劉翀，肖啟國，劉輝，成喆

（1.南華大學(xué)第二附屬醫(yī)院眼科，湖南 衡陽 421001；2.衡陽師范學(xué)院，湖南 衡陽 421001）

淚小點(diǎn)栓塞術(shù)對中度混合型干眼的療效觀察*

劉翀1，肖啟國1，劉輝2，成喆1

（1.南華大學(xué)第二附屬醫(yī)院眼科，湖南 衡陽 421001；2.衡陽師范學(xué)院，湖南 衡陽 421001）

目的觀察淚小點(diǎn)栓塞術(shù)對中度混合型干眼患者眼部癥狀體征及炎癥因子的影響，評價(jià)淚小點(diǎn)栓塞術(shù)對中度混合型干眼的療效。方法對中度混合型干眼患者行淚小點(diǎn)栓塞術(shù)。對患者術(shù)前、術(shù)后30和60 d的OSDI評分、淚膜破裂時(shí)間（TBUT）、淚液分泌實(shí)驗(yàn)（未表面麻醉的Schirmer I）以及角膜熒光染色評分進(jìn)行評估，并且測量淚液中炎癥因子IL-1β、金屬蛋白酶9（MMP-9）及TNF-α的表達(dá)，比較上述指標(biāo)的變化。結(jié)果34例（68眼）中度混合型干眼患者術(shù)后與術(shù)前相比，干眼患者OSDI評分、角膜熒光染色評分下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05）；而淚液分泌實(shí)驗(yàn)、淚膜破裂時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）；淚液中炎癥因子IL-1β,MMP-9及TNF-α的水平均出現(xiàn)了不同程度的降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05）。結(jié)論淚小點(diǎn)栓塞術(shù)能改善中度混合型干眼患者的眼部癥狀體征，降低眼表炎癥因子的水平。

中度；混合型干眼；淚小點(diǎn)栓塞術(shù)；炎癥因子

干眼是由于淚液的量或質(zhì)或流體動力學(xué)異常引起的淚膜不穩(wěn)定和(或)眼表損害，從而導(dǎo)致眼不適癥狀及視功能障礙的一類疾病[1]。2007年國際干眼工作小組報(bào)告中，明確指出炎癥在干眼發(fā)病機(jī)制中有著不可忽視的作用[2]。研究表明多種因素可以導(dǎo)致淚液高滲及淚膜不穩(wěn)定，激活眼表及淚腺細(xì)胞的炎癥信號通路，產(chǎn)生大量的炎癥因子，這些炎癥因子反過來又可以加重眼表損害，使得淚液滲透壓及淚膜穩(wěn)定性進(jìn)一步惡化，形成惡性循環(huán)。

淚小點(diǎn)栓子植入術(shù)是一種常規(guī)的治療干眼的手段，不少報(bào)道中提及淚小點(diǎn)栓塞術(shù)能改善干眼患者的臨床癥狀及體征[3]。然而，既往的研究很少把中度混合型干眼作為研究對象，而且，干眼患者在行淚小點(diǎn)栓塞術(shù)后能否緩解眼表炎癥因子的表達(dá)，也鮮有報(bào)道。

本實(shí)驗(yàn)通過對一組行淚小點(diǎn)栓塞術(shù)的中度混合型干眼患者治療前后進(jìn)行對比，不僅觀察了中度混合型干眼患者行淚小點(diǎn)植入栓子后的臨床癥狀、體征的改變，并且重點(diǎn)檢測了眼表炎癥因子表達(dá)水平的變化。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2015年1~12月在南華大學(xué)第二附屬醫(yī)院眼科門診確診為中度混合型干眼的患者共34例（68只眼），所有患者均曾接受人工淚液治療至少2個(gè)月，且每天應(yīng)用人工淚液至少3次，而仍存在干眼的癥狀和體征。

中度混合型干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2013年中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會角膜病學(xué)組制定的標(biāo)準(zhǔn)[1]。中度干眼指有中重度主觀癥狀，有角結(jié)膜熒光素染色，但經(jīng)過治療后體征可消失。將干眼分為：①水液缺乏型干眼，水液性淚液生成不足和(或)質(zhì)的異常而引起；②蒸發(fā)過強(qiáng)型干眼，由于脂質(zhì)層質(zhì)或量的異常而引起；③黏蛋白缺乏型干眼，為眼表上皮細(xì)胞受損而引起；④淚液動力學(xué)異常型干眼，由淚液的動力學(xué)異常引起?；旌闲透裳蹫橐陨?種或2種以上原因所引起的干眼。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①單純的蒸發(fā)過強(qiáng)型干眼和淚液動力學(xué)異常型干眼,及由這2種形成的混合型干眼[1]；②最近3個(gè)月中有使用過糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑；③長期使用隱形眼鏡的患者；④有翼狀胬肉、瞼裂斑、角膜變性患者；⑤1年內(nèi)行眼部手術(shù)（包括激光手術(shù)、白內(nèi)障手術(shù)或其他眼表手術(shù)患者）；⑥嚴(yán)重的瞼板腺功能障礙患者；⑦全身性疾病，包括甲狀腺疾病、糖尿病，干燥綜合征，風(fēng)濕免疫性疾病患者；⑧輕度及重度干眼患者。

1.2 材料和試劑

Schirmer試驗(yàn)濾紙條及熒光素鈉試紙（天津晶明新技術(shù)開發(fā)有限公司）；玻璃毛細(xì)管（海口中瑞實(shí)驗(yàn)有限公司）；SmartPlug淚小管栓子（Medennium公司，美國）；ELISA試劑盒（Abcam公司，英國）；鹽酸奧布卡因滴眼液（參天制藥有限公司，日本）；左氧氟沙星滴眼液（參天制藥有限公司，日本）。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

對納入研究的對象均行雙眼下淚小點(diǎn)栓塞術(shù)，術(shù)后眼部及全身無其他用藥。在術(shù)前、術(shù)后30和60 d分別觀測入組的34例干眼患者的癥狀及體征，并收集淚液用ELISA法檢測炎癥因子的表達(dá)。

淚點(diǎn)栓子植入方法：術(shù)前沖洗淚道，確認(rèn)通暢后，用鹽酸奧布卡因滴眼液表面麻醉，用棉簽暴露雙眼下淚點(diǎn)，手持植入鑷沿齒槽夾住Smart Plug淚小管栓子一端，將另一端沿淚道方向垂直植入約2/3栓子長，松開植入鑷，等待外露栓子部分隨體溫縮進(jìn)淚點(diǎn)，術(shù)后用左氧氟沙星滴眼液點(diǎn)眼[4]。

檢查項(xiàng)目包括：①OSDI評分：根據(jù)OSDI評分表的12個(gè)問題對患者進(jìn)行詳細(xì)的詢問并進(jìn)行評分，評分10分30個(gè)點(diǎn)狀著色但染色未融合為2分，3分為出現(xiàn)角膜點(diǎn)狀著色融合、絲狀物及潰瘍等。⑤淚液分泌試驗(yàn)：Schirmer I試驗(yàn)的方法為將試紙置入被測眼下結(jié)膜囊的中外1/3交界處，矚患者向下看或輕輕閉眼，5 min后取出濾紙，測量濕長（mm）。⑥ELISA檢測淚液中細(xì)胞因子：每位患者使用玻璃毛細(xì)管收集10μl淚液，根據(jù)試劑盒配置相應(yīng)的懸液，檢測淚液中IL-1β、MMP-9及TNF-α的含量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，對不同性別患者干眼癥狀及體征對比應(yīng)用檢驗(yàn)，對于植入淚小點(diǎn)栓子術(shù)前、術(shù)后干眼癥狀、體征改變及淚液細(xì)胞因子水平變化應(yīng)用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前不同性別干眼癥狀和體征比較

34例（68眼）干眼患者，平均年齡為（41.74±7.68）歲，女性21例（42眼），男性13例（26眼）。男女患者年齡相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.721）；女性患者OSDI評分高于男性患者（=0.032）；女性患者淚膜破裂時(shí)間長于男性患者（=0.027）；淚液分泌試驗(yàn)及角膜熒光素鈉染色評分，男女之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。見表1。

2.2 淚小點(diǎn)栓塞術(shù)后干眼癥狀及體征變化

植入淚小點(diǎn)栓子30 d后，眼部OSDI評分較術(shù)前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.001），植入60 d后眼部OSDI評分較術(shù)前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.001）；植入淚小點(diǎn)栓子30 d后，角膜熒光素鈉染色評分較術(shù)前相比有下降趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05），植入60 d后，角膜熒光素鈉染色評分較術(shù)前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.031）；而淚液分泌試驗(yàn)、淚膜破裂時(shí)間這2項(xiàng)指標(biāo)里，60 d內(nèi)變化差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。見表2。

2.3 淚小點(diǎn)栓塞術(shù)后淚液中炎癥因子表達(dá)的變化

植入淚小點(diǎn)栓子30 d后，淚液中IL-1β、MMP-9及TNF-α水平較術(shù)前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05），植入60d后，IL-1β、MMP-9及TNF-α水平下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05），且與植入30d后相比下降程度差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05）。見表3。

表1 淚小點(diǎn)栓塞治療術(shù)前不同性別干眼癥狀和體征（±s）

表1 淚小點(diǎn)栓塞治療術(shù)前不同性別干眼癥狀和體征（±s）

注：?與男性比較，<0.05

組別角膜熒光素鈉染色評分/分男性（年齡/歲OSDI評分/分淚膜破裂時(shí)間/s淚液分泌試驗(yàn)/mm=13）41.1±7.313.5±3.53.1±1.55.9±1.70.4±0.5女性（=21）42.1±8.117.9±6.4?4.5±1.8?5.3±1.90.5±0.5值0.282-1.540-2.0990.748-0.205值0.7210.0320.0270.3150.571

表2 淚小點(diǎn)栓塞術(shù)前、術(shù)后30和60 d干眼癥狀和體征（=34±s）

表2 淚小點(diǎn)栓塞術(shù)前、術(shù)后30和60 d干眼癥狀和體征（=34±s）

注：?與術(shù)前比較，<0.05

組別角膜熒光素鈉染色評分/分術(shù)前19.7±7.84.2±1.75.5±1.80.4±0.5術(shù)后30 d15.4±4.6?5.8±4.66.2±3.60.4±0.2術(shù)后60 d12.7±7.7?5.9±4.56.1±2.40.2±0.3?OSDI評分/分淚膜破裂時(shí)間/s淚液分泌試驗(yàn)/mm值8.9982.0950.6663.579值0.0010.1280.5160.031

表3 淚小點(diǎn)栓塞治療術(shù)前、術(shù)后30和60 d淚液炎癥因子水平（=34，pg/ml±s）

表3 淚小點(diǎn)栓塞治療術(shù)前、術(shù)后30和60 d淚液炎癥因子水平（=34，pg/ml±s）

注：?與術(shù)前比較，<0.05

組別MMP-996.43±7.66277.1±16.18 93.57±8.62?256.71±23.15?術(shù)后60 d24.5±6.28?TNF-α術(shù)前51.4±7.55術(shù)后30 d48.7±4.87?IL-1β21.43±7.94?188.4±13.15?值939.913226.808186.362值0.00070.00050.0006

3 討論

干眼是常見的眼表疾病之一，其對患者生活質(zhì)量及視力的危害已經(jīng)越來越受到關(guān)注。目前干眼的治療方法主要有淚液替代療法、淚小點(diǎn)栓塞術(shù)、皮質(zhì)類固醇、免疫抑制劑滴眼液、性激素及手術(shù)治療等，但各種療法均有其局限性。淚小點(diǎn)栓塞術(shù)作為干眼的主要治療方式之一，其簡單有效，不會引起瘢痕,無疼痛，可以明顯改善眼部的不適癥狀及體征。Smart PLUG內(nèi)新型栓子，通過不同溫度下狀態(tài)的改變，使阻塞更加完全，且無異物感，手術(shù)可逆。然而既往的研究多針對淚液缺乏型干眼或者把各種類型干眼混合在一起進(jìn)行研究，很少單獨(dú)把中度混合型干眼作為研究對象。

在本次研究中中度混合型干眼患者行淚小點(diǎn)栓塞術(shù)60 d后，眼部OSDI評分、角膜熒光素鈉染色評分較術(shù)前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而淚液分泌試驗(yàn)、淚膜破裂時(shí)間這2項(xiàng)指標(biāo)里，60 d內(nèi)變化差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。原因可能是由于栓子阻塞淚點(diǎn)后，自然淚液停留在眼表的時(shí)間大大延長，降低淚液滲透壓，潤滑眼表，減小瞬目時(shí)產(chǎn)生的摩擦力而促進(jìn)損傷愈合[8]，使得眼部OSDI評分、角膜熒光素鈉染色評分較術(shù)前下降；然而，治療后淚膜破裂時(shí)間和淚液分泌量并無明顯改變，猜想是由于這2個(gè)數(shù)值在診斷中的敏感性和特異性不夠高，或者是觀測周期較短所致（僅為2個(gè)月）。這些研究結(jié)果證明淚小點(diǎn)栓塞術(shù)能部分改善中度混合型干眼患者的眼表癥狀及體征。

炎癥在干眼發(fā)病機(jī)制中有著不可忽視的作用。研究表明，干眼患者自覺癥狀與眼表炎癥程度兩者之間在早期無確切關(guān)系，隨著病程發(fā)展，眼表炎癥程度和眼部癥狀會出現(xiàn)一定相關(guān)性[9]。淚小點(diǎn)栓塞術(shù)延長了淚液在眼表的滯留時(shí)間，但也可能干擾眼表淚液的正常更新與代謝，從而可能對眼表淚液中的炎癥因子含量造成一定的影響。目前臨床上大多數(shù)研究只報(bào)道了淚小點(diǎn)栓塞術(shù)后眼部癥狀體征的變化，對于干眼患者行淚小點(diǎn)栓塞術(shù)后眼部炎癥因子的變化則鮮有報(bào)道。為了更加確切地評價(jià)淚小點(diǎn)栓塞術(shù)對中度混合型干眼的治療效果，本研究進(jìn)一步檢測了淚液中IL-1β、MMP-9與TNF-α的含量。

IL-1β、MMP-9與TNF-α是干眼發(fā)病中十分常見而重要的炎癥因子。既往的研究已經(jīng)證實(shí)，IL-1β、MMP-9與TNF-α在各種類型的干眼患者及動物模型中均呈現(xiàn)高表達(dá)[10]。它們不僅對干眼眼表炎癥的發(fā)生及發(fā)展具有重要作用，而且其表達(dá)水平與干眼的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[11]。這些發(fā)現(xiàn)使得IL-1β、MMP-9及TNF-α成為能夠準(zhǔn)確反應(yīng)干眼慢性眼表炎癥的代表性因子。本次實(shí)驗(yàn)中，患者行淚小點(diǎn)栓塞術(shù)后30 d內(nèi)，檢測淚液中的炎癥因子IL-1β、MMP-9與TNF-α的濃度較術(shù)前有下降趨勢但仍處于高水平；而在術(shù)后60 d時(shí)，炎癥因子IL-1β、MMP-9與TNF-α的濃度均出現(xiàn)了顯著降低。筆者認(rèn)為，這個(gè)可能是淚小點(diǎn)栓塞術(shù)后眼表淚液情況恢復(fù)，眼部刺激癥狀減少，導(dǎo)致眼表炎癥減輕，使得淚液中的炎癥因子濃度下降。且入組患者的眼表情況尚可，處于非特異性炎癥的早期階段，如果在此階段打破干眼患者眼表惡性循環(huán)，能控制炎癥發(fā)展，因此在未使用抑制眼表IL-1β、MMP-9與TNF-α3種炎癥因子的任何藥物出現(xiàn)淚液炎癥因子下降的現(xiàn)象。這說明淚小點(diǎn)栓塞術(shù)可以降低中度混合型干眼患者眼表炎癥因子的表達(dá)水平，這也進(jìn)一步證明淚小點(diǎn)栓塞術(shù)能有效治療中度混合型干眼。

總之，本研究表明，淚小點(diǎn)栓塞術(shù)能部分改善中度混合型干眼患者的眼部癥狀體征，降低淚液中炎癥因子的水平，臨床上使用可取得良好的效果。

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（張西倩編輯）

Curative effect of lacrimal point embolization on moderate mixed xerophthalmia*

Chong Liu1,Qi-guo Xiao1,Hui Liu2,Zhe Cheng1
(1.Department of Ophthalmology,the Second Affiliated Hospital,University of South China,Hengyang,Hunan 421001,China；2.Hengyang Normal University,Hengyang,Hunan,421001,China)

ObjectiveTo observe the effect of lacrimal point embolization on eye symptoms and signs and inflammatory factors in patients with moderate mixed xerophthalmia,and to evaluate the curative effect.Methods Lacrimal punctum embolization was applied to the patients with moderate mixed dry eyes.OSDI scores,tear film break-up time(TBUT),Schirmer test(not table linen Schirmer I),corneal fluorescein staining scores were assessed before operation and 30 and 60 d after operation.The inflammatory factors IL-1β,matrix metalloproteinase-9(MMP-9)and tumor necrosis factor alpha(TNF-α)were measured,and the changes in these indicators were compared.ResultsLacrimal point embolization was performed on the 68 eyes of the 34 patients with moderate mixed xerophthalmia.OSDI scores and corneal fluorescence staining score significantly decreased 30 and 60 d after operation compared to those before operation(<0.05).TBUT and Schirmer test showed no significant differences.The levels of IL-1β,MMP-9 and TNF-α in tears reduced in different degree after operation,the differences had statistical significance(<0.05).ConclusionsLacrimal point embolization can improve symptoms and signs of the eyes of the patients with moderate mixed xerophthalmia and lower the levels of inflammatory factors.

moderate;mixed xerophthalmia;lacrimal embolization;inflammatory factor

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.16.012

1005-8982（2017）16-0058-04

R772.2

A

2016-12-21

湖南省衛(wèi)生計(jì)劃生育委員會基金（No：B2015-57）

肖啟國，E-mail：nhf2xiaoqiguo@163.com；Tel：13873435122