

3 miRNA研究的前景與展望

MicroRNA通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝相關(guān)基因，控制相關(guān)膽固醇的合成、脂肪酸合成與氧化等途徑中多種酶類(lèi)的表達(dá)，以調(diào)節(jié)血脂。目前，雖然眾多的試驗(yàn)證實(shí)microRNA調(diào)節(jié)血脂水平，但其作用環(huán)節(jié)存在多樣性和復(fù)雜性，對(duì)microRNA在體內(nèi)機(jī)制和作用途徑的研究并不十分透徹。希望將來(lái)能發(fā)現(xiàn)更多microRNA的靶標(biāo)及明確其參與調(diào)控血脂的機(jī)制，從而為防治粥樣硬化等疾病的預(yù)防提供依據(jù)，治療上提供新的策略。

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(本文編輯王雅潔)

新疆維吾爾自治區(qū)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)放課題(No.2015KL016)

新疆醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院(烏魯木齊 830000)

安冬青，E-mail：326468701@ qq.com

R541.4 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.03.017

1672-1349(2017)03-0320-03

2016-10-24)

引用信息：郭龍龍，安冬青.MicroRNAs與血脂發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究進(jìn)展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(3)：320-322.