李 穎，王祁民，李 倩1，，李 宵，吳 茵，安 靜，董占軍1，#（1.河北醫(yī)科大學研究生學院，石家莊050017；.河北省人民醫(yī)院藥學部，石家莊 050051）

代謝組學研究的文獻計量分析

李 穎1，2＊，王祁民2，李 倩1，2，李 宵2，吳 茵2，安 靜2，董占軍1，2#（1.河北醫(yī)科大學研究生學院，石家莊050017；2.河北省人民醫(yī)院藥學部，石家莊 050051）

目的：了解國內(nèi)外代謝組學的研究現(xiàn)狀，初步探討其研究熱點及發(fā)展規(guī)律。方法：采用文獻計量方法，借助GoPubMed文獻分析工具，以“Metabolomics”為主題詞，檢索PubMed數(shù)據(jù)庫截至2016年7月31日的所有文獻，對相關文獻按發(fā)文量、國家和城市、期刊來源、研究主題、核心作者和作者合作網(wǎng)絡等信息進行排名并分析。以“Metabolomics”“Metabonomics”為主題詞，檢索Web of Science數(shù)據(jù)庫截至2016年8月1日的所有文獻，利用其被引頻次排序功能，分析2007－2016年被引頻次較高的文獻。結果：共檢索得到國內(nèi)外代謝組學相關文獻15 449篇，其中我國研究者發(fā)表2 189篇，發(fā)文量總體均呈上升趨勢。15 449篇文獻分布于全球129個國家和地區(qū)，美國、中國、英國、德國等10個國家為核心發(fā)文國家，發(fā)文總量為12 847篇（占83.16%）；發(fā)文量最多的國家是美國（4 288篇，占27.76%），其次為中國（2 189篇，占14.17%）；發(fā)文量最多的城市是倫敦（467篇），上海和北京分列第2、3位。文獻共涉及期刊2 168種，刊均載文量為7.1篇；發(fā)文量最多的20種期刊均來自于歐美國家（4 377篇，占28.33%）。出現(xiàn)頻次最高的前3個主題詞分別為代謝組學、代謝組和代謝，相關研究主要集中在代謝過程、代謝通路、生物標志物、蛋白質(zhì)組和基因組等方面，研究方法主要包括質(zhì)譜法和磁共振波譜法。主要涉及6個作者群，以Nicholoson JK、Holmes E、Lindon JC等研究者為主；核心作者及作者群中未見我國研究者。高被引文獻主要涉及代謝與疾病的相關性、代謝組學數(shù)據(jù)庫簡介、代謝組學研究方法及與疾病預測有關的生物標志物等內(nèi)容。結論：代謝組學引起了世界范圍內(nèi)研究者的廣泛興趣，其中代謝通路和生物標志物是該領域的研究熱點之一。我國研究者在代謝組學方面的總發(fā)文量較多，但缺乏高質(zhì)量的期刊載體，且研究者之間的合作較少。我國應鼓勵各研究機構間的交流合作，緊緊把握該領域研究的前沿與熱點，促進我國代謝組學研究的多元化和深層次化。

代謝組學；PubMed；Web of Science；文獻計量；被引頻次

代謝組學（Metabolomics或Metabonomics）是繼基因組學、轉(zhuǎn)錄組學、蛋白質(zhì)組學后系統(tǒng)生物學的另一個重要組成部分，是借助現(xiàn)代分析技術、化學計量學和生物信息學，定量測定生物體受到外界刺激前后細胞中小分子（分子量≤1 000 Da）的動態(tài)變化規(guī)律，建立系統(tǒng)代謝圖譜，并確定這些變化與生物過程相關性的一門學科[1]。Metabonomics的概念來源于Nicholson JK小組利用核磁共振（Nuclear magnetic resonance，NMR）技術對體液、細胞和組織中多組分代謝產(chǎn)物的研究，并由Nicholson JK教授于1999年首次提出[2]。幾乎同時，Metabolomics的概念由Fiehn O等[3]在植物代謝產(chǎn)物研究過程中提出。經(jīng)過不斷發(fā)展，代謝組學的4個層次也被學術界廣泛認可，即代謝物靶標分析（Metabolite target analysis，對某個或某幾個特定組分進行分析）、代謝譜分析（Metabolic profiling analysis，對一系列預先設定的目標代謝物進行定量分析）、代謝組學分析（Metabonomics analysis，對某一生物或細胞的所有代謝物進行定性和定量分析）和代謝指紋分析（Metabolic fingerprinting analysis，不分離鑒定具體單一組分，而是對代謝物整體進行高通量的定性分析）[4]。與其他組學相比，代謝組學有其獨特的優(yōu)點，包括基因和蛋白的細微變化會在代謝物上得以放大、代謝物的種類遠少于基因和蛋白的數(shù)量、勿需進行全基因組測序、生物體液的代謝物分析可反映生物體的病理生理狀態(tài)等[5]。代謝組學的這些優(yōu)點使其被廣泛應用于生命科學的眾多領域，成為系統(tǒng)生物學研究領域最活躍的分支之一，已有越來越多的學者加入到了代謝組學的研究中。

PubMed是由美國國家生物技術信息中心（National Center for Biotechnology Information，NCBI）開發(fā)研制的基于網(wǎng)絡數(shù)據(jù)庫的檢索系統(tǒng)，于1997年6月開通，并免費向讀者提供文獻檢索服務，現(xiàn)已成為網(wǎng)上檢索生物醫(yī)學文獻使用率最高的網(wǎng)站。GoPubMed文獻分析工具是以PubMed為數(shù)據(jù)源，利用基于語義分類工具[基因主體（Gene ontology）和醫(yī)學主題詞（Medical subject headings，MeSH）]對檢索結果進行術語提取和匹配，將檢索結果轉(zhuǎn)換為分類類目與對應文獻之間關系的可視化數(shù)據(jù)，幫助用戶找到最相關的文獻，為文獻統(tǒng)計和研究熱點追蹤提供了很大幫助[6]。

Web of Science是由美國Thomson Scientific公司基于網(wǎng)絡開發(fā)的大型綜合性多學科的核心期刊引文數(shù)據(jù)庫，包括科學引文索引（Science Citation Index，SCI）、社會科學引文索引（Social Science Citation Index，SSCI）、藝術和人文引文索引（Arts&Humanities Citation Index，AHCI），是全球最大、覆蓋學科最多的綜合性學術信息資源。其中，引文檢索是其最具特色的功能之一，研究者可通過該功能獲知文獻被引用的情況，以獲得高質(zhì)量的文獻[7]。

為深入了解代謝組學研究文獻增長及學科發(fā)展的規(guī)律，本研究利用文獻計量學方法，借助PubMed、Web of Science數(shù)據(jù)庫及相關文獻分析工具對“代謝組學”相關英文文獻進行在線統(tǒng)計和分析，探尋代謝組學的研究軌跡，為研究人員更加深入、系統(tǒng)地開展代謝組學研究提供參考。

1 資料與方法

以“Metabolomics”為主題詞（GoPubMed工具自動將“Metabolomics”“Metabonomics”匹配為“Metabolomics”），檢索PubMed數(shù)據(jù)庫更新至2016年7月31的所有文獻，時間跨度為1998—2016年。借助GoPubMed文獻分析工具（www.GoPubMed.com/web/GoPubMed/），將檢索結果通過“Statistics”功能進行統(tǒng)計分析，匯總PubMed數(shù)據(jù)庫中收錄代謝組學研究文獻的基本情況，包括發(fā)文量、發(fā)文國家和城市、發(fā)文期刊來源、研究主題、核心作者和作者合作網(wǎng)絡。瀏覽GoPubMed左側(cè)的分類導航目錄，在“Locations”分類下點擊“China”，選擇“with China”，以系統(tǒng)自動匹配的形式（“Metabolomics [MeSH]China[Geo]”）檢索文獻，再通過“Statistics”功能進行分析，了解我國代謝組學文獻在PubMed數(shù)據(jù)庫中的收錄情況。

以“Metabolomics”“Metabonomics”為主題詞，檢索Web of Science數(shù)據(jù)庫（www.webofknowledge.com）更新至2016年8月1日的所有文獻，時間跨度為2007－2016年。利用Web of Science的被引頻次排序功能，匯總并分析近10年的高被引文獻。

2 結果與分析

2.1 發(fā)文量

以“Metabolomics”檢索，共得到相關文獻15 449篇，以此作為國內(nèi)外代謝組學相關文獻的統(tǒng)計來源；以“Metabolomics[MeSH]China[Geo]”檢索，共得到相關文獻2 189篇，以此作為我國研究者代謝組學相關文獻的統(tǒng)計來源，詳見表1（其中2016年只有截至7月31日的文獻）。

表1 1998－2016年PubMed數(shù)據(jù)庫中代謝組學相關文獻的年度發(fā)文量（篇）Tab 1 Annual amount of published literatures on metabolomics in PubMed database during 1998-2016（piece）

由表1可見，國內(nèi)外代謝組學相關文獻的發(fā)文量總體呈上升趨勢，2014年的年度發(fā)文量已超過2 000篇，提示已有越來越多的國內(nèi)外科學工作者投入到代謝組學的研究中，并獲得了大量的研究成果，代謝組學已逐漸成為系統(tǒng)生物學研究領域的熱點之一[8]。我國在這一領域也緊隨國際前沿，自2004年起，PubMed數(shù)據(jù)庫開始收錄我國研究者的科研論文，發(fā)文量總體呈逐年上升的趨勢。

2.2 發(fā)文國家和城市

15 449篇文獻分布于全球129個國家和地區(qū)，其中美國東部、中國東部、歐洲和日本的發(fā)文密度較高，詳見圖1。發(fā)文量排名前10位的國家依次為美國、中國、英國、德國、日本、西班牙、意大利、加拿大、荷蘭和法國，發(fā)文總量為12 847篇，占總發(fā)文量的83.16%，為核心發(fā)文國家，詳見表2。其中，美國的發(fā)文量最多（4 288篇），占總發(fā)文量的27.76%；其次為中國（2 189篇），占14.17%，提示我國研究者在代謝組學研究領域已獲得一定的成果，為代謝組學的發(fā)展做出了努力和貢獻。

圖1 1998－2016年PubMed數(shù)據(jù)庫中代謝組學相關文獻的地域分布圖Fig 1 Geographic distribution of published literatures on metabolomics in PubMed database during 1998-2016

表2 1998－2016年PubMed數(shù)據(jù)庫中代謝組學相關文獻發(fā)文量排名前10位的國家Tab 2 Top 10 countries in the list of the amount of metabolomics literatures in PubMed database during 1998-2016

發(fā)文量排名前20位的城市多為發(fā)達城市，以美國和中國城市最多，均為5個。其中，倫敦以467篇的發(fā)文量位居首位。上海和北京分列于第2、3位，發(fā)文量分別為413、408篇；南京、武漢和哈爾濱分別位于第6、17和19位，發(fā)文量分別為181、145、144篇，這5個城市的發(fā)文量占我國總發(fā)文量58.98%，詳見圖2。

2.3 發(fā)文期刊來源

代謝組學相關文獻發(fā)表于2 168種期刊，刊均載文量為7.1篇；發(fā)文量最多的20種期刊（見表3）均來自于歐美國家，共發(fā)文4 377篇，占總發(fā)文量的28.33%，平均影響因子為4.147。其中，《公共科學圖書館期刊》（Public Library of Science One，PLoS One）以764篇的發(fā)文量位居首位；《美國國家科學院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，Proc Natl Acad Sci U S A）的影響因子最高，為9.423，共收錄代謝組學相關文獻104篇，詳見表3。

圖2 1998－2016年PubMed數(shù)據(jù)庫中代謝組學相關文獻發(fā)文量排名前20位的城市Fig 2 Top 20 cities in the list of the amount of metabolomics literatures in PubMed database during 1998-2016

2.4 研究主題

15 449篇代謝組學相關文獻中，出現(xiàn)頻次最高的前3個關鍵詞分別為代謝組學（Metabolomics）、代謝組（Metabolome）和代謝（Metabolism）。代謝組學研究涉及人類（Humans）和動物（Animals），包括男/雄性（Male）和女/雌性（Female）；其中，研究人類代謝組學的相關文獻有6 014篇，高于研究動物模型的4 773篇。代謝組學的研究內(nèi)容主要集中在代謝過程（Metabolic process）、生物標志物（Biological marker）、蛋白質(zhì)組（Proteomics）、代謝通路（Metabolic networks and pathways）和基因組（Genome）等方面，以代謝過程（Metabolic process）的相關研究居多，有8 952篇。代謝組學的研究方法主要包括質(zhì)譜（Mass spectrum）法和磁共振波譜（Magnetic resonance spectroscopy）法，詳見表4。

表3 1998－2016年PubMed數(shù)據(jù)庫中代謝組學相關文獻發(fā)文量排名前20位的期刊及影響因子Tab 3 Top 20 periodicals in the list of the amount of metabolomics literatures and impact factor in PubMed database during 1998-2016

表4 1998－2016年PubMed數(shù)據(jù)庫中代謝組學相關文獻中出現(xiàn)頻次最高的20個關鍵詞Tab 4 Top 20 keywords of metabolomics literatures in the list of citation frequency in PubMed database during 1998-2016

2.5 核心作者及作者合作網(wǎng)絡

發(fā)文量最多的作者是來自英國帝國理工大學的Ni-choloson JK教授，共發(fā)表相關文獻114篇。對作者合作網(wǎng)絡進行可視化展示，詳見圖3（作者之間通過短虛線、長虛線、實線、粗體實線進行連接，連線越多、線型越多表明該作者的研究地位越重要）。由圖3可見，代謝組學研究主要有6個作者群，其中來自于英國帝國理工大學的Nicholoson JK、Holmes E、Lindon J等與其他作者聯(lián)系最為緊密，為核心研究團隊；而其他5個作者群內(nèi)的聯(lián)系則較為松散。核心作者及作者群中未見我國研究者。

2.6 高被引文獻分析

2007－2016年，代謝組學相關文獻被引頻次最高的是2011年發(fā)表在Nature上的“Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease”[9]，內(nèi)容涉及代謝與疾病的相關性，被引頻次為839次；其余高被引文獻涉及代謝組學數(shù)據(jù)庫簡介、代謝組學的研究方法和與疾病預測有關的生物標志物研究，與表4的內(nèi)容基本相符，詳見表5。

3 討論

隨著人類基因組測序工作的完成，基因功能逐漸成為研究熱點，隨之出現(xiàn)了一系列“組學”的研究，代謝組學是眾多組學中的一種，是隨著生命科學的發(fā)展而發(fā)展起來的。本文利用文獻計量學方法對PubMed和Web of Science數(shù)據(jù)庫中代謝組學相關文獻進行統(tǒng)計和分析，對該領域的發(fā)展趨勢和熱點進行揭示。

圖3 1998－2016年PubMed數(shù)據(jù)庫中代謝組學的作者合作網(wǎng)絡Fig 3 Author cooperation network of metabolomics in PubMed database during 1998-2016

表5 2007－2016年被引頻次排名前10位的代謝組學相關文獻Tab 5 Top 10 metabolomics literatures in the list of citation frequency during 2007-2016

本文對1998－2016年PubMed數(shù)據(jù)庫中代謝組學相關文獻進行計量分析和可視化分析。結果發(fā)現(xiàn)，代謝組學相關文獻的發(fā)文量總體呈上升趨勢；相關文獻來自全球129個國家和地區(qū)，但分布不均，目前主要集中在美國東部、我國東部、歐洲和日本。我國的發(fā)文量較大，主要集中在北京、上海、南京、武漢和哈爾濱等5個城市，但核心作者及作者群中未見我國研究者。因此，我國在加大代謝組學研究力度的同時，還應加強與各地區(qū)、各科研機構間的交流與合作，以及同其他地區(qū)或國家的跨區(qū)、跨國合作。

從發(fā)文期刊的來源來看，排名前20位的期刊全部來自于歐美國家，這也在一定程度上表明我國在這一研究領域中缺乏高質(zhì)量的期刊載體，研究基礎較為薄弱。高頻關鍵詞反映了一個領域的研究熱點，代謝組學雖然研究比較廣泛，但是從高頻關鍵詞的統(tǒng)計和分析結果可見，代謝組學的研究熱點主要集中在代謝過程和生物標志物等方面。

代謝組學研究對象的數(shù)量、大小、官能團、揮發(fā)性、極性以及其他物理化學參數(shù)差異很大，因此對分析技術的要求也更高。迄今為止，尚無一種能滿足上述所有要求的代謝組學分析技術。目前，基于液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用的代謝組學技術因其高分離能力和高靈敏度已逐漸成為生命科學研究的重要手段，但由于缺乏有效的通用標準譜圖庫，使得大量代謝物的結構難以被確定，在一定程度上制約了代謝組學覆蓋度的提高和生物標志物的發(fā)現(xiàn)，造成化學和生物信息的嚴重丟失，成為代謝組學發(fā)展的主要技術瓶頸[19]。本研究結果顯示，現(xiàn)有代謝組學的研究方法主要包括質(zhì)譜法和核磁共振波譜法。通過瀏覽文獻發(fā)現(xiàn)，高頻關鍵詞“Spectrum analysis”多指液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用或者氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術，可能由于不同作者的表述方式不同，GoPubMed工具未能將其與質(zhì)譜法（Mass spectrum）合并統(tǒng)計。

文獻被引頻次可反映一個研究領域的研究方向和熱點，由于GoPubMed工具不能統(tǒng)計文獻的被引頻次，故本文借助Web of Science數(shù)據(jù)庫，對代謝組學領域的高被引文獻進行匯總，以更好地了解代謝組學領域的發(fā)展趨勢。文獻被引頻次除了受其研究內(nèi)容的影響，還受發(fā)文時間的影響，發(fā)文時間越早，被引頻次可能越高[20]，因此為排除發(fā)表時間的影響，本文選取近10年（2007－2016年）發(fā)表的英文文獻，按被引頻次排序。排名前10位的高被引文獻中，僅有3篇發(fā)表于2011年以后，且主要來自于Nature、Nucleic Acids Research、Mass Spectrometry Reviews、Nature Medicine、Cell Metabolism等期刊，被引次數(shù)均超過500次。與其他組學相比，代謝組學更加接近表型，更適用于疾病分型和生物標志物的研究。被引頻次排名前10位的文獻中有2篇是關于代謝組學與疾病相關性的研究：一篇是Wang ZN等[9]利用代謝組學方法揭示了磷脂酰膽堿被腸道微生物代謝，并促進心血管疾病的發(fā)生；另一篇是Wang TJ等[13]利用代謝組學方法從多個代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)支鏈氨基酸和芳香族氨基酸可以預測糖尿病的發(fā)生。有3篇文獻是關于代謝組學數(shù)據(jù)庫的介紹，分別是2007年的“HMDB：the human metabolome database”[10]、2009年的“HMDB：a knowledgebase for the human metabolome”[11]和2013年的“HMDB 3.0：the human metabolome database in 2013”[17]，代謝組學數(shù)據(jù)庫的不斷擴增也促進了代謝組學的發(fā)展。但是從總體來看，代謝組學仍然處于發(fā)展階段，在研究方法、數(shù)據(jù)處理和生物解釋等方面均面臨著極大的挑戰(zhàn)[21]。我國科研人員應緊緊把握代謝組學的研究前沿與熱點，深入優(yōu)勢領域進行研究，加強區(qū)域合作，促進我國代謝組學研究的多元化和深層化。

綜上所述，本文利用文獻計量學方法對代謝組學相關文獻進行匯總分析，初步分析了代謝組學的研究熱點及發(fā)展規(guī)律。由于文獻系統(tǒng)的高度復雜性和不穩(wěn)定性，故不能獲得全部的有效信息以揭示代謝組學的宏觀發(fā)展規(guī)律。深入研究代謝組學的發(fā)展趨勢仍需要多種數(shù)學工具和統(tǒng)計學技術的支持，從多角度出發(fā)，對代謝組學現(xiàn)有文獻進行深入挖掘和研究。

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（編輯：張元媛）

Bibliometric Analysis of Metabolomics

LI Ying1，2，WANG Qimin2，LI Qian1，2，LI Xiao2，WU Yin2，AN Jing2，DONG Zhanjun1，2（1.Graduate School of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050017，China；2.Dept.of Pharmacy，Hebei General Hospital，Shijiazhuang 050051，China）

OBJECTIVE：To investigate the present situation of domestic and foreign metabolomics study，and to preliminarily discuss research hotspots and development rules.METHODS：By using bibliometric methods and GoPubMed literature analysis tool，using“Metabolomics”as subject，all literatures were retrieved from PubMed database up to Jul.31，2016.Those literatures were ranked and analyzed in respects of publication amount，countries and cities，journal sources，research topics，core authors and authors collaborative networks.Using“Metabolomics”“Metabonomics”as subjects，all literatures were retrieved from Web ofScience database up to Aug.1，2016.The literatures with high citation frequency were analyzed during 2007-2016 by using the sorting function of citation frequency.RESULTS：A total of 15 449 domestic and foreign metabolomics literatures were retrieved.The researchers of 2 189 literatures came from China，and the amount of published literatures showed a rising trend.15 449 literatures were distributed in 129 countries and regions；10 countries，such as the United States，China，Britain and Germany，were the core countries，and the total number of literatures issued was 12 847（83.16%）.The United States held the largest share of world publications（4 288 literatures，27.76%），and the following was China in order（2 189 literatures，14.17%）.The city with the largest amount of publications was London（467 literatures），followed by Shanghai，Beijing.A total of 2 168 periodicals were involved，and there were 7.1 published literatures averagely.All of the top 20 periodicals were from the United States and European countries（4 377 literatures，28.33%）.The first 3 subjects with the highest frequency of occurrence were metabolomics，metabolome and metabolism；related researches mainly focused on metabolic processes，metabolic networks and pathways，biological markers，proteome and genome；main research methods included spectrum analysis and magnetic resonance spectroscopy.Main 6 groups of authors were involved，mainly Nicholoson JK，Holmes E，Lindon J and other researchers.None of Chinese researchers had been found among the core authors and author groups.The literatures with high citation frequency mainly focused on the association of metabolism with disease，metabolomics database，metabolomics research methods and biological markers related to disease prediction.CONCLUSIONS：Metabolomics has aroused worldwide interest among researchers，and metabolic pathways and biological markers are the focuses in this field.Our researchers have published a large amount of literatures on metabolomics，but there are not high quality periodical carrier or enough cooperation between researchers.It is suggested to enhance the cooperation between various research institutions or grasp the frontier and hotspots of the research in this field so as to push forward the development diversification and depth of metabolomics research in China.

Metabolomics；PubMed；Web of Science；Bibliometrics；Citation frequency

Q503

A

1001-0408（2017）23-3174-06

2016-08-12

2017-02-13）

＊碩士研究生。研究方向：臨床藥理學。電話：0311-85988998。E-mail：lyyaoda@126.com

#通信作者：主任藥師，博士。研究方向：醫(yī)院藥學。電話：0311-85988604。E-mail：13313213656@126.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.23.02