王桂倩++廖星++章軼立++謝雁鳴

[摘要]評價仙靈骨葆膠囊治療骨質(zhì)疏松癥的有效性和安全性。檢索中文和英文數(shù)據(jù)庫共8個（均自建庫至2017年2月），按照預(yù)先設(shè)定的納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選臨床試驗(yàn)，應(yīng)用風(fēng)險評估工具進(jìn)行研究質(zhì)量評價，提取數(shù)據(jù)并運(yùn)用 RevMan 53軟件進(jìn)行Meta分析。共檢索到1 895篇文獻(xiàn)，最終納入54個研究，總樣本數(shù)為5 030例，試驗(yàn)組2 543例和對照組2 487例。仙靈骨葆膠囊 vs CT（常規(guī)治療）的干預(yù)措施下，仙靈骨葆膠囊治療OP，SOP有效率優(yōu)于對照組，提高OP患者骨密度[MD=008，95%CI（006，010）]。仙靈骨葆膠囊+CT vs CT的干預(yù)措施下，仙靈骨葆膠囊治療OP，PMOP，SOP療效優(yōu)于對照組，提高OP患者骨密度[MD=004，95%CI（003，005）]，提高POP患者骨密度[MD=008，95%CI（005，010）]，提高SOP患者骨密度[MD=006，95%CI（005，007）]，減緩OP患者骨質(zhì)疏松性疼痛[MD=-093，95%CI（-116，-070）]，提高OP患者堿性磷酸酶[MD=753，95%CI（591，914）]，提高OP患者血鈣[MD=003，95%CI（001，006）]，提高OP患者骨鈣素的含量[MD=409，95%CI（320，498）]，提高SOP患者血磷含量[MD=003，95%CI（000，005）]。研究中報告的不良反應(yīng)主要以肝損傷和胃腸道癥狀為主。仙靈骨葆膠囊單用或與其他西藥聯(lián)合使用，在治療骨質(zhì)疏松癥方面的療效優(yōu)于單用西藥治療。但由于納入研究存在潛在偏倚，研究結(jié)論仍需要更多高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗(yàn)以提高證據(jù)級別。

[關(guān)鍵詞]仙靈骨葆膠囊； 骨質(zhì)疏松癥； 隨機(jī)對照試驗(yàn)； 系統(tǒng)評價； Meta 分析

Systemic evaluation and Metaanalysis of Xianling Gubao capsule

in treatment of primary osteoporosis in randomized controlled trials

WANG Guiqian， LIAO Xing， ZHANG Yili， XIE Yanming*

（Institute of Basic Research in Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China）

[Abstract]To evaluate the efficacy and safety of Xianling Gubao capsule in the treatment of osteoporosis （OP） Eight Chinese and English databases were retrieved （from establishment to February 2017）， and clinical trials were screened according to the preset inclusion criteria and exclusion criteria Then risk assessment tools were used for quality evaluation of the studies， and data extraction and analysis were conducted by using RevMan 53 software for Metaanalysis A total of 1 895 articles were retrieved， and finally 54 studies were included The total sample number was 5 030， including 2 543 cases in experimental group and 2 487 cases in control group As compared with CT （routine therapy） intervention， Xianling Gubao capsules showed higher SOP efficiency and improved bone mineral density in patients with OP [MD=008， 95%CI （006， 010）] As compared with control group， Xianling Gubao capsule+CT showed higher efficiency in PMOP and SOP， increased bone mineral density in OP patients [MD=004， 95%CI （003， 005）]， POP patients [MD=008， 95%CI （005， 010）]， and SOP patients [MD=006， 95%CI （005， 007）]， relieved osteoporotic pain in OP patients [MD=-093，95%CI（-116， -070）， increased alkaline phosphatase level in OP patients [MD=753， 95%CI （591， 914）， blood calcium in OP patients [MD=003， 95%CI （001， 006）]， and osteocalcin level in OP patients [MD=409， 95%CI （320， 498）]， and increased serum phosphorus level in SOP patients [MD=003， 95%CI （000， 005）] The main adverse reactions reported were liver injury and gastrointestinal symptoms Xianling Gubao capsule alone or combined use with other medicines had better efficacy than western medicine alone in the treatment of osteoporosis However， because of potential bias in the included studies， more highquality randomized controlled trials would be needed to improve the level of evidenceendprint

[Key words]Xianling Gubao capsule； osteoporosis； randomized controlled trials； evaluation system； Metaanalysis

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥（primory osteoporosis，OP）是以骨量減少、骨的微觀結(jié)構(gòu)退化為特征的致使骨的脆性增加，以及易于發(fā)生骨折的一種全身性骨骼疾病[1]。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥[2]又分為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、老年性骨質(zhì)疏松癥、特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥三大類。隨著老齡化社會的到來，增齡引起的骨骼退化性疾病骨質(zhì)疏松的發(fā)病率也隨之增加。有研究[3]對16 019例20～89歲漢族人群進(jìn)行骨密度測定并對骨質(zhì)疏松發(fā)生率進(jìn)行分析，結(jié)果男性70～74歲骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率高達(dá)3414%，女性60～64歲骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率達(dá)2252%。據(jù)預(yù)測，至2050年，我國骨質(zhì)疏松性骨折將達(dá)599萬例次，相應(yīng)的醫(yī)療支出將達(dá)254億美元[4]。骨質(zhì)疏松性骨折是骨質(zhì)疏松癥的重要臨床結(jié)局，早期預(yù)防治療骨質(zhì)疏松癥具有重要的臨床價值。

抗骨質(zhì)疏松藥物有多種，2014年版NOF防治骨質(zhì)疏松癥臨床指南[5]指出目前美國國家食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的治療骨質(zhì)疏松癥的藥物有雙膦酸鹽類藥物（阿倫膦酸鈉、阿倫膦酸鈉+維生素D）、降鈣素、激素受體調(diào)節(jié)劑（雷洛昔芬）、雌激素、組織選擇性雌激素復(fù)合物、PTH 134以及RANKL單抗等治療。中醫(yī)藥在骨質(zhì)疏松癥治療方面具有較好的臨床療效和特色優(yōu)勢，其中比較知名的中成藥有仙靈骨葆膠囊，是在苗族民間驗(yàn)方的基礎(chǔ)上采用現(xiàn)代科研手段研制成的新型民族藥。本方由著名骨傷科專家時光達(dá)教授對苗族驗(yàn)方進(jìn)行收集、整理和篩選，最終將淫羊藿、續(xù)斷、補(bǔ)骨脂、地黃、丹參、知母等9味中藥配伍而成，主要用于治療骨質(zhì)疏松、骨折、骨關(guān)節(jié)炎、骨無菌性壞死等[6]。目前，由貴州同濟(jì)堂制藥有限公司獨(dú)家生產(chǎn)（國藥準(zhǔn)字Z20025337），并作為防治骨質(zhì)疏松癥的首選藥物入選2012年版《國家基本藥物目錄》[7]。該藥的系統(tǒng)評價目前有4篇，其中1篇對仙靈骨葆膠囊輔助治療骨質(zhì)疏松性疼痛療效與安全性進(jìn)行了Meta 分析，另1篇對治療膝骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)行了系統(tǒng)評價，2篇系統(tǒng)評價[89]結(jié)果顯示在有效率、治愈率等療效試驗(yàn)組優(yōu)于對照組。但尚未針對原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行系統(tǒng)評價，為此，本研究將從仙靈骨葆膠囊治療骨質(zhì)疏松癥臨床療效結(jié)局評價方面開展系統(tǒng)評價。

1資料與方法

11納入標(biāo)準(zhǔn)

隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCTs），無論是否采用盲法，語種不限。研究對象：明確診斷為骨質(zhì)疏松癥的患者，年齡、性別、種族、原發(fā)病、臨床分期不限。干預(yù)措施：①試驗(yàn)組為仙靈骨葆膠囊（劑量、用法及療程不限），對照組為常規(guī)治療；②試驗(yàn)組為仙靈骨葆膠囊（劑量、用法及療程不限）+常規(guī)治療，對照組為常規(guī)治療。

12排除標(biāo)準(zhǔn)

對照組使用仙靈骨葆膠囊；無法獲取全文的；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

13文獻(xiàn)檢索

在Cochrane Library （1993—2017年3月），PubMed（1997—2017年3月），EMbase （1974—2017年4月），the Web of Science （1997—2017年4月），Clinical trialsgov（2017年5月）數(shù)據(jù)庫中，分別以英文檢索詞"xianlinggubao"，"xian ling gu bao"，"xianlinggubao capsule"組合檢索。中文檢索以“仙靈骨葆”或“仙靈骨葆膠囊”為檢索詞在題名或摘要中檢索CNKI（1979—2017年3月），CBM（1978—2017年3月），VIP（1989—2017年3月），萬方（1998—2017年3月），在篩選出的所有文章的基礎(chǔ)上再次檢索治療骨質(zhì)疏松癥的隨機(jī)對照試驗(yàn)。相關(guān)會議論文、學(xué)位論文等灰色文獻(xiàn)亦在檢索范圍內(nèi)，不限制發(fā)表語種、發(fā)表年代和發(fā)表狀態(tài)。

14數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價

141數(shù)據(jù)提取2名研究人員根據(jù)已制定的文獻(xiàn)信息資料表格獨(dú)立的對符合文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，意見不一致時通過組內(nèi)討論或者根據(jù)第3位研究人員解決。資料提取內(nèi)容：研究的一般情況、療效判定標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)（其中現(xiàn)有中國中醫(yī)藥臨床研究，大多數(shù)研究者偏好使用有效率，對于痊愈、顯效、有效和無效按照二分類結(jié)局指標(biāo)處理，在指標(biāo)含義一致時，把痊愈、顯效和有效均視為有效）等信息。

142質(zhì)量評價所有數(shù)據(jù)資料輸入系統(tǒng)評價管理軟件Revman 53。采用Cochrane 評價手冊Handbook 510 中的“偏倚風(fēng)險評估”工具進(jìn)行評價，主要項目有7 個：①隨機(jī)分配方法；②分配方案隱藏；③對研究對象，治療方案實(shí)施者采用盲法；④對研究結(jié)果測量者采用盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑥選擇性報告研究結(jié)果；⑦其他偏倚來源。最終對文獻(xiàn)做出“偏倚風(fēng)險低”、“偏倚風(fēng)險高”、“偏倚風(fēng)險不確定”的判斷。

15統(tǒng)計學(xué)分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 53軟件進(jìn)行分析。對于二分類變量，采用比值比（odds ratio，OR）和95%可信區(qū)間（95% confidence interval，95%CI） 為療效分析統(tǒng)計量，對于連續(xù)變量采用均數(shù)差（mean difference，MD）和95%CI作為療效統(tǒng)計量；異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Homogeneity test（Q檢驗(yàn)）。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性時（P>010，I2<50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性時 （P<010，I2>50%），分析其異質(zhì)性來源，對可能的異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析。若2個研究組之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性而臨床異質(zhì)性較小時，擬采用隨機(jī)效應(yīng)模型。若異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究，則進(jìn)行敏感性分析。若異質(zhì)性過大或無法找尋數(shù)據(jù)來源時放棄Meta分析，僅作描述性分析。針對文獻(xiàn)數(shù)最多（≥10篇）的指標(biāo)做漏斗圖分析，以檢測是否有發(fā)表偏倚的可能。endprint

151亞組分析骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）分為兩大類，原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥（primary osteoporosis，POP）和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥（secondary steoporosis），本研究著重分析原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，POP又分為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（postmenopausal osteoporosis，PMOP）、老年性骨質(zhì)疏松癥（senile osteoporosis，SOP），所以本研究一共分為4個亞組，即OP，POP，PMOP，SOP。

152敏感性分析在分析過程，會考慮方法學(xué)異質(zhì)性和臨床異質(zhì)性，比如用藥的是單用、聯(lián)用、劑量、療程等。

153分析思路54個原始文獻(xiàn)，首先按干預(yù)措施的不同分為2組，仙靈骨葆膠囊vs常規(guī)治療，仙靈骨葆膠囊+常規(guī)治療vs常規(guī)治療；其次，在每組干預(yù)措施下，按照不同的臨床結(jié)局指標(biāo)（有效率、骨密度、疼痛等）進(jìn)行分類；第三，在每個臨床結(jié)局指標(biāo)下，按4種不同的亞組OP，POP，PMOP，SOP逐一分析其有效性。

2結(jié)果

21文獻(xiàn)篩選過程

初步檢索出相關(guān)文獻(xiàn)1 895篇，經(jīng)NoteExpress文獻(xiàn)管理軟件查找重復(fù)文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀文題、摘要及進(jìn)一步閱讀全文后，對照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入文獻(xiàn)54篇，包括53篇中文文獻(xiàn)，1篇英文文獻(xiàn)，納入文獻(xiàn)的篩選流程見圖1。

22納入研究的基本特征

納入的54篇文獻(xiàn)均在中國進(jìn)行，共納入患者5 110例，其中試驗(yàn)組2 583例，對照組2 527例。最小樣本量50例，最大樣本量300例。有3篇未報告患者性別的例數(shù)[1012]，其余51篇文獻(xiàn)均進(jìn)行了報告。研究骨質(zhì)疏松癥（未明確具體分型）28篇，原始文獻(xiàn)中明確標(biāo)明原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥5篇，研究絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥7篇，研究老年性骨質(zhì)疏松癥14篇，見表1。

54篇文獻(xiàn)中，干預(yù)措施為仙靈骨葆膠囊vs常規(guī)治療的文獻(xiàn)共11篇[11，14，29，40，42，5760，6263]，常規(guī)治療主要包括碳酸鈣D3、鈣爾奇、復(fù)發(fā)氨基酸鈣片，有2篇文獻(xiàn)試驗(yàn)組使用仙靈骨葆膠囊的同時給予推拿療法[40，42]。干預(yù)措施仙靈骨葆膠囊+常規(guī)治療vs常規(guī)治療的文獻(xiàn)共43篇，其中1篇文獻(xiàn)試驗(yàn)組為仙靈骨葆膠囊的不同劑量[47]，對照組為安慰劑，12篇文獻(xiàn)的常規(guī)治療采用了阿侖膦酸鈉[10，13，16，18，21，23，27，30，32，35，3738]，1篇文獻(xiàn)的常規(guī)治療采用的是雙磷酸鹽[17]，常規(guī)治療中阿侖膦酸鈉、雙磷酸鹽的隨機(jī)對照試驗(yàn)在2014年開始展開。10篇文獻(xiàn)的常規(guī)治療采用了降鈣素注射液制劑[15，21，25，41，4345，49，51，56]，31篇文獻(xiàn)的常規(guī)治療采用了碳酸鈣、鈣爾奇、牡蠣碳酸鈣等鈣制劑[1015，1719，2324，26，2829，31，33，36，3943，46，4849，5256，59]，4篇文獻(xiàn)的常規(guī)治療采用的是骨化三醇制劑[15，20，24，36]。4篇文獻(xiàn)對照組是與其他中成藥的對照[57，58，60，62]。

54篇文獻(xiàn)以療程分析，4篇文獻(xiàn)療程為1個月[5758，60，62]，1篇文獻(xiàn)療程為15月[57]，7篇文獻(xiàn)療程為2個月[12，26，28，31，4849，51]，14篇文獻(xiàn)療程為3個月[11，1416，18，27，29，3839，41，50，56，5859]，17篇文獻(xiàn)療程為6個月[17，19，22，30，3235，4446，5455，6063]，10篇文獻(xiàn)療程為12個月[10，13，2021，2324，3637，47，53]，1篇文獻(xiàn)未報告療程[25]，見表1。

23納入研究的質(zhì)量評價

納入的54篇文獻(xiàn)中，有22篇文獻(xiàn)采用了隨機(jī)數(shù)字表的方法進(jìn)行分組[11，1314，16，2021，23，2731，3437，40，47，5455，59，61]。僅有1篇文獻(xiàn)涉及了分配方案隱藏和盲法[47]，1篇文獻(xiàn)只提及了研究采用的是單盲[36]，其余53篇均未提及分配方案和盲法。有7篇文獻(xiàn)報告了失訪和退出[24，35，40，4647，49，58]。由于未獲知每篇文獻(xiàn)的研究方案，故不清楚是否存在選擇性報告偏倚，當(dāng)然在無法獲取研究方案時，如果研究沒有報告應(yīng)該報告的重要指標(biāo)，也可以認(rèn)為存在“選擇性報告偏倚”。ROB量表中的其他偏倚，比如無樣本量的估算、診斷標(biāo)準(zhǔn)不一、檢出偏倚等。根據(jù)Cochrane 手冊“對隨機(jī)對照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險的評估工具（Version 510） ”對納入的研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價得出的結(jié)果，均為中低質(zhì)量（B或者C級）的RCT，見圖2。

24療效分析

241主要結(jié)局指標(biāo)與次要結(jié)局指標(biāo)報告情況主要結(jié)局指標(biāo)骨折的報告情況中，1篇文獻(xiàn)提及未有骨質(zhì)疏松癥性脆性骨折的發(fā)生[36]，1篇文獻(xiàn)提及對照組發(fā)生脊柱壓縮性骨折1例[24]，其余52篇均未報告。其他結(jié)局指標(biāo)均在54篇文獻(xiàn)中有所報告，下面對OP，POP，PMOP，SOP 4個亞人群分別分析并報告。

242臨床有效率臨床有效率在納入的研究中以參照《中藥新藥研究指導(dǎo)原則》[64]和《中藥新藥治療骨質(zhì)疏松癥的臨床研究指導(dǎo)原則》[65]中的療效判定標(biāo)準(zhǔn)，以后者為多，兩者均以骨密度值和臨床癥狀的緩解程度為測量標(biāo)準(zhǔn)。

仙靈骨葆膠囊vs常規(guī)治療干預(yù)措施下，有5篇文獻(xiàn)報告了OP臨床有效率[14，29，5759]，試驗(yàn)組233例，對照組235例，均為計數(shù)資料，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2=9%，P=035，故采用固定效應(yīng)模型，OR=239，95%CI（149，386），P=0000 3，2組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖3。

有3篇文獻(xiàn)報告了SOP的有效率[40，42，62]，均為計數(shù)資料，試驗(yàn)組和對照組均為117例，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2=0%，P=038，故采用固定效應(yīng)模型，OR=610，95%CI（29，1284），P<0000 01，2組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖4。endprint

仙靈骨葆膠囊+常規(guī)治療vs常規(guī)治療干預(yù)措施下，15篇文獻(xiàn)對OP人群的治療有效率進(jìn)了報告[10，12，16，18，21，27，30，3233，3739，41，43，45]，試驗(yàn)組822例，對照組818例，均為計數(shù)資料，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2=0%，P=058，故采用固定效應(yīng)模型，OR=493，

5篇文獻(xiàn)報告了PMOP的臨床有效率[15，22，46，52，56]，試驗(yàn)組197例，對照組195例，均采用的是計數(shù)資料，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=19%，P=030，故采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示OR=378，95%CI（191，750），P=0000 1，2組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，試驗(yàn)組臨床有效率高于對照組，見圖6。

7篇文獻(xiàn)報告了SOP人群的有效率[17，23，26，31，4950，54]，試驗(yàn)組298例，對照組296例，均采用的是計數(shù)資料，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為I2=0%，P=097，故采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示OR=303，95%CI（179，512），P<0000 1，2組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，試驗(yàn)組臨床有效率高于對照組，見圖7。

243骨密度（BMD）仙靈骨葆膠囊vs常規(guī)治療干預(yù)措施下，4篇文獻(xiàn)均是骨質(zhì)疏松癥人群[10，14，29，59]，在進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)時文獻(xiàn)[59]的可信區(qū)間與其他3篇文獻(xiàn)不重疊，故對其余3篇文獻(xiàn)進(jìn)行合并，試驗(yàn)組和對照組均為279例，I2=0%，P=054，故采用固定效應(yīng)模型，MD=008，95%CI（006，010），P<0000 01，2組比較具有統(tǒng)計學(xué)意義，試驗(yàn)組優(yōu)于對照組，見圖8。

在仙靈骨葆膠囊+常規(guī)治療vs常規(guī)治療的干預(yù)措施下，OP的11篇文獻(xiàn)中[1213，16，21，27，30，32，37，43，48，55]，試驗(yàn)組444例，對照組443例，I2=22%，P=024，故采用固定效應(yīng)模型，MD=004，95%CI（003，005），P<0000 01，2組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，試驗(yàn)組優(yōu)于對照組，見圖9。

POP的2篇文獻(xiàn)中[20，61]，試驗(yàn)組和對照組均為82例，I2=50%，P=016，故采用固定效應(yīng)模型，MD=008，95%CI（005，010），P<0000 01，2組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，試驗(yàn)組優(yōu)于對照組，見圖10。

PMOP的2篇文獻(xiàn)中[15，56]，試驗(yàn)組104例，對照組103例，均為計量資料，I2=72%，P=006，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，MD=004，95%CI（-002，009），P=019，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

SOP的8篇文獻(xiàn)中[17，23，26，34，36，44，49，53]，試驗(yàn)組265例，對照組262例，I2=0%，P=10，故采用固定效應(yīng)模型，MD=006，95%CI（004，008），P<0000 01，2組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，試驗(yàn)組優(yōu)于對照組，見圖11。

在仙靈骨葆膠囊+常規(guī)治療vs常規(guī)治療的干預(yù)措施中，有4篇文獻(xiàn)對股骨頸的骨密度進(jìn)行了報告[22，24，46，51]，試驗(yàn)組115例，對照組114例，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=100%，異質(zhì)性較大，RR=023，95%CI（022，025），分別對其描述，其異質(zhì)性原因可能與服藥療程中，2篇文獻(xiàn)為6個月[22，46]，1篇文獻(xiàn)為12個月[24]，1篇文獻(xiàn)療程為2個月[51]，且4篇文獻(xiàn)服藥量也不同，存在方法異質(zhì)性，故不進(jìn)行合并分析。

有6篇文獻(xiàn)對腰椎L24的骨密度進(jìn)行了測量[19，22，24，39，46，48]，其中2篇文獻(xiàn)的可信區(qū)間與其余4篇文獻(xiàn)無重疊[22，51]，對其余4篇文獻(xiàn)進(jìn)行合并分析，試驗(yàn)組141例，對照組140例，I2=17%，故采用固定效應(yīng)模型，MD=009，95CI%（007，012），

244疼痛在仙靈骨葆膠囊vs常規(guī)治療的措施下，2篇文獻(xiàn)中[34，59]，試驗(yàn)組和對照組均為62例，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2=73%，P=006，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，RR=-058，95%CI（-124，008），P=009，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，異質(zhì)性來源可能與文獻(xiàn)[34]的人群是SOP，文獻(xiàn)[59]人群是OP有關(guān)。

在仙靈骨葆膠囊+常規(guī)治療vs常規(guī)治療的干預(yù)措施下，6篇文獻(xiàn)對OP人群的疼痛指標(biāo)進(jìn)行了報告分析[2425，30，35，43，51]，2篇文獻(xiàn)95%CI與其他文獻(xiàn)不重合[30，35]，故對其余4篇文獻(xiàn)進(jìn)行合并分析，試驗(yàn)組和對照組均為162例，I2=0%，P=051，故采用固定效應(yīng)模型，MD=-093，95%CI（-116，-070），P<0000 01，2組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，仙靈骨葆膠囊聯(lián)合補(bǔ)鈣劑（鮭魚降鈣素、鈣爾奇等）對疼痛指標(biāo)的減輕程度優(yōu)于單純應(yīng)用補(bǔ)鈣劑，見圖13。

1篇文獻(xiàn)對POP人群的緩解疼痛程度進(jìn)行了分析[61]，試驗(yàn)組和對照組均為52例，疼痛積分為（643±195），（829±274）分，P<0000 01，2組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，說明仙靈骨葆膠囊合阿侖磷酸鈉優(yōu)于單純使用阿侖磷酸鈉。

2篇文獻(xiàn)對PMOP人群的緩解疼痛程度進(jìn)行了分析[19，46]，對其合并后異質(zhì)性較大I2=76%，對二者進(jìn)行描述性分析，文獻(xiàn)[19]2組均為40例，試驗(yàn)組疼痛積分為（476±095）分，對照組為（532±104）分，P<001，說明五禽戲+仙靈骨葆膠囊+西醫(yī)常規(guī)治療效果優(yōu)于單一西醫(yī)治療。文獻(xiàn)[46]仙靈骨葆膠囊+鈣爾奇D的治療效果優(yōu)于單用鈣爾奇D。

3篇文獻(xiàn)對SOP人群緩解疼痛程度進(jìn)行了分析[17，26，49]，通過異質(zhì)性檢驗(yàn)后I2=92%，進(jìn)行描述性分析。文獻(xiàn)[49]試驗(yàn)組和對照組疼痛積分分別為（072±094），（067±071）分，MD=005，95%CI（-029，039），文獻(xiàn)[17]試驗(yàn)組和對照組疼痛積分分別是（407±110），（431±125）分，MD=-024，95%CI（-083，035），2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。文獻(xiàn)[26]試驗(yàn)組仙靈骨葆膠囊+鮭魚降鈣素+鈣劑+維生素D（215±105）分的緩解疼痛的程度優(yōu)于對照組鮭魚降鈣素+鈣劑+維生素D（326±112）分，MD=-111，95%CI（-150，-072）。endprint

245堿性磷酸酶（ALP）在仙靈骨葆膠囊vs常規(guī)治療的干預(yù)措施下，有2篇文獻(xiàn)患者人群均是OP[14，57]，試驗(yàn)組90例、對照組91例，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2=44%，P=018，故采用固定效應(yīng)模型，MD=453，95%CI（007，900），P=005，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

在仙靈骨葆膠囊+常規(guī)治療vs常規(guī)治療的干預(yù)措施下，有6篇文獻(xiàn)的人群為OP[10，16，24，27，30，39]，文獻(xiàn)的95%CI與其余4篇文獻(xiàn)不重疊[10，39]，同時對照組ALP的平均值為（1497±1629），（15436±1258），ALP正常值女性50～135 U·L-1，男性45～125 U·L-1，文中納入標(biāo)準(zhǔn)均提及納入ALP正常的人群，故數(shù)據(jù)可能存在錯誤，故將其剔除，對其余4篇文獻(xiàn)進(jìn)行合并分析，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0%，P=074，存在臨床和方法學(xué)異質(zhì)性，用隨機(jī)效應(yīng)模型，MD=753，95%CI（591，914），P<0000 01，試驗(yàn)組優(yōu)于對照組，見圖14。

有2篇文獻(xiàn)研究人群為PMOP[52，56]，合并后I2=96%，對其進(jìn)行描述性分析，文獻(xiàn)[52]仙靈骨葆膠囊+鈣爾奇D為（7458±612），鈣爾奇D組為（7017±413），P=002，2組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。文獻(xiàn)[56]仙靈骨葆膠囊+鮭魚降鈣素vs鮭魚降鈣素，試驗(yàn)組（9074±863），對照組（967±819），P=0000 2，2組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

有2篇文獻(xiàn)研究人群為SOP[36，49]，合并后I2=89%，P=0003，異質(zhì)性較大，僅對其進(jìn)行描述性分析，文獻(xiàn)[49]治療后試驗(yàn)組（8752±914），對照組（8967±892），2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。文獻(xiàn)[36]治療后試驗(yàn)組（7617±685），對照組（6972±944），P<005，2組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

246血鈣在仙靈骨葆膠囊vs常規(guī)治療的干預(yù)措施下，文獻(xiàn)[57]報告了血鈣的變化，試驗(yàn)組（221±022）治療后優(yōu)于對照組（218±021），但2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

仙靈骨葆膠囊+常規(guī)治療vs常規(guī)治療的干預(yù)措施，有6篇文獻(xiàn)對OP患者的血鈣情況進(jìn)行了報告[10，16，24，27，30，39]，文獻(xiàn)[10，39]的95%CI與其余文獻(xiàn)不重合，對其余4篇文獻(xiàn)進(jìn)行合并分析，試驗(yàn)組190例，對照組189例，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0，P=096，故采用固定效應(yīng)模型，MD=003，95%CI（001，006），P=002，2組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖15。

2篇文獻(xiàn)對PMOP患者的血鈣進(jìn)行了報告[52，56]，二者可信區(qū)間無重疊，異質(zhì)性I2=98%，對其進(jìn)行描述性分析，文獻(xiàn)[52]治療后試驗(yàn)組（255±017），對照組（203±013），P<005，2組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，仙靈骨葆膠囊+鈣爾奇提高PMOP患者血鈣療效優(yōu)于單用鈣爾奇。文獻(xiàn)[56]治療后試驗(yàn)組（236±033），對照組（233±031），P=063，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3篇文獻(xiàn)對SOP患者的血鈣進(jìn)行了報告[23，26，49]，試驗(yàn)組138例，對照組136例，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=94%，故進(jìn)行描述性分析。文獻(xiàn)[23]治療后試驗(yàn)組（283±029），對照組（23±037），P<0000 01，具有統(tǒng)計學(xué)意義。文獻(xiàn)[26，49]2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

247骨鈣素（BGP）在仙靈骨葆膠囊vs常規(guī)治療的干預(yù)措施下，1篇文獻(xiàn)報告了BGP的情況[29]，經(jīng)治療后試驗(yàn)組為（3571±416），對照組為（3412±383），RR=159，95%（035，283），P=001，2組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，表明仙靈骨葆膠囊在提高骨鈣素方面優(yōu)于鈣爾奇。

在仙靈骨葆膠囊+常規(guī)治療vs常規(guī)治療的干預(yù)措施下，3篇文獻(xiàn)對OP進(jìn)行了研究分析[16，27，37]，試驗(yàn)組和對照組均為155例，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)后，I2=35%，P=021，故采用固定效應(yīng)模型，MD=409，95%CI（320，498），P<0000 01，2組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，表明仙靈骨葆膠囊+阿侖膦酸鈉+鮭魚降鈣素在提高機(jī)體內(nèi)骨鈣素方面優(yōu)于單純使用阿侖膦酸鈉或者阿侖膦酸鈉+鮭魚降鈣素的療效，見圖16。

1篇文獻(xiàn)是針對PMOP[56]，治療后試驗(yàn)組（578±253），對照組（522±198），2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

248血磷仙靈骨葆膠囊vs常規(guī)治療的干預(yù)措施下，1篇文獻(xiàn)報告了血磷的情況[57]，試驗(yàn)組41例（129±028），對照組42例（129±034），RR=0，95%CI（-013，013），2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

在仙靈骨葆膠囊+常規(guī)治療vs常規(guī)治療的干預(yù)措施下，有5篇文獻(xiàn)對OP人群的血磷進(jìn)行了分析[10，16，24，27，39]，試驗(yàn)組341例，對照組340例，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2=85%，存在臨床和方法學(xué)異質(zhì)性，文獻(xiàn)[10，24]的用藥療程是12個月，文獻(xiàn)[16，27，39]的用藥療程是3個月，對療程3個月的進(jìn)行合并分析，I2=69%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，MD=012，95%CI（-005，029），P=016，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。對療程為12個月的研究進(jìn)行合并分析，I2=94%，MD=016，95%CI（-014，046），P=030，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

有2篇文獻(xiàn)對PMOP人群進(jìn)行了分析[52，56]，試驗(yàn)組92例，對照組90例，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=73%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，MD=009，95%CI（-004，021），P=016，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

有3篇文獻(xiàn)對SOP人群進(jìn)行了研究[26，36，49]，文獻(xiàn)[49]的可信區(qū)間與其余2篇文獻(xiàn)均不重合，故對其余2篇文獻(xiàn)進(jìn)行合并分析，試驗(yàn)組和對照組均為90例，I2=0%，P=049，因此采用固定效應(yīng)模型，MD=003，95%CI（0，005），P=003，2組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖17。endprint

249不良反應(yīng)15篇文獻(xiàn)報告了用藥后不良反應(yīng)情況[10，2627，32，37，3941，4345，47，49，56，58]，4篇文獻(xiàn)報告2組均未發(fā)生不良反應(yīng)[27，37，40，58]，1篇文獻(xiàn)報告不良反應(yīng)中肝損傷及胃腸道癥狀是最主要的[47]，在低劑量組中有3例患者出現(xiàn)了輕度的肝損傷，高劑量組4例出現(xiàn)肝損傷，對照組出現(xiàn)2例。其余14篇文獻(xiàn)均報告了不同程度的不良反應(yīng)，試驗(yàn)組出現(xiàn)口干、惡心嘔吐、腹瀉、食欲減退等胃腸道癥狀19例，頭痛、心悸2例，面部潮紅2例，皮疹5例，脂代謝異常1例，對照組中胃腸道癥狀28例，其中便秘12例，頭痛、心悸9例，皮疹9例，脊柱壓縮性骨折1例。

2410發(fā)表偏倚將研究個數(shù)>10個的OP患者的骨密度和有效率進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，見圖18，19。從漏斗圖可以看出，兩側(cè)研究不對稱，說明可能存在潛在的發(fā)表偏倚，造成的原因是多方面的，如陽性結(jié)果的研究更容易發(fā)表，多篇文獻(xiàn)中有低質(zhì)量的小樣本的研究等。

3討論

31證據(jù)總結(jié)

54篇文獻(xiàn)中只有22篇文獻(xiàn)報告了隨機(jī)分組采用了隨機(jī)數(shù)字表法，只有1篇高質(zhì)量的英文報告了分配隱藏，大部分臨床試驗(yàn)沒有對隨機(jī)序列的產(chǎn)生、

分配隱藏進(jìn)行描述，導(dǎo)致在隨機(jī)風(fēng)險評價時多數(shù)研究所存在的風(fēng)險是不確定的，增加研究過程中的選擇性偏倚，增加結(jié)論的偏倚。1篇文獻(xiàn)提及分配方案和盲法，1篇文獻(xiàn)采用單盲，其余研究均未報告是否采用盲法以及實(shí)施的是單盲、雙盲還是三盲，如未實(shí)施盲法，就無法避免測量性偏倚，影響研究結(jié)果的真實(shí)性和客觀可靠性。

在仙靈骨葆膠囊vs常規(guī)治療組中，有4篇文獻(xiàn)常規(guī)治療用的是另一中成藥（骨疏康顆粒、骨松寶膠囊），此種對照組設(shè)置并不合理，如此設(shè)置對照組使研究內(nèi)部真實(shí)性下降。

所有的試驗(yàn)均沒有提交研究計劃和進(jìn)行臨床注冊，因此，可能會產(chǎn)生選擇性報道，進(jìn)而影響研究結(jié)論的真實(shí)性。有7篇文獻(xiàn)報告了失訪和退出的例數(shù)，且所有研究均未提意向性分析（intention to treat，ITT），由于所有的試驗(yàn)均沒有提交研究計劃和進(jìn)行臨床注冊，可能會產(chǎn)生選擇性報道，進(jìn)而影響研究結(jié)論的真實(shí)性，同樣存在回顧性注冊和結(jié)局報告偏倚的現(xiàn)象[66]。

目前國內(nèi)外臨床實(shí)踐指南中所關(guān)注的該病的結(jié)局指標(biāo)主要為是否有骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生，54篇文獻(xiàn)中1篇文獻(xiàn)報告未有骨質(zhì)疏松癥性脆性骨折的發(fā)生，1篇文獻(xiàn)報告對照組發(fā)生了脊柱壓縮性骨折1例。次要結(jié)局指標(biāo)方面，與西醫(yī)常規(guī)治療相比，聯(lián)合應(yīng)用仙靈骨葆膠囊對治療骨質(zhì)疏松癥有更好的療效，特別是對于提高骨密度，減輕骨質(zhì)疏松性疼痛，提高患者血鈣、骨鈣素、血磷含量等方面療效顯著。

15篇文獻(xiàn)對發(fā)生不良反應(yīng)的情況進(jìn)行了報告，其中最主要的是肝損傷和胃腸道癥狀，國家食品藥品監(jiān)督管理總局提出了仙靈骨葆制劑引起肝損傷的風(fēng)險，并于2017年發(fā)布了仙靈骨葆膠囊轉(zhuǎn)換成處方藥的規(guī)定，臨床用藥應(yīng)注意其安全性，合理用藥[67]。

32局限性

本研究結(jié)果收到納入原始研究質(zhì)量的限制，存在多種偏倚，臨床研究結(jié)果尚需要進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證，且將來的研究應(yīng)特別注意藥物安全性，注重研究方案的科學(xué)合理的頂層設(shè)計，在實(shí)施過程中注意加強(qiáng)偏倚風(fēng)險的控制，規(guī)范結(jié)局指標(biāo)的遴選與測量方法，盡量選擇臨床實(shí)踐指南中推薦的結(jié)局指標(biāo)，同時隨機(jī)對照試驗(yàn)的報告嚴(yán)格按照CONSORT的要求條目報告，從而提高研究證據(jù)的級別和臨床價值。

33結(jié)論

仙靈骨葆膠囊的不良反應(yīng)主要以肝損傷和胃腸道癥狀為主。仙靈骨葆膠囊單用或與其他西藥聯(lián)合使用，在治療骨質(zhì)疏松癥方面的療效優(yōu)于單用西藥治療，本研究結(jié)果亦需在臨床上加以驗(yàn)證。

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[責(zé)任編輯張燕]endprint