徐永祥，劉治安，黃惠英，姚國新，湯遠(yuǎn)亮（東莞東華醫(yī)院藥學(xué)部，廣東東莞 523110）

我院耐碳青霉烯類革蘭氏陰性桿菌檢出率與藥物消耗量的相關(guān)性分析

徐永祥＊，劉治安，黃惠英，姚國新，湯遠(yuǎn)亮（東莞東華醫(yī)院藥學(xué)部，廣東東莞 523110）

目的：為規(guī)范臨床碳青霉烯類抗菌藥物的使用和控制耐藥菌感染提供參考。方法：回顧性分析我院2011－2016年3種耐碳青霉烯類革蘭氏陰性桿菌的檢出情況，并統(tǒng)計碳青霉烯類抗菌藥物的消耗量、目標(biāo)治療率和用藥療程，采用Pearson檢驗考察耐藥菌檢出率與碳青霉烯類抗菌藥物消耗量的相關(guān)性。結(jié)果：2011－2016年，我院共檢出耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌（CRAB）1 222株、耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌（CRPA）655株、耐碳青霉烯類大腸埃希菌（CRE）53株，檢出率分別由2011年的23.88%、8.92%、0.09%上升至2016年的80.34%、35.74%、0.97%；我院使用的碳青霉烯類抗菌藥物品種主要為亞胺培南和美羅培南，其消耗量分別由4 222、145 g上升至7 218、4 387 g，兩者的目標(biāo)治療率均低于60%，用藥療程＞14 d的患者比例均超過65%。CRAB、CRPA、CRE的檢出率與碳青霉烯類抗菌藥物的消耗量均呈正相關(guān)（r＞0.9，P＜0.05）。結(jié)論：我院耐碳青霉烯類革蘭氏陰性桿菌的檢出率及藥物消耗量均逐年增加，且兩者具有一定的相關(guān)性。我院碳青霉烯類抗菌藥物的目標(biāo)治療率較低，且用藥療程較長，臨床使用有待規(guī)范。臨床應(yīng)嚴(yán)格遵循用藥指征合理選用碳青霉烯類抗菌藥物，以減少耐藥菌株的產(chǎn)生。

耐碳青霉烯類；革蘭氏陰性桿菌；檢出率；消耗量；相關(guān)性

碳青霉烯類是一類非典型的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，與頭孢菌素類不存在交叉耐藥性，且抗菌譜廣，對革蘭氏陽性菌、陰性菌等均有較強的抑制作用，同時對多重耐藥革蘭氏陰性桿菌引起的感染也有令人滿意的療效，因此被認(rèn)為是臨床上針對多重耐藥革蘭氏陰性桿菌最有效的治療藥物之一[1]。但是，隨著近年來這類藥物在臨床上的廣泛使用以及細(xì)菌耐藥性的快速發(fā)展，使得耐碳青霉烯類菌株逐漸出現(xiàn)，并開始蔓延[2]。因此，為了解耐碳青霉烯類菌株的實際情況，筆者回顧性分析了我院2011－2016年3種耐碳青霉烯類革蘭氏陰性桿菌的檢出情況，并統(tǒng)計同期碳青霉烯類藥物的消耗量、目標(biāo)治療率和用藥療程，并初步探討耐藥菌檢出率與抗菌藥物消耗量的相關(guān)性，為規(guī)范臨床碳青霉烯類抗菌藥物的合理使用和控制耐藥菌感染提供參考。

1 資料與方法

1.1 菌株來源

3種耐碳青霉烯類菌株[耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌（CRAB）、耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌（CRPA）和耐碳青霉烯類大腸埃希菌（CRE）]均來自于我院2011年1月－2016年12月送檢的痰液、分泌物、咽拭子、血液、尿液、胸腔積液、腹腔積液等臨床標(biāo)本。CRAB、CRPA、CRE的檢出率分別為耐藥菌株占其總株數(shù)的比例。

1.2 菌株鑒定與藥敏試驗

1.2.1 分離與鑒定 按常規(guī)瓊脂平皿分區(qū)劃線法從臨床標(biāo)本中分離病原菌，對分離菌株進行革蘭氏染色和氧化酶試驗，根據(jù)上述試驗結(jié)果選擇細(xì)菌鑒定卡，在VITEK-2全自動微生物分析儀（法國生物梅里埃公司）上進行菌種鑒定，操作嚴(yán)格按照儀器說明書進行。

1.2.2 藥敏試驗 采用紙片擴散（K-B）法。將0.5麥?zhǔn)蠞岫葐挝坏拇郎y菌菌液均勻涂布于M-H平皿（英國Oxoid公司，下同）中，于室溫下干燥3～5 min后，貼藥敏紙片（英國Oxoid公司，各紙片中心距離應(yīng)超過24 mm，紙片與平皿邊緣距離應(yīng)超過15 mm），置35℃下孵育16～18 h后讀取結(jié)果，參照美國臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會（CLSI）2011年的標(biāo)準(zhǔn)[3]進行判定。

1.2.3 耐藥菌株的確證試驗 采用改良Hodge試驗。將0.5麥?zhǔn)蠞岫葐挝坏拇竽c埃希菌菌液均勻涂布于M-H平皿中，于室溫下干燥10 min后，貼美羅培南和亞胺培南藥敏紙片（英國Oxoid公司），將待測菌株自紙片外緣向平皿邊緣劃線，長度為20～25 mm，置（35±2）℃下孵育16～20 h后讀取結(jié)果，若待測菌株與大腸埃希菌抑菌圈交匯處出現(xiàn)菌苔，則判定為耐碳青霉烯類菌株。

1.3 抗菌藥物消耗量統(tǒng)計

2011－2016年我院碳青霉烯類抗菌藥物的消耗量從我院陽光用藥系統(tǒng)中獲得。我院常用的品種包括注射用亞胺培南西司他丁鈉（美國Merck Sharp&Dohme Corp，規(guī)格：亞胺培南500 mg和西司他丁500 mg）和注射用美羅培南（日本Sumitomo Dainippon Pharma Co.，Ltd.，規(guī)格：500 g/瓶）。

1.4 碳青霉烯類抗菌藥物醫(yī)囑分析

臨床藥師通過電子病歷系統(tǒng)匯總2011－2016年我院使用亞胺培南和美羅培南患者的全部醫(yī)囑，并分析這2種藥物的目標(biāo)治療率和療程。目標(biāo)治療率為根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選擇該類藥物的患者占患者總數(shù)的比例，療程則統(tǒng)計用藥天數(shù)＞14 d的患者比例[4]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用WHONET 5.5軟件對藥敏試驗結(jié)果進行處理，應(yīng)用SPSS 17.5軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以率表示，采用Pearson檢驗考察耐藥菌檢出率與碳青霉烯類抗菌藥物消耗量的相關(guān)性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 我院3種耐碳青霉烯類革蘭氏陰性桿菌的檢出情況

2011－2016年，我院分別檢出CRAB、CRPA、CRE各1 222、665、53株，上述3種耐碳青霉烯類菌種的檢出率均逐年升高，分別由2011年的23.88%、8.92%、0.09%上升至2016年的80.34%、35.74%、0.97%，詳見表1。

表1 2011－2016年我院3種耐碳青霉烯類革蘭氏陰性桿菌的檢出情況（%%）Tab 1 The detection of 3 kinds of carbapenems-resistant Gram-negative bacillus in our hospital from 2011 to 2016（%%）

2.2 我院碳青霉烯類抗菌藥物的消耗量

2011－2016年，我院碳青霉烯類抗菌藥物的消耗量也逐年增加，亞胺培南的消耗量由2011年的4 222 g增加至2016年的7 218 g，增長了70.96%；而美羅培南消耗量的增長更為明顯，由2011年的145 g增加至2016年的4 387 g，翻了近30倍，詳見表2。

表2 2011－2016年我院碳青霉烯類抗菌藥物的消耗量（g）Tab 2 The consumption of carbapenem antibiotics in our hospital from 2011 to 2016（g）

2.3 我院碳青霉烯類抗菌藥物醫(yī)囑分析

2011－2016年，不論是亞胺培南還是美羅培南，其目標(biāo)治療率均較低（＜60%），近幾年甚至不到50%；同時，兩者用藥療程＞14 d的患者比例均超過65%，詳見表3。

表3 2011－2016年我院碳青霉烯類抗菌藥物醫(yī)囑分析Tab 3 Analysis of medical orders of carbapenem antibiotics in our hospital from 2011 to 2016

2.4 耐碳青霉烯類革蘭氏陰性桿菌檢出率與藥物消耗量的相關(guān)性分析

2011－2016年，我院3種耐碳青霉烯類革蘭氏陰性桿菌的檢出率與碳青霉烯類藥物的消耗量均呈正相關(guān)（r＞0.9，P＜0.05），詳見表4。

表4 耐碳青霉烯類革蘭氏陰性桿菌檢出率與藥物消耗量的相關(guān)性Tab 4 Correlation between the detection rate of carbapenems-resistant Gram-negative bacillus and drug consumption

3 討論

碳青霉烯類作為新型β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌活性強等特點，被認(rèn)為是治療革蘭氏陰性桿菌效果最好的廣譜抗菌藥之一，臨床上往往將其作為治療多重耐藥菌感染的最后一道防線[5]。但是近年來，隨著該類抗菌藥物的長期、大量使用，在世界各地陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌和非發(fā)酵細(xì)菌等，特別是CRAB和CRPA[6]。因此，預(yù)防控制此類耐藥菌的傳播顯得尤為重要[7]。我院的情況與文獻[8]較為類似，各種耐碳青霉烯類革蘭氏陰性桿菌的檢出率逐年上升，尤其是CRAB，更是超過80%，高于國內(nèi)相關(guān)報道[9]。多重耐藥菌尤其是耐碳青霉烯類菌株的廣泛存在，使得臨床治療的難度大大增加。

病原菌耐藥是抗菌藥物選擇性壓力和環(huán)境選擇性壓力共同作用的結(jié)果，病原菌對任何抗菌藥物都有可能產(chǎn)生耐藥性，所以臨床需引起高度重視[10]。在抗菌藥物選擇性壓力下，病原菌產(chǎn)生耐藥性的機制包括：（1）產(chǎn)生抗菌藥物滅活酶或抗菌藥物修飾酶，如碳青霉烯酶等，使抗菌藥物結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，影響其抑/殺菌效果；（2）改變抗菌藥物作用的靶點，從而逃避抗菌藥物的抑/殺菌作用；（3）膜屏障與主動外排阻止抗菌藥物到達其作用靶位；（4）形成生物膜等。這些機制都與兩者的長期、密切接觸有關(guān)[11-13]。

在過去的6年時間里，我院碳青霉烯類抗菌藥物的消耗量明顯增加，從2011年的4 367 g增加到2016年的11 605 g；與此同時，3種耐碳青霉烯類革蘭氏陰性桿菌的檢出率也顯著升高，且兩者呈正相關(guān)（r＞0.9，P＜0.05），提示隨著抗菌藥物的大量使用，各種耐藥菌的檢出率是明顯增加的。有研究表明，抗菌藥物的使用量與細(xì)菌耐藥性存在一定的相關(guān)性，即在一定的時間范圍內(nèi)，抗菌藥物的使用可能導(dǎo)致病原菌整體耐藥水平及耐藥菌感染率的變化，這種關(guān)系就是抗菌藥物與病原菌耐藥水平之間的量化關(guān)系[14]；Austin DJ等[15]的研究也顯示，在持續(xù)抗菌藥物選擇性壓力下，耐藥出現(xiàn)的時間比通過減少抗菌藥物使用量來降低耐藥率所需的時間要短得多。因此，規(guī)范抗菌藥物的臨床使用對預(yù)防和減少病原菌耐藥性的產(chǎn)生具有十分重要的意義。

本研究進一步對使用碳青霉烯類抗菌藥物的醫(yī)囑進行分析。結(jié)果顯示，我院碳青霉烯類抗菌藥物的目標(biāo)治療率低、用藥療程＞14 d的患者比例高，提示我院存在碳青霉烯類抗菌藥物過度使用的現(xiàn)象。相關(guān)研究表明，抗菌藥物過度使用使其與病原菌長期接觸，再加之使用方法和劑量的不適宜，可誘導(dǎo)病原菌耐藥的產(chǎn)生[16]。主要表現(xiàn)為：（1）經(jīng)驗性選擇藥物時，過多地使用了該類藥物。目前，我院根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選擇碳青霉烯類抗菌藥物的患者比例較低，近幾年甚至不足50%。（2）重癥感染患者使用碳青霉烯類藥物治療14 d后，基本可以確定其臨床療效，若療效顯著，可考慮降階梯治療；若療效不佳，則無需繼續(xù)使用該類藥物，可考慮更換抗菌藥物品種[17]。我院碳青霉烯類抗菌藥物用藥療程＞14 d的患者比例基本都在70%以上，使用時間過長。（3）碳青霉烯類屬于時間依賴性抗菌藥物，延長給藥時間，可以顯著提高其藥物濃度高于最小抑菌濃度的時間（t＞MIC），增加其抗菌作用[18]。但筆者在研究過程中發(fā)現(xiàn)，我院在使用該類藥物時，通常在30 min內(nèi)滴注完畢，不符合其藥動學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）特征，這種給藥方式不僅影響抗感染效果，同時還容易誘導(dǎo)耐藥[19]。上述現(xiàn)象提示我院碳青霉烯類抗菌藥物的消耗量逐年增加，可能與經(jīng)驗性用藥、長時間用藥及不規(guī)范用藥密切相關(guān)。有研究者指出，有目的地控制抗菌藥物使用可以延緩病原菌耐藥的發(fā)生，甚至可以降低病原菌的耐藥率[20]。醫(yī)師在經(jīng)驗性選擇抗感染藥物時偏向于廣譜、高效的品種，且用藥時間偏長，這些行為均易引起病原菌耐藥[16]。另外，病原菌耐藥性的發(fā)展不僅與抗菌藥物的消耗量有關(guān)，還與藥物自身的特點（如藥動學(xué)、抗菌活性、作用機制、耐藥機制等）以及臨床用藥管理模式等有關(guān)[19]。因此，臨床應(yīng)嚴(yán)格控制碳青霉烯類抗菌藥物的使用指征，綜合考慮藥敏試驗結(jié)果、抗菌藥物PK/PD特征、患者臨床癥狀等因素，合理選擇抗菌藥物，并制訂抗菌藥物交替使用、聯(lián)合使用等策略，以降低病原菌耐藥率、預(yù)防耐藥菌的產(chǎn)生與流行。

綜上所述，我院耐碳青霉烯類革蘭氏陰性桿菌的檢出率與藥物消耗量均逐年增加，且兩者具有一定的相關(guān)性。我院碳青霉烯類抗菌藥物的目標(biāo)治療率較低，且用藥療程較長，臨床使用有待規(guī)范。但抗菌藥物消耗量并非病原菌耐藥的唯一因素，其耐藥機制和相關(guān)措施的制訂還有待于進一步研究。

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（編輯：張元媛）

Correlation Analysis of the Detection Rate of Carbapenems-resistant Gram-negative Bacillus with Drug Consumption in Our Hospital

XU Yongxiang，LIU Zhi’an，HUANG Huiying，YAO Guoxin，TANG Yuanliang（Dept.of Pharmacy，Dongguan Donghua Hospital，Guangdong Dongguan 523110，China）

OBJECTIVE：To provide reference for standardizing the clinical use of carbapenem antibiotics and controlling drugresistant bacteria infection.METHODS：The detection of 3 kinds of carbapenems-resistant Gram-negative bacillus in our hospital during 2011-2016 were analyzed retrospectively.The consumption，target cure rate and treatment course of carbapenem antibiotics were analyzed statistically.The correlation between detection rate of drug-resistant bacteria with the consumption of carbapenem antibiotics was investigated by Pearson test.RESULTS：During 2011-2016，1 222 strains of carbapenems-resistant Acinetobacter bauman（CRAB），655 strains of carbapenems-resistant Pseudomonas aeruginosa（CRPA）and 53 strains of carbapenem-resistant Escherichia coli（CRE）were detected in our hospital.The detection rates increased from 23.88%，8.92%，0.09%in 2011 to 80.34%，35.74%，0.97%in 2016.The types of carbapenem antibiotics in our hospital were mainly imipenem and meropenem.The consumption of them increased from 4 222，145 g in 2011 to 7 218，4 387 g in 2016.The both target cure rates were all lower than 60%，and the proportion of the patients with treatment course＞14 d was more than 65%.The detection rates of CRAB，CRPA and CREwere positively correlated with the consumption of carbapenem antibiotics（r＞0.9，P＜0.05）.CONCLUSIONS：The detection rate of carbapenems-resistant Gram-negative bacillus and drug consumption increase year by year in our hospital，and they have certain correlation.The target cure rate of carbapenem antibiotics in our hospital is in low level，and there is a long treatment course.They are should be standardized in the clinic.The selection of carbapenem antibiotics should be strictly followed clinical indications so as to reduce the generation of drug-resistant strains.

Carbapenems-resistant；Gram-negative bacillus；Detection rate；Consumption；Correlation

R453.2

A

1001-0408（2017）20-2771-04

2016-11-06

2017-04-17）

＊主管藥師，碩士。研究方向：抗感染臨床藥學(xué)。電話：0769-22333333。E-mail：61648235@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.20.10