陳文星，王旭，王愛云，陸茵＊＊

基于蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的組分中藥研究方法學(xué)＊

陳文星1,2，王旭1,2，王愛云1,2，陸茵1,2＊＊

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院南京210023；2.江蘇省中藥藥效與安全性評價重點實驗室南京210023）

組分中藥已被認(rèn)為是中藥復(fù)方用藥的一個重要發(fā)展方向，但其方法學(xué)研究還處于創(chuàng)新階段?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為導(dǎo)致疾病的因素多種多樣，指示疾病的特征也是多樣化，因而治療疾病單從單一靶點入手有失偏頗，而針對多個靶點同時用藥成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床的共識。本方法基于中醫(yī)證候的復(fù)雜性、蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路網(wǎng)絡(luò)的多靶點特性和中醫(yī)方劑組方原則，提出一種簡化的組分中藥的篩選研究方法。并結(jié)合腫瘤的中醫(yī)認(rèn)識，以及現(xiàn)有中藥有效成分抗腫瘤的研究成果，詳細(xì)闡述該方法的具體運用。該方法可為中藥效應(yīng)成分的有效利用及新藥發(fā)現(xiàn)拓展研究思路。

蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)方劑組方原則組分中藥方法學(xué)

中藥現(xiàn)代化研究已經(jīng)進(jìn)入攻堅階段，由于技術(shù)手段、理論方法等的限制，中藥新活性成分的發(fā)現(xiàn)及中藥新藥的創(chuàng)制仍然沒有太多突破[1]。中藥研究在多個“五年計劃”的支持下已有了長足的進(jìn)步與發(fā)展，大部分常用中藥當(dāng)中的各類成分基本已經(jīng)明確，且多數(shù)成分的藥理活性也已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，但是這些具有藥理活性作用的中藥成分最終形成藥物的卻很少[1]。組分中藥的概念正是在這一背景下順勢而生。組分中藥是一種中藥復(fù)方創(chuàng)新模式[2，3]，它強調(diào)以中醫(yī)藥理論為基礎(chǔ)，通過化學(xué)和生物學(xué)的系統(tǒng)表征來篩選中藥有效單體成分的組合。它既是對傳統(tǒng)中藥的繼承，又是對傳統(tǒng)中藥的發(fā)展。但目前有關(guān)組分中藥如何組合的方法學(xué)研究還處于創(chuàng)新階段[4，5]。本文結(jié)合中醫(yī)基礎(chǔ)理論及現(xiàn)代網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究思路對組合中藥的方法學(xué)研究進(jìn)行探討。

1 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)闡釋中藥作用方式的優(yōu)勢及難點

隨著研究的深入，“一個藥物、一個靶標(biāo)、一種疾病”的傳統(tǒng)新藥研發(fā)模式已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)變[6]。單成分、單靶點的藥物作用模式已經(jīng)被臨床證實是存在局限性的，因為疾病的病因是多方面的，疾病的臨床表現(xiàn)形式也是多方面的，基于表現(xiàn)形式的指標(biāo)觀測也是變化多樣的。因而學(xué)界逐漸形成了針對多靶點、應(yīng)用多成分的作用模式來治療疾病的思路，與之相對應(yīng)的就是網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的誕生[7,8]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)趨向?qū)⒓膊】闯墒嵌嘁蛩?、多靶點的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控綜合而成。現(xiàn)在基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究正處于上升時期，如中藥復(fù)方的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究[9]、基于計算機(jī)的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)新藥研究靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)[10]、基于系統(tǒng)生物學(xué)的網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)研究[11]等?，F(xiàn)代研究對于中藥產(chǎn)生藥理作用的方式基本趨向一致：典型的多成分、多靶點、多途徑的作用方式。而這種方式剛好與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的模式吻合，這為中藥藥理的研究帶來了很好的機(jī)遇與優(yōu)勢。

但網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)也存在明顯的復(fù)雜性，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是從系統(tǒng)生物學(xué)和生物網(wǎng)絡(luò)平衡的角度闡釋疾病的發(fā)生發(fā)展過程，從改善或恢復(fù)生物網(wǎng)絡(luò)平衡的整體觀角度認(rèn)識藥物與機(jī)體的相互作用。結(jié)合系統(tǒng)生物學(xué)，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)緊緊圍繞生物網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建和分析，通過生物網(wǎng)絡(luò)的連接性、冗余性和多效性的分析揭示藥物的有效性、毒性和代謝特性，是建立在高通量組學(xué)數(shù)據(jù)分析、計算機(jī)虛擬計算及網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫檢索基礎(chǔ)上的研究策略。如果基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)這種復(fù)雜的理論體系，純粹從其理論體系出發(fā)來分析中藥多成分、多靶標(biāo)、多節(jié)點的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控模式給中藥研究帶來了一定的困難，基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)來篩選組合中藥也會困難重重。那么如果能將網(wǎng)絡(luò)藥理調(diào)控簡單化，但又能起到特征性的代表作用會給這方面的研究提高效率。

2 疾病、證候及蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

從遺傳學(xué)上來看待生物中心法則，核酸始終是處于主導(dǎo)地位；而從疾病角度來看待生物中心法則，則蛋白質(zhì)是最重要也是最直觀的決定因素。多數(shù)的疾病都有其對應(yīng)的蛋白質(zhì)分子標(biāo)志物。同時，許多疾病的誘發(fā)因素多種多樣，導(dǎo)致疾病相關(guān)的蛋白分子也具有多樣性。而蛋白質(zhì)的調(diào)控在本級層面也是屬于網(wǎng)絡(luò)調(diào)控，受到多分子的調(diào)節(jié)。因此，研究疾病網(wǎng)絡(luò)相對應(yīng)的蛋白分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)對于闡釋疾病的成因、發(fā)展及治療非常重要[14]。從根本上說，正是由于疾病蛋白調(diào)控信號通路的網(wǎng)絡(luò)屬性才促成網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的孕育而生。那么將復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)簡化成相對簡單的蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來考慮也應(yīng)該是可行的。

但是蛋白分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的各個節(jié)點分子既可以調(diào)控多個分子，同時也被多個分子所影響，各種分子之間的相互作用都會影響到周圍分子，這也給研究帶來了很多的不確定性。那么在復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)信號通路中，有沒有一些是占主導(dǎo)地位，而另外一些是次要一點的呢？中醫(yī)認(rèn)為疾病證候均有主證及兼證之分，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)也對疾病分主要指標(biāo)及次要指標(biāo)，即在中西醫(yī)系統(tǒng)中對疾病的看法均有主次之分。因而可將現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識的疾病根據(jù)主要指標(biāo)和次要指標(biāo)分別對應(yīng)于主要疾病網(wǎng)絡(luò)和次要疾病網(wǎng)絡(luò)，而主次疾病網(wǎng)絡(luò)又可對應(yīng)主次蛋白信號通路，最后將之與中醫(yī)的主證及兼證相對應(yīng)，形成整個貫通中西醫(yī)的網(wǎng)絡(luò)對應(yīng)圖，這就將錯綜復(fù)雜的疾病網(wǎng)絡(luò)簡化為疾病主網(wǎng)絡(luò)及旁網(wǎng)絡(luò)，然后再對應(yīng)為主蛋白網(wǎng)絡(luò)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和旁信號通路。

3 中藥方劑組方原則及組分中藥

中藥方劑的應(yīng)用是基于獨特的中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)文化內(nèi)涵和認(rèn)識思想所創(chuàng)造出的。中藥方劑君、臣、佐、使的組方原則和中醫(yī)的治病理論是密切結(jié)合的，從而形成傳統(tǒng)的中醫(yī)藥理論。君藥為針對主證發(fā)揮治療作用的藥物，臣藥為輔助君藥治療主證的藥物，而佐藥為治療兼證或制約君藥偏性的藥物，使藥則多為引經(jīng)或起調(diào)和作用的藥物。如何將這些理論與現(xiàn)代研究方法相結(jié)合并指導(dǎo)研究和臨床始終是一個值得我們思考的難題。

基于此，有學(xué)者提出組分中藥的概念，即以中醫(yī)藥理論為基礎(chǔ)，遵循中醫(yī)方劑組方原則，將中藥有效部位或單體有效成分進(jìn)行配伍而成的復(fù)方制劑。組分中藥制劑既保留了中醫(yī)藥復(fù)方聯(lián)合用藥的傳統(tǒng)特點，又能很好的體現(xiàn)現(xiàn)代藥學(xué)的先進(jìn)性。組分中藥是由結(jié)構(gòu)清晰的中藥效應(yīng)成分組成，因而易于建立定性和定量的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，同時利于進(jìn)行藥效、作用機(jī)制、藥物代謝動力學(xué)等研究[4，5]。

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)特征的多靶點和多途徑的聯(lián)合治療模式在醫(yī)學(xué)中得到迅猛發(fā)展，這種模式與中藥方劑的用藥原則從現(xiàn)在看來是非常契合的[12,13]，而與組分中藥模式則是完全契合的?？梢哉f，組分中藥與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)雖然是基于不同的理論基礎(chǔ)提出的，但有異曲同工之妙。那么，如果將中藥方劑的組分中藥與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)結(jié)合并演化出既有網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)特征（蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)）又具備中醫(yī)藥理論基礎(chǔ)的一種針對效應(yīng)的一種理論篩選方法，應(yīng)該是對中醫(yī)藥理論研究的創(chuàng)新發(fā)展。

4 基于中醫(yī)理論和組方原則的組分中藥理論框架

基于以上的分析，提出該方法的理論框架：結(jié)合蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)、中醫(yī)理論和中藥方劑的組方原則形成一個簡化的基于以上三方的藥物篩選理論模型（圖1）。首先根據(jù)中醫(yī)理論，疾病證侯可分為主證和兼證；而從現(xiàn)代疾病網(wǎng)絡(luò)上來看，也可以把疾病網(wǎng)絡(luò)分為主疾病網(wǎng)絡(luò)（主網(wǎng)絡(luò)）和旁疾病網(wǎng)絡(luò)（旁網(wǎng)絡(luò)），而主網(wǎng)絡(luò)對應(yīng)主信號通路，旁網(wǎng)絡(luò)對應(yīng)旁信號通路；因而，主證即對應(yīng)主信號通路，兼證對應(yīng)旁信號通路。這樣就將傳統(tǒng)的中醫(yī)疾病證候與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的疾病網(wǎng)絡(luò)及蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路大致聯(lián)接。其次根據(jù)中醫(yī)“君、臣、佐、使”的方劑組方原則，選擇相對于君藥的主成份作用主信號通路，相對于臣藥的次成分輔助君藥作用主信號通路，相對于佐藥的輔成分作用旁信號通路，相對于使藥的調(diào)和成分起到調(diào)和諸藥和降低毒性等作用。簡言之，即按照中藥方劑的組方原則并結(jié)合中醫(yī)的證侯理論，將多個分別針對不同蛋白信號通路的單成分組合在一起，發(fā)揮組方的優(yōu)勢，針對疾病網(wǎng)絡(luò)，產(chǎn)生聯(lián)合作用（圖1）。該理論的兩個關(guān)鍵點是：①相對于證侯的疾病網(wǎng)絡(luò)及主、次信號通路的確定，該方面可首先確立與證候相關(guān)的疾病，通過系統(tǒng)檢索多個疾病生物學(xué)數(shù)據(jù)庫，收集與疾病發(fā)生、發(fā)展及治療緊密相關(guān)的靶點，再根據(jù)靶點確定蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；②針對不同蛋白信號調(diào)節(jié)通路的單成分的選擇，針對已有的文獻(xiàn)報道及數(shù)據(jù)庫，確定某一成分作用的關(guān)鍵靶蛋白及其相關(guān)蛋白信號通路，并進(jìn)行綜合優(yōu)化選擇。

該理論的意義在于形成基于中藥方劑用藥原則和蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的活性組合物篩選新方法，同時形成獨特的證侯與蛋白信號通路對應(yīng)相關(guān)理論，以及篩選出既符合中醫(yī)藥理論特色，又有現(xiàn)代臨床應(yīng)用價值的活性成分組合。以下從具體實施方案展開討論。

圖1 基于中醫(yī)理論、方劑組方原則和蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的組合中藥篩選模式圖

5 基于上述組分中藥篩選方法進(jìn)行抗腫瘤組合物研究

以抗腫瘤組合藥物研究為例對這一理論進(jìn)行充分的展開闡述。中醫(yī)對于腫瘤的理論認(rèn)識已經(jīng)形成了較長時間，普遍的觀點認(rèn)為腫瘤是熱毒郁積而成，或者是血瘀證所導(dǎo)致，或者是二者兼有[15]。因而治法通常采用清熱解毒、活血化瘀或二者兼用[15，16]。應(yīng)用到本方法則可形成：如將熱毒做為主證，則將血瘀做為兼證；或者將血瘀做為主證，則熱毒做為兼證。熱毒治療用清熱解毒法，因此成分從清熱藥中選擇；血瘀證則選擇活血化瘀類中藥中的成分。還可以看到，目前研究較多的有明顯抗腫瘤活性的中藥單體成分大部分出自這兩類藥，因此該研究具有很好的研究基礎(chǔ)。在蛋白信號通路選擇上，選擇MAPK（絲裂原激活的蛋白激酶）通路[17]對應(yīng)于熱毒證侯?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為熱毒主要是指外源性的病原微生物包括腫瘤細(xì)胞，而清熱藥中絕大多數(shù)活性成分均能抑制微生物、細(xì)胞的增殖，而MAPK是主要的控制細(xì)胞增殖的蛋白信號通路。而對應(yīng)于血瘀證侯的信號通路可選擇Wnt/catenin[18]。當(dāng)然，前面我們也談到，相對應(yīng)于證侯的信號通路選擇是該方法中的關(guān)鍵點，這應(yīng)該是一個比較新的研究領(lǐng)域，沒有太多的經(jīng)驗可以借鑒。因此對于這部分我們會采取多組合篩選的模式，即根據(jù)特點組合多條信號通路，然后用相應(yīng)組分進(jìn)行組合篩選，這也是本方法中的實驗重點。那么相對于細(xì)胞增殖的信號通路還可以選擇mTOR（哺乳動物雷帕霉素靶蛋白）[19]、細(xì)胞凋亡通路[20]、細(xì)胞周期通路[20]等；而針對血瘀證的信號通路還可以選擇血管生成通路[21]、酪氨酸激酶通路[21]等。對于使成分（使藥）的選擇可基于以下要點：中藥復(fù)方中使藥通常是藥性調(diào)和藥，如甘草。而甘草現(xiàn)在認(rèn)為主要是其中的甘草次酸有雌激素樣作用[22]，起到中和作用，因此還可以選擇一些中藥的類雌激素類成分；當(dāng)然還有一些使藥為引經(jīng)藥，則可選擇相應(yīng)引經(jīng)藥味中的主要成分[23,24]；另外，使藥還可能是一類促進(jìn)免疫功能的成分。使藥的作用不可或缺，實驗中主要根據(jù)其特點來選擇成分。表1為根據(jù)已有的中藥成分的抗腫瘤研究結(jié)果按照本文方法進(jìn)行組合的實例。實際研究當(dāng)中還會發(fā)現(xiàn)很多中藥成分對多條蛋白信號通路均有作用，組合時可分別考慮。

表1 基于蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的組分篩選組合實例

6 總結(jié)與展望

組分中藥既是中醫(yī)方劑思想的繼承，又能與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)不謀而合。然而如果忽略中醫(yī)藥的基礎(chǔ)理論，或者沒有將中醫(yī)藥理論充分的與現(xiàn)代理論結(jié)合起來而單純的將中藥效應(yīng)成分組合在一起是難于得到理想的結(jié)果的。本文方法在組分中藥的基礎(chǔ)之上，借用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)中的蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與中醫(yī)證候可能的對映關(guān)系，提出一種新的針對中藥已知活性成分的組分中藥篩選的探索方法，期望通過這種方法創(chuàng)制有明確活性且有臨床應(yīng)用價值的中藥活性成分組合。該方法同時也是嘗試對中醫(yī)證侯給出一個合理的現(xiàn)代解釋，至少從效應(yīng)肯定的角度來反證中醫(yī)證候可能的現(xiàn)代意義。目前對于組分中藥的方法學(xué)研究越來越多，研究者從多方面提出各種各樣的研究模式[25,26]，極大的豐富了組分中藥的研究，有利于中藥的臨床應(yīng)用以及中醫(yī)理論的發(fā)展。

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Methodology Exploration for Multi-component Chinese Medicine Based on Protein Signal Transduction Network

Chen Wenxing1,2,Wang Xu1,2,Wang Aiyun1,2,Lu Yin1,2
(1.School of Pharmacy,Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210023,China;2.Jiangsu Key Laboratory for Pharmacology and Safety Evaluation of Chinese Materia Medica,Nanjing 210023,China)

Multi-component Chinese medicine has been considered an important developmental direction for traditional Chinese medicine(TCM)formula.Nowadays,it is unfit to target a molecule for preventing or curing a disease because it resulted from multiple of factors and resulted in many indications.Thus,the idea focusing on the multiple targets for therapy is increasingly accepted by physicians and scientists.Here,we conceived a new simplified method for screening the active multi-component Chinese medicine based on the complexity of Chinese medicine,the multi-target property of protein signal transduction and the principle of Chinese medicine prescription.Combined with the traditional knowledge on tumor and latest antitumor research results of Chinese medicine and its compounds,the method was concretely illustrated.It helps us to transform the herbal compounds to new complex drugs targeting multiple signaling.

Protein signal transduction network,principle of Chinese medicine prescription,multi-component Chinese medicine,methodology

10.11842/wst.2017.05.001

R28

A

（責(zé)任編輯：馬雅靜，責(zé)任譯審：王晶）

2017-05-09

修回日期：2017-05-20

＊國家自然科學(xué)基金委面上項目（81673725）：利用“遺傳協(xié)同致死”模式研究丹參微量弱效多成分的效應(yīng)倍增機(jī)制，負(fù)責(zé)人：陸茵；國家自然科學(xué)基金委面上項目（81673648）：基于Warburg效應(yīng)探究破血藥化瘀散結(jié)抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的分子基礎(chǔ)，負(fù)責(zé)人：陳文星；江蘇省“青藍(lán)工程”，負(fù)責(zé)人：陳文星；江蘇省中藥學(xué)優(yōu)勢學(xué)科（PKPD）。

＊＊通訊作者：陸茵，教授，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：腫瘤藥理。