姜俊杰+謝雁鳴 張寅+黎明全 趙玉斌+溫澤淮 李學(xué)林 易丹輝+張一開

[摘要]為獲得杏雪舒血寧注射液的不良反應(yīng)特征及發(fā)生率等安全性信息，采用多中心、大樣本醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)的設(shè)計(jì)方法，在全國27家醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，以使用舒血寧注射液的住院患者為研究對(duì)象，進(jìn)行用藥周期的全程監(jiān)測(cè)。監(jiān)測(cè)主要內(nèi)容為患者的一般信息、診斷信息、用藥信息、不良事件信息。結(jié)果共納入使用舒血寧注射液的患者30 209例，發(fā)生不良反應(yīng)34例，不良反應(yīng)發(fā)生率0113%，屬于偶見不良反應(yīng)。不良反應(yīng)發(fā)生特征為頭痛、頭暈、皮膚瘙癢、心悸、惡心等?；谝陨辖Y(jié)果，說明杏雪舒血寧注射液的安全性良好。

[關(guān)鍵詞]舒血寧注射液； 醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)； 不良反應(yīng)； 安全性

Intensive hospital monitoring of Shuxuening injection in 30 209 cases

JIANG Junjie1， XIE Yanming1*， ZHANG Yin1， LI Mingquan2， ZHAO Yubin3， WEN Zehuai4，

LI Xuelin5， YI Danhui2， ZHANG Yikai6

（1 Institute of Basic Medical Sciences， Chinese Academy of Traditional Chinese Medicine， Beijing 100700， China；

2Affiliated Hospital of Changchun University of Traditional Chinese Medicine， Changchun 130618， China；

3Shijiazhuang Hospital of Traditional Chinese Medicine， Shijiazhuang 052560， China；

4Guangdong Province Traditional Chinese Medical Hospital， Guangzhou 511740， China；

5The First Affiliated Hospital of Henan University of Traditional Chinese Medicine， Zhengzhou 452486， China；

6 College of Statistics， Renmin University of China， Beijing 100872， China）

[Abstract] In order to obtain the characteristics and incidence of adverse reactions of Shuxuening injection （Xingxue）， the design method of a multicenter， large sample intensive monitoring in the hospitals was adopted The hospitalized patients with use of Shuxuening injection from 27 medical institutions were enrolled as the research subjects to monitor their entire process of treatment cycle The main content of monitoring included the patients general information， diagnostic information， medication information， and adverse event information A total of 30 209 patients with Shuxuening injection were enrolled； adverse reactions occurred in 34 cases， with an incidence of 0113%， which belonged to the rare adverse reactions Adverse reactions were characterized by headache， dizziness， pruritus， palpitations， nausea， et al All the above results showed that Xingxue Shuxuening injection had high safety in clinical application

[Key words]Shuxuening injection； intensive hospital monitoring； adverse reactions； safety

杏雪舒血寧注射液（以下簡(jiǎn)稱“舒血寧”）的成分是銀杏葉提取物，功能是擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)，可用于缺血性心腦血管疾病，冠心病、心絞痛、腦栓塞、腦血管痙攣等。關(guān)于舒血寧注射液的安全性問題，既往諸多學(xué)者進(jìn)行了安全性文獻(xiàn)分析、回顧性分析等[12]。文獻(xiàn)分析及不良反應(yīng)被動(dòng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)分析，均可發(fā)現(xiàn)舒血寧的不良反應(yīng)信號(hào)，但均有一定的局限性，來源于多個(gè)文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)質(zhì)量參差不齊，無法獲得較為準(zhǔn)確的不良反應(yīng)（adverse reaction，ADR）數(shù)據(jù)。被動(dòng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)分析無法計(jì)算ADR發(fā)生率，且存在低報(bào)、漏報(bào)的缺點(diǎn)。然而，大樣本醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)研究可獲取舒血寧注射液全部用藥患者信息及發(fā)生不良反應(yīng)患者信息，可計(jì)算ADR發(fā)生率，并得出不良反應(yīng)發(fā)生特征，因此，本研究基于多中心、大樣本的醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)設(shè)計(jì)方法，在全國27家醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行舒血寧注射液醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)研究，為舒血寧注射液安全合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。endprint

1資料與方法

11監(jiān)測(cè)設(shè)計(jì)本研究為多中心、大樣本、醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)的設(shè)計(jì)方法。

12監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)本研究在全國共設(shè)有27家監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)，其中，北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院為負(fù)責(zé)單位，其余26家為監(jiān)測(cè)參加單位，包括石家莊市中醫(yī)院、大慶市人民醫(yī)院、唐山市中醫(yī)醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院、常州市中醫(yī)醫(yī)院、重慶三峽醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校附屬醫(yī)院、長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院、哈爾濱二四二醫(yī)院等。

13監(jiān)測(cè)對(duì)象2012年10月—2015年11月期間，在監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)使用舒血寧注射液的住院患者。各監(jiān)測(cè)醫(yī)院所使用的舒血寧注射液均是由黑龍江珍寶島藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的不同批次產(chǎn)品。

14樣本量根據(jù)國際通用“三例原則”，監(jiān)測(cè)前確定樣本量是3萬例。

15監(jiān)測(cè)周期用藥期間全程觀察。

16監(jiān)測(cè)形式及內(nèi)容本監(jiān)測(cè)的形式分為2種，一是由臨床醫(yī)師觀察，并由臨床醫(yī)師填寫監(jiān)測(cè)表；二是由臨床醫(yī)師觀察，繼而將觀察結(jié)果上報(bào)藥師，由藥師填寫監(jiān)測(cè)表。監(jiān)測(cè)表分為A，B 2個(gè)表。A表包括一般信息、診斷信息、用藥信息、聯(lián)合用藥信息，每個(gè)病例均需填寫；B表是不良事件相關(guān)信息，發(fā)生不良事件的患者需要填寫。A，B表具體內(nèi)容是：①一般信息：包括性別、年齡、生命體征、個(gè)人過敏史、家族過敏史等；②診斷信息：包括西醫(yī)診斷、中醫(yī)診斷、合并疾??；③用藥信息：包括舒血寧的使用方式、用藥天數(shù)、藥物劑量、溶媒、溶媒用量、注射室溫、配液放置時(shí)間、注射持續(xù)時(shí)間、滴速；④聯(lián)合用藥信息：合并用藥名稱、注射前使用的注射劑名稱、注射期間使用的注射劑名稱、注射后使用的注射劑名稱、注射前后是否沖管、注射前后是否更換輸液器。⑤不良反應(yīng)/事件信息：不良反應(yīng)/事件名稱、發(fā)生時(shí)間、癥狀、體征、臨床檢驗(yàn)；不良反應(yīng)/事件結(jié)果、轉(zhuǎn)歸、預(yù)后；懷疑藥品、溶媒、輸液器、并用藥品的名稱、批準(zhǔn)文號(hào)、通用名、生產(chǎn)廠家、批號(hào)、用法用量、室溫等；關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果等。

17質(zhì)量控制質(zhì)量控制主要從以下7個(gè)方面實(shí)施：監(jiān)測(cè)中心、監(jiān)測(cè)人員、監(jiān)測(cè)進(jìn)度、原始文件、電子數(shù)據(jù)、檔案管理、質(zhì)量管理。其中，原始文件和電子數(shù)據(jù)是質(zhì)量控制的重要內(nèi)容。原始文件方面，主要是防止漏報(bào)病例以及監(jiān)測(cè)表的填寫質(zhì)量檢查。通過調(diào)取醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)中研究時(shí)間范圍內(nèi)使用舒血寧的病例數(shù)，與實(shí)際登記例數(shù)相對(duì)照的方法，檢查是否有漏報(bào)情況。原始文件質(zhì)量方面，通過與原始病歷對(duì)照溯源進(jìn)行檢查，要求具備規(guī)范性、及時(shí)性、準(zhǔn)確性、真實(shí)性。電子數(shù)據(jù)要求與紙質(zhì)監(jiān)測(cè)表內(nèi)容一致。

18數(shù)據(jù)管理本研究的數(shù)據(jù)采集工具是監(jiān)測(cè)表，并建立了專有網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)數(shù)據(jù)庫，網(wǎng)址為wwwcrpcmcom。采用獨(dú)立雙人雙份數(shù)據(jù)錄入的形式，并由計(jì)算機(jī)執(zhí)行差異校驗(yàn)功能，解決錄入間的不一致。數(shù)據(jù)的現(xiàn)場(chǎng)核查主要指核對(duì)源數(shù)據(jù)（住院病歷）與監(jiān)測(cè)表或電子數(shù)據(jù)的一致性。在收集數(shù)據(jù)結(jié)束之后，對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行整體核查與清理，包括清除重復(fù)數(shù)據(jù)、修改錯(cuò)誤數(shù)據(jù)和疾病名稱、藥物名稱不標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)，繼而，鎖定數(shù)據(jù)庫，用于統(tǒng)計(jì)分析。

19不良反應(yīng)因果判斷方法按照國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心2011年公布的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》（衛(wèi)生部第81號(hào)令），對(duì)不良反應(yīng)、不良事件、嚴(yán)重不良反應(yīng)進(jìn)行判斷，并采用6級(jí)不良事件關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)對(duì)不良事件與舒血寧的關(guān)聯(lián)性做出評(píng)價(jià)，包括肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評(píng)價(jià)、無法評(píng)價(jià)。關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為待評(píng)價(jià)、無法評(píng)價(jià)的，結(jié)合臨床資料重新評(píng)價(jià)。最終，評(píng)價(jià)結(jié)果是肯定、很可能、可能的屬于不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)結(jié)果是可能無關(guān)的屬于不良事件。本監(jiān)測(cè)采用三級(jí)不良反應(yīng)判讀方法，首先是一級(jí)判讀，由監(jiān)測(cè)者完成；其次是二級(jí)判讀，由監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)不良反應(yīng)判讀專家委員會(huì)完成；再次是三級(jí)判讀，由行業(yè)不良反應(yīng)專家委員會(huì)完成。三級(jí)判讀后，確定舒血寧最終的不良反應(yīng)及不良事件。

110倫理審查與國際注冊(cè)本監(jiān)測(cè)已通過倫理審查，審查機(jī)構(gòu)是中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所倫理委員會(huì)，倫理批件（201215）。并于美國臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)wwwclinicaltrialsgov通過注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)是NCT01752946。

111數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化由于監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)來源于多家醫(yī)院，為便于分析，需要對(duì)數(shù)據(jù)庫的相關(guān)信息進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。參照西醫(yī)《國際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)編碼》（ICD10）疾病分類[3]對(duì)西醫(yī)診斷進(jìn)行規(guī)范化；參照《中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)——中醫(yī)病證分類與代碼》（GB/T156571995）[4]對(duì)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)化；參照2015年《中國藥典》[5]對(duì)藥品名稱進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化；參照《WHO不良反應(yīng)術(shù)語集》對(duì)不良反應(yīng)/事件名稱及所屬系統(tǒng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。

112統(tǒng)計(jì)方法對(duì)于計(jì)數(shù)資料，采用描述方法分析頻數(shù)及百分比；對(duì)于計(jì)量資料，采用分段描述頻數(shù)和百分比的方式，Excel輔助作圖。采用SAS 93進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2結(jié)果

21監(jiān)測(cè)完成情況及ADR發(fā)生率本監(jiān)測(cè)由27家單位參加，共納入30 209例使用舒血寧的病例，發(fā)生ADR 34例，ADE 21例，ADR發(fā)生率0113%。27家監(jiān)測(cè)單位納入病例數(shù)及ADR，ADE發(fā)生情況見表1。

22ADR及ADE表現(xiàn)1個(gè)ADR病例可能有多種ADR或ADE表現(xiàn)，因此34例ADR病例發(fā)生了40例次，分別是頭痛、頭暈、皮膚瘙癢、心悸、惡心等，見表2。21例病例發(fā)生ADE 25例次，21例ADE的確定是經(jīng)過不良反應(yīng)的三級(jí)判讀，如19所述，發(fā)生原因是疾病的發(fā)展進(jìn)程，或是合并用藥所致，與舒血寧用藥無關(guān)。ADE表現(xiàn)分別是心悸4例次、惡心4例次、頭痛2例次、頭暈2例次、死亡2例次、腹痛1例次、寒戰(zhàn)1例次、流感樣癥狀1例次、腦出血1例次、嘔吐2例次、皮疹1例次、上呼吸道感染1例次、手臂血管發(fā)紅1例次、胃功能紊亂2例次。ADR所涉及的系統(tǒng)包括皮膚及其附件損害、全身性損害等，見表3。

23年齡及性別34例ADR病例中，中老年人占多數(shù)，男性13例，女性21例。年齡分布見表4。endprint

25中醫(yī)診斷34例ADR患者的中醫(yī)診斷是眩暈、缺血性中風(fēng)、不寐、頭痛等分布見表7。

26過敏史34例發(fā)生ADR的患者中，21例無過敏史，13例有過敏史，過敏原均為藥物，包括青霉素類、磺胺類等西藥為主。

27舒血寧用藥特征34例發(fā)生ADR的患者中，使用舒血寧的用藥天數(shù)方面，1～2 d的11例，3～7 d 的9例，8～14 d 8例，14 d以上的6例；用藥方式均為靜脈滴注；溶媒方面，5%葡萄糖注射液20例，09%生理鹽水13例，果糖注射液1例，其他溶媒1例；溶媒用量方面，250 mL的16例，150 mL的15例，100 mL的2例，20 mL的1例；單次用藥劑量均為20 mL；注射室溫方面，25～26 ℃的8例，20～24 ℃的23例，20 ℃以下的1例；配液放置時(shí)間方面，0～10 min的24例，11～20 min的4例，21～45 min的6例；滴速方面，30滴/min以下的1例，30～40滴/min的28例，40～60滴/min的5例；注射前沖管的18例，未沖管16例；注射前均未更換輸液器；注射后沖管的18例，未沖管16例；注射后均未更換輸液器。

28合并用藥發(fā)生ADR的患者合并用藥紅花黃色素注射劑、腦蛋白水解物注射劑、天麻素注射劑等見表8。

3討論

本監(jiān)測(cè)結(jié)果表明：30 209例使用舒血寧注射液的病例中，發(fā)生ADR 34例，不良反應(yīng)發(fā)生率是113‰，屬于偶見不良反應(yīng)，說明舒血寧注射液的安全性良好。34例ADR病例中，頭痛6例，頭暈6例，皮膚瘙癢5例，心悸5例，惡心4例，過敏反應(yīng)3例等。引起不良反應(yīng)可能的原因如下：①成分：舒血寧注射液主要成分是黃酮類化合物、白果總內(nèi)酯、蛋白質(zhì)、多肽、揮發(fā)油、酚酸類、色素、樹脂等[6]，多為大分子致敏物質(zhì)，進(jìn)入人體后，可能作為抗原引發(fā)過敏反應(yīng)。因此，要注意用藥期間的監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)解決。②患者機(jī)體情況：研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生ADR的患者年齡多為65～80歲的老年人。老年人由于肝腎功能減退，腎小球?yàn)V過率和腎小管分泌能力降低、腎血流量明顯減少而影響體內(nèi)藥物的排泄，同時(shí)組織器官功能減退，靶器官對(duì)某些藥物作用的敏感性增高，且老年人存在原患疾病多、用藥多和營養(yǎng)欠佳的因素均能誘發(fā)ADR的發(fā)生，所以給老年人用藥應(yīng)謹(jǐn)慎。③合并用藥：舒血寧的功能是擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)，本研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生ADR病例使用的合并用藥包括紅花黃色素注射劑、奧扎格雷鈉注射劑、舒血寧注射劑等，以上藥物與舒血寧的作用相近，分析出現(xiàn)不良反應(yīng)的原因可能是藥理作用疊加。因此，功能相近的2種注射液應(yīng)避免連用，如必須聯(lián)用，需根據(jù)患者的體質(zhì)及疾病特點(diǎn)調(diào)整用藥劑量，避免使用高劑量，并做好用藥監(jiān)護(hù)。以上影響因素的分析僅為可能的情況，若明確不良反應(yīng)影響因素，仍需前瞻性的機(jī)制探討相關(guān)試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

既往關(guān)于舒血寧不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道眾多，其中，楊薇等[7]針對(duì)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心2005年1月1日—2012年12月31日使用舒血寧后發(fā)生ADR的9 601 例報(bào)告進(jìn)行的分析，采用了2種不同的統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行ADR預(yù)警，報(bào)告率比例法探測(cè)到的ADR信號(hào)為頭暈、心悸、靜脈炎和嘔吐，貝葉斯置信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法探測(cè)到的信號(hào)為頭暈和靜脈炎。陳紅玉等[8]對(duì)2015年10月以前的舒血寧注射液安全性文獻(xiàn)做了系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)特征主要是頭暈、頭痛、惡心、腹脹、皮疹等。本研究結(jié)果與上述2種研究結(jié)果均顯示：舒血寧的不良反應(yīng)特征是頭暈、頭痛等。另外，舒血寧注射液說明書中，不良反應(yīng)中也記載了頭暈、頭痛等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。因此，頭暈頭痛等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可能是舒血寧注射液的主要不良反應(yīng)表現(xiàn)。但從方法角度來看，楊薇等[7]采用的是國家自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)數(shù)據(jù)分析，該研究無法提供使用舒血寧的整體患者信息，沒有分母，不能計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率；陳紅玉等[8]采用的是文獻(xiàn)系統(tǒng)分析的方法，納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)較低，可能存在選擇性偏倚。而本研究為前瞻性大樣本注冊(cè)登記式的醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)研究，可計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率，并且，獲得的安全性信息相對(duì)來說更為準(zhǔn)確。

本研究亦存在一定的局限性。首先，在不良反應(yīng)判讀方面，可能存在一定的低估問題。①漏報(bào)輕度不良反應(yīng)：本監(jiān)測(cè)為醫(yī)生或藥師主導(dǎo)的研究，因無法在用藥期間時(shí)刻觀察患者，可能會(huì)出現(xiàn)漏報(bào)輕度不良反應(yīng)的情況；②低估實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常情況：研究涉及的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相對(duì)較少，有可能會(huì)低估實(shí)驗(yàn)室檢查異常值方面的不良事件/反應(yīng)；③無法觀測(cè)遠(yuǎn)期不良反應(yīng)：由于觀察僅限于用藥期間，并不涉及隨訪，因此，對(duì)于遠(yuǎn)期產(chǎn)生的不良反應(yīng)無法觀測(cè)到。其次，在偏倚控制中，本研究為非隨機(jī)抽樣，選取的研究醫(yī)院為舒血寧用量較大的醫(yī)院，可能存在一定的選擇性偏倚，無法代表廣泛人群；同時(shí)，由于門診患者較難得到相應(yīng)的安全性數(shù)據(jù)，所以納入的門診患者較少，可能會(huì)造成一定的偏倚；另外，各監(jiān)測(cè)醫(yī)院對(duì)ADR因果關(guān)系的判斷及輕重程度的判斷方面，因監(jiān)測(cè)者知識(shí)結(jié)構(gòu)的不同存在測(cè)量偏倚等。

綜上所述，通過前瞻性、大樣本、醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)研究，發(fā)現(xiàn)舒血寧注射液的安全性良好，不良反應(yīng)特征為頭暈、頭痛、皮膚瘙癢、心悸、惡心等，不良反應(yīng)發(fā)生率是113‰，屬于偶見不良反應(yīng)，不良反應(yīng)影響因素可能是舒血寧注射液的藥物成分、患者機(jī)體情況、合并用藥等。通過以上研究，獲得舒血寧注射液的安全性信息，以期為臨床安全合理用藥起到積極的提示作用。

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[責(zé)任編輯張燕]endprint