楊光、類延娜綜述，成憲武審校

綜述

二肽基肽酶-4抑制劑非胰高血糖素樣肽-1依賴多效性及其機(jī)制探討

楊光、類延娜綜述，成憲武審校

二肽基肽酶-4抑制劑（DPP4-I）是一類新型口服降糖藥，通過抑制二肽基肽酶-4（DPP-4）活性，提高血液內(nèi)胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）以及其他多種內(nèi)源性腸促胰島素，發(fā)揮降糖作用。近年，DPP4-I的非降糖作用依賴的多面效應(yīng)備受關(guān)注。已經(jīng)證實(shí)DPP4-I抑制DPP-4，調(diào)節(jié)對多種炎癥因子、趨化因子、生長肽和神經(jīng)肽降解或修飾作用，發(fā)揮抗炎、降血脂、降血壓以及心血管保護(hù)作用。本文結(jié)合基礎(chǔ)和臨床的最新研究結(jié)果，將關(guān)于DPP4-I非GLP-1依賴多效性及其機(jī)制做一綜述。

綜述；二肽基肽酶-4抑制劑；心血管疾病

二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4 inhibitor，DPP-4）是一種由766個(gè)氨基酸組成的跨膜絲氨酸蛋白酶，具有切割多肽N末端Xproline二肽的催化活性，降解各種炎癥趨化因子及肽類激素而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。DPP-4的主要底物包括數(shù)種含丙氨酸及脯氨酸的多肽，如胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）、生長素、血管活性多肽及神經(jīng)肽。DPP-4抑制劑（DPP4 inhibitor，DPP4-I）競爭性抑制DPP-4復(fù)合體，使其底物的全身或局部濃度升高。DPP-4生物學(xué)效應(yīng)可分為GLP-1依賴性和非依賴性作用，而后者是其潛在的非降糖作用依賴的多效性的分子基礎(chǔ)。近幾年的基礎(chǔ)及臨床研究證實(shí)了DPP4-I具有降低炎癥反應(yīng)、改善血管內(nèi)皮功能障礙，動(dòng)員多種組織干細(xì)胞等功能，從而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化以及心血管保護(hù)作用，并日益?zhèn)涫荜P(guān)注[1-4]。故本文將DPP4-I的非GLP-1依賴性心血管多面效應(yīng)及其分子機(jī)制的研究進(jìn)展作為焦點(diǎn)進(jìn)行綜述。

1 DPP4-I對炎癥的影響

動(dòng)脈硬化形成是錯(cuò)綜復(fù)雜的病理過程，多種炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)參與其中，T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在動(dòng)脈硬化的形成、發(fā)展中具有重要的作用[5]。DPP-4表達(dá)于淋巴細(xì)胞、單核、巨噬細(xì)胞等細(xì)胞膜上，是T細(xì)胞分化和激活的標(biāo)志性物質(zhì)，也是炎癥和免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)的作用基礎(chǔ)。故而推斷DPP4-I可能會(huì)對動(dòng)脈粥樣硬化的形成進(jìn)行調(diào)節(jié)。

動(dòng)物研究[6]顯示，DPP4-I-阿格列汀可通過抑制單核細(xì)胞的激活、趨化以及降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的炎癥反應(yīng)，縮小動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積。在體外培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞試驗(yàn)中，與單獨(dú)應(yīng)用GLP-1相比，氟西他列汀增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶 （eNOS）磷酸化，減少衰老和凋亡。該研究的體內(nèi)外試驗(yàn)結(jié)果顯示，DPP4-I和GLP-1可能直接通過蛋白激酶A（cAMP/ PKA）信號(hào)傳導(dǎo)通路降低炎癥反應(yīng)，最終延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[7]。Satoh-Asahara等[8]臨床研究結(jié)果顯示，西他列汀治療降低糖尿病患者血中C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的血漿表達(dá)水平，改善了外周血單核細(xì)胞M1/M2比例及白細(xì)胞介素（IL）-10的表達(dá)水平?？傊鲜鰟?dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)均說明DPP-4在炎癥和免疫反應(yīng)過程中扮演著重要的角色，DPP4-I通過調(diào)節(jié)多種炎癥因子和炎癥介質(zhì)分解代謝及其相關(guān)的炎癥和免疫反應(yīng)，從而影響動(dòng)脈硬化的發(fā)生發(fā)展。

2 DPP4-I對心血管危險(xiǎn)因素的影響

2.1 DPP4-I對血脂的影響

血脂異常損害動(dòng)脈的內(nèi)皮功能，因此及早發(fā)現(xiàn)，早期干預(yù)治療是防治動(dòng)脈硬化、減少心腦血管事件發(fā)生的重要過程。關(guān)于DPP-4活性與血脂異常關(guān)系的研究已經(jīng)很透徹。

在一項(xiàng)雙盲cross-over的研究[9]中給予2型糖尿病患者100 mg/d的西格列汀可以降低餐后血載脂蛋白（Apo）B48甘油三酯和極低密度脂蛋白膽固醇的水平。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)[10]的薈萃分析顯示，不同種類的DPP4-I（維格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀、度格列?。?，即使是一個(gè)小劑量（6 mg/ kg），也可以降低總膽固醇水平。

DPP4-I作用于血脂代謝過程是通過改善胰島功能，增加胰島素分泌，抑制胰高血糖素的分泌而作用于肝臟，調(diào)節(jié)血脂。另一方面，DPP4-I使循環(huán)血中GLP-1水平升高，抑制腸道局部乳糜微粒的分泌[11]。總之，DPP4-I通過GLP-1依賴和非依賴性調(diào)控血脂水平。

2.2 DPP4-I對血壓的影響

我國超過半數(shù)的心血管病發(fā)病率與高血壓有關(guān)[12]，良好的血壓控制可以減少心血管事件的發(fā)生。盡管DPP4-I的降壓作用較為溫和，但有充分證據(jù)表明DPP4-I具有獨(dú)立于體重的降壓作用。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[13]顯示西他列汀在年輕自發(fā)性高血壓大鼠中可以降低血壓、增加鈉鹽排泄，但在成年高血壓大鼠中沒有發(fā)現(xiàn)此作用。Shah等[14]一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，DPP4-I-阿格列汀在培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞中，通過激活絲氨酸蘇氨酸激酶（Akt）途徑，增加eNOS的合成和增加一氧化氮（NO）釋放。NO使外周血管舒張并且降低外周血管阻力，在微循環(huán)中降低血管緊張度。這種作用會(huì)使血壓得到更好的控制。研究者提出DPP4-I通過非GLP-1依賴性途徑促進(jìn)尿鈉排泄，血管擴(kuò)張，改善內(nèi)皮功能，更好的控制血壓[15]。

2.3 DPP4-I對體重、肥胖的影響

減輕體重、有利于控制血糖，提高胰島素敏感性并能降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。臨床研究[16]表明，單用胰島素的糖尿病患者24周內(nèi)體重增加1.2 kg，而維格列汀與胰島素聯(lián)合時(shí)，沒有發(fā)生顯著的體重變化。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[17]顯示DPP-4基因敲除（DPP4-/-）老鼠與野生型老鼠相比輕度體重下降，而且空腹血糖及糖耐量異常也得已改善。另外，DPP4-I通過依賴GLP-1途徑，延緩胃排空，抑制下丘腦攝食中樞亢進(jìn)，減少熱量攝入，達(dá)到降低體質(zhì)量的目的。

3 DPP4-I對心臟的影響

3.1 DPP4-I在心功能衰竭和心肌病中的作用

心力衰竭（心衰）是各種心臟病發(fā)展的嚴(yán)重階段，對射血分?jǐn)?shù)下降的心衰仍未獲得有充分證據(jù)的有效治療藥物[18]。隨著對DPP4-I多效性研究的深入，在心功能衰竭及心肌病也表現(xiàn)出一定的益處。Shigeta等[1]對糖尿病心肌病和高血壓性心肌病，研究顯示DPP4-I-維格列汀通過降低心肌間質(zhì)纖維化可以逆轉(zhuǎn)左心室舒張功能障礙。Miyoshi等[19]利用異丙腎上腺素制造左心室肥厚、舒張功能障礙模型，用DPP4-I-維格列汀來觀察其逆轉(zhuǎn)情況，結(jié)果顯示：維格列汀降低左心室肥厚程度及左心室舒張末期壓力，但是其他反應(yīng)左心室舒張功能的指標(biāo)未見明顯改善，比如左心室內(nèi)壓上升速率（dp/ dt）。組織學(xué)分析顯示維格列汀還抑制心肌細(xì)胞肥大和血管周圍纖維化。定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)顯示，維格列汀可以使炎癥因子如TNF-α、IL-6、胰島素樣生長因子的水平下降，也可以導(dǎo)致4型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白mRNA表達(dá)的下降。該研究表明，維格列汀具有預(yù)防左心室肥厚，這種作用獨(dú)立于血壓降低。

胰島素抵抗是一個(gè)慢性非特異性炎癥持續(xù)過程[20]，也是導(dǎo)致慢性心衰的一種發(fā)病機(jī)制[21]。在糖尿病合并心衰患者中其安全性問題有待于進(jìn)一步評(píng)估。 Moon 等[2]報(bào)道了DPP4-I西格列汀治療后雖然心衰的住院率有所增加，但是并沒有增加或降低缺血性心血管事件的發(fā)生率。但部分臨床研究[22]顯示在2型糖尿病合并心血管疾病的患者中，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用西格列汀，并沒有表現(xiàn)出增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)如心衰再住院或其他的不良事件。Filion 等[23]研究結(jié)果得出同樣結(jié)論，糖尿病合并心衰患者應(yīng)用DPP4-I（沙格列汀、阿格列汀、西格列?。┗騁LP-1治療，這兩組與對照組（常規(guī)心衰治療組）相比并不增加心衰的再住院率和心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。這些結(jié)果提示，DPP4-I可以改善糖尿病合并心衰患者的血糖水平，從而發(fā)揮一定的心臟保護(hù)作用，但仍需要用其他方法來降低心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)[24]。

綜上所述，現(xiàn)有DPP4-I心血管安全性有很多爭議。因此， 2008年始西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀等DPP4-I，相繼開展了心血管終點(diǎn)研究。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，DPP4-I不增加2型糖尿病患者的主要不良心血管事件（即心血管死亡、非致死性心肌梗死及卒中的復(fù)合終點(diǎn)）的中性結(jié)果。綜合分析SAVOR-TIMI[24]、阿格列汀[25]與西格列汀[22]三項(xiàng)關(guān)于DPP4-I的隨機(jī)化臨床試驗(yàn)，可以認(rèn)為此類藥物的整體心血管安全性良好。但美中不足的是，前兩項(xiàng)研究中活性藥物治療組患者因心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)出不同程度的增高，只有西格列汀研究未出現(xiàn)此現(xiàn)象，提示同類藥物的不同品種之間的臨床作用存在著一定差異。西格列汀研究進(jìn)一步完善了安全降糖的糖尿病管理理念，也為伴有心血管疾病的2型糖尿病患者選擇降糖藥物提供了重要依據(jù)?；诖搜芯拷Y(jié)果，西格列汀不僅可以用于2型糖尿病患者，更可以首選用于確診心血管?。òㄐ乃ィ┑幕颊?，為其廣泛臨床應(yīng)用奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，也為DPP4-I類藥物展示了良好前景。利格列汀研究[26]評(píng)估伴有心血管高危因素的2型糖尿病患者接受利格列汀或格列美脲治療的心血管安全性，是一項(xiàng)多國多中心、隨機(jī)、平行對照、雙盲試驗(yàn)。將闡明利格列汀和磺脲類藥物對心血管預(yù)后的確切影響。這項(xiàng)研究預(yù)計(jì)于2018年完成。希望即將揭曉的大型臨床研究能夠?yàn)槲覀兲峁└嗟哪c促胰素類藥物的心血管安全性及保護(hù)的依據(jù)。

3.2 DPP4-I改善心肌缺血再灌注損傷

基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α（SDF-1α）是DPP-4的一種底物，DPP-4保護(hù)梗死后心功能的機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)SDF-1α的信號(hào)途徑實(shí)現(xiàn)的。并通過激活具有心肌保護(hù)作用的磷脂酰肌醇3/蛋白激酶（PI3K/Akt）信號(hào)通路來減少梗死灶面積。

Chua等[27]用結(jié)扎正常大鼠及DPP-4缺陷大鼠的左冠狀動(dòng)脈40 min制造缺血模型，再灌注72 h后，評(píng)估反應(yīng)心臟功能、梗死程度、炎癥細(xì)胞及血管再生相關(guān)因子的變化，發(fā)現(xiàn)缺血再灌注損傷后，應(yīng)用DPP4-I-西格列汀組和DPP-4缺陷組的各項(xiàng)指標(biāo)均較對照組（正常大鼠缺血再灌注損傷組）相比均明顯降低。同樣在缺血再灌注72 h后，應(yīng)用DPP4-I組與DPP-4缺陷組和缺血再灌注損傷對照組比較，反應(yīng)左心室功能的指標(biāo)改善。這項(xiàng)研究證明，抑制DPP-4的活性可以保護(hù)心肌缺血再灌注損傷，改善心室重構(gòu)及缺血再灌注損傷的心臟功能，這些作用與GLP-1-降糖作用無關(guān)。加上DPP4-I一方面提高干細(xì)胞的動(dòng)員和歸巢，另一方面可能與DPP4-I減少心肌纖維化程度更有利于心肌再生有關(guān)。

4 DPP4-I對血管的保護(hù)作用

動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈硬化形成的起始階段。研究表明，氟西他列汀改善高脂飲食誘導(dǎo)的ApoE基因缺陷小鼠大動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙及增加病變組織的eNOS磷酸化[28]。同樣，Matsubara 等[7]研究發(fā)現(xiàn)氟西他列汀可以改善內(nèi)皮功能，并減少動(dòng)脈粥樣硬化的斑塊形成。

DPP4-I通過非依賴GLP-1途徑，即通過酪氨酸蛋白激酶-蛋白激酶B-內(nèi)皮一氧化氮合酶（Scr-Akt-eNOS）通路引起NO釋放，緩解脂多糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能異常，直接舒張血管[14]。臨床研究[29]中發(fā)現(xiàn)，利拉列汀能減少血管、心臟、血液中活性氧簇的產(chǎn)生，抑制主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中血管細(xì)胞黏附分子-1（CAM-1）、環(huán)氧化酶-1（COX-1）以及eNOS等基因表達(dá)，減少主動(dòng)脈內(nèi)膜炎性反應(yīng)細(xì)胞的黏附及浸潤，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能。Read 等[30]的研究表明，DPP4-I促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，降低血管的氧化應(yīng)激反應(yīng)，升高eNOS活性，改善胰島素抵抗。這些作用與空腹血糖和降糖作用無關(guān)，提示DPP4-I非 GLP-1依賴性抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

很多基礎(chǔ)及臨床研究證實(shí)了DPP4-I通過直接調(diào)節(jié)血液內(nèi)和組織的GLP-1水平和活性，發(fā)揮抗動(dòng)脈硬化作用和血管保護(hù)作用。較多的綜述詳述了這方面的作用。在這里不再贅述。

5 展望

DPP4-I是一類新型口服降糖藥，目前除了熟知其升高血及組織中GLP-1水平依賴性心血管保護(hù)作用外，還發(fā)現(xiàn)其具有非GLP-1水平依賴性心血管保護(hù)作用，并日益受到重視。近幾年的研究證實(shí)了DPP4-I調(diào)節(jié)多種炎癥因子、趨化因子、血管生長肽及神經(jīng)肽，從而抑制炎癥和過強(qiáng)的免疫反應(yīng)，促進(jìn)骨髓血管—心肌干細(xì)胞動(dòng)員，改善血管再生、心肌再生以及心肌纖維化，發(fā)揮其對心血管的直接保護(hù)作用。最新研究還指出其對血脂及血壓等心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素也有一定的影響。自2013年以來，4項(xiàng)基于腸促胰島素藥物相關(guān)前瞻性研究陸續(xù)揭曉[23，24，31，32]。這些大規(guī)模的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，除了因心衰而住院率增高以外，與對照組相比，DPP4-I沒有顯著增加包括心血管事件在內(nèi)的負(fù)性效果，但其結(jié)果不夠滿意，并有一些爭議。值得說明的是今年美國糖尿病治療雜志報(bào)道了來自日本的兩篇關(guān)于DPP4-I對頸動(dòng)脈動(dòng)脈硬化性斑塊的影響的文章[33，34]。雖然這些研究規(guī)摸不大（300左右病例），但明確地證實(shí)DPP4-I抗動(dòng)脈硬化的作用。總之，DPP4-I的生物學(xué)特性及其心血管保護(hù)作用（包括病變血管、人群、地區(qū)及藥物間差異等） 有待于明確定論。

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2016-06-13）

（編輯：漆利萍）

國家自然科學(xué)基金（81260068，81560240）；韓國科技部火炬計(jì)劃（生物R&D:2010-0019913）；吉林省教育廳＂十二五＂科學(xué)技術(shù)研究項(xiàng)目（吉教科合字2015第5號(hào)）；延邊大學(xué)科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(延大科合字2014第33號(hào))

133000 吉林省延吉市，延邊大學(xué)附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科（楊光），重癥監(jiān)護(hù)病房（類延娜）

楊光 博士 碩士研究生導(dǎo)師 主要研究方向：心血管病臨床與基礎(chǔ)研究 Email：minyouli0728@163.com 通訊作者：成憲武Email：chengxw0908@163.com

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1000-3614（2017）03-0297-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.03.022