鄭華月，鄭春陽（1.南陽醫(yī)學高等?？茖W校第一附屬醫(yī)院兒科，河南南陽 473000；.南陽醫(yī)學高等?？茖W校第二附屬醫(yī)院內(nèi)科，河南南陽 473000）

雙環(huán)醇聯(lián)合更昔洛韋治療嬰兒巨細胞病毒性肝炎的臨床觀察

鄭華月1＊，鄭春陽2（1.南陽醫(yī)學高等?？茖W校第一附屬醫(yī)院兒科，河南南陽 473000；2.南陽醫(yī)學高等?？茖W校第二附屬醫(yī)院內(nèi)科，河南南陽 473000）

目的：探究雙環(huán)醇聯(lián)合更昔洛韋治療嬰兒巨細胞病毒性肝炎的臨床療效及安全性。方法：選取2012年5月－2015年8月我院兒科收治的巨細胞病毒性肝炎患兒120例，按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各60例。兩組患兒均給予常規(guī)治療，包括保肝、補充維生素C和維生素K等，并給予復方甘草酸苷注射液20 mL，ivgtt，qd。對照組患兒在上述治療的基礎上給予更昔洛韋葡萄糖注射液（誘導期5 mg/kg，q12 h，每次滴注時間＞1 h，持續(xù)7 d；維持期5 mg/kg，q24 h，持續(xù)7 d）；觀察組患兒在對照組的基礎上口服雙環(huán)醇片0.5 mg/kg，bid。觀察兩組患兒臨床療效及治療前后肝酶、黃疸水平，并比較CMV轉(zhuǎn)陰率及不良反應發(fā)生情況。結果：觀察組患兒臨床總有效率為93.3%，顯著高于對照組的80.0%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療前，兩組患兒肝酶和黃疸水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒肝酶和黃疸水平均顯著降低，且觀察組水平顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。觀察組患兒CMV總轉(zhuǎn)陰率為85.0%，顯著高于對照組的73.3%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患兒不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論：雙環(huán)醇聯(lián)合更昔洛韋治療嬰兒巨細胞病毒性肝炎療效顯著，能有效降低患兒血清肝酶水平、消除黃疸、保護肝功能、促進病毒轉(zhuǎn)陰，且安全性較高。

雙環(huán)醇；更昔洛韋；巨細胞病毒性肝炎；嬰兒；黃疸；肝酶

嬰兒巨細胞病毒性肝炎是嬰兒經(jīng)胎盤、產(chǎn)道或母乳感染巨細胞病毒（CMV）引起的以肝脾腫大、黃疸、肝功能損傷為主要臨床表現(xiàn)的疾病，尚缺乏統(tǒng)一的臨床治療標準[1]。更昔洛韋作為治療CMV感染的一線藥物，其有效性和安全性已有較多研究證實[2]。然而，更昔洛韋應用過程存在較多不良反應，且部分患兒經(jīng)該藥治療仍遷延不愈。雙環(huán)醇是我國自主研制的以五味子為基礎的新型抗肝炎藥物，可有效抑制肝炎病毒復制、減輕肝損傷、保護肝細胞膜與線粒體、延緩肝纖維化[3]。本研究通過探討雙環(huán)醇聯(lián)合更昔洛韋治療嬰兒巨細胞病毒性肝炎的療效和安全性，旨在為該疾病的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）符合巨細胞病毒性肝炎診斷標準[4]；（2）年齡30 d～1歲；（3）無手術史、輸血史、靜脈營養(yǎng)史。

排除標準：（1）先天性膽管畸形、藥物性或中毒性肝損傷者；（2）甲、乙、丙型肝炎者；（3）先天性心臟病、腎臟疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病者；（4）存在更昔洛韋或雙環(huán)醇應用禁忌證者；（5）半乳糖血癥等先天性遺傳代謝疾病者；（6）不能按療程服用藥物或資料不全影響效果判定者。

1.2 研究對象

選取2012年5月－2015年8月在我院兒科治療的巨細胞病毒性肝炎患兒120例，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各60例。兩組患兒年齡、性別、體質(zhì)量、病程、肝腫大程度和合并癥等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，患兒監(jiān)護人均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患兒一般資料比較Tab 1 Comparison of general information of children between 2 groups

1.3 治療方法

兩組患兒均進行口服葡醛內(nèi)酯片、靜脈滴注維生素C和維生素K、適度補充脂溶性維生素等常規(guī)治療，并給予復方甘草酸苷注射液（石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20065475，規(guī)格：20 mL）20 mL，ivgtt，qd。對照組患兒在上述治療基礎上給予更昔洛韋葡萄糖注射液（武漢久安藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20052629，規(guī)格：500 mL∶更昔洛韋0.25 g與葡萄糖25 g），誘導期給予5 mg/kg，q12 h，每次滴注時間＞1 h，持續(xù)7 d；維持期給予5 mg/kg，q24 h，持續(xù)7 d。觀察組患兒在對照組的基礎上口服雙環(huán)醇片（北京協(xié)和藥廠，批準文號：國藥準字H20040467，規(guī)格：25 mg）0.5 mg/kg，bid。兩組患兒療程均為2周。

1.4 觀察指標

（1）觀察兩組患兒臨床療效。療效評價標準[5-6]——痊愈：肝功能正常，肝脾腫大消失，實驗室檢查膽紅素水平恢復正常；顯效：肝酶水平下降超過80%以上，肝脾腫大明顯改善，總膽紅素（TBIL）與直接膽紅素（DBIL）水平均下降≥60%；有效：肝酶水平下降60%～80%，肝脾腫大輕微改善，TBIL、DBIL水平均下降40%～＜60%；無效：肝酶水平下降不足60%，肝脾腫大無改善或惡化，TBIL、DBIL水平均下降＜40%。總有效＝痊愈+顯效+有效。（2）比較兩組患兒治療前后血清肝酶[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）]和黃疸[TBIL、DBIL、膽汁酸（TBA）]水平。（3）比較兩組患兒CMV-免疫球蛋白M（IgM）與CMV-DNA轉(zhuǎn)陰率。總轉(zhuǎn)陰率＝（CMV-IgM轉(zhuǎn)陰例數(shù)+CMV-DNA轉(zhuǎn)陰例數(shù)）/兩者總例數(shù)×100%。（4）記錄兩組患兒不良反應發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料和等級資料均以例數(shù)或率表示，前者采用χ2檢驗，后者采用方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒臨床療效比較

觀察組患兒臨床總有效率為93.3%，顯著高于對照組的80.0%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患兒臨床療效比較[例（%%）]Tab 2 Comparison of clinical efficacies between 2 groups[case（%%）]

2.2 兩組患兒治療前后肝酶水平比較

治療前，兩組患兒血清AST、ALP、GGT水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒血清AST、ALP、GGT水平均明顯降低，且觀察組水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患兒治療前后肝酶水平比較（±s，U/L）Tab 3 Comparison of liver enzyme levels between 2 groups before and after treatment（±s，U/L）

表3 兩組患兒治療前后肝酶水平比較（±s，U/L）Tab 3 Comparison of liver enzyme levels between 2 groups before and after treatment（±s，U/L）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

治療后80.3±31.2＊150.5±49.6＊9.28＜0.001組別觀察組對照組n 60 60 tP AST治療前158.7±56.3 153.9±63.7 0.44 0.66治療后43.5±13.8＊72.2±17.6＊9.94＜0.001 ALP治療前406.2±72.5 411.8±70.2 0.43 0.67治療后83.7±21.5＊133.4±35.6＊9.26＜0.001 GGT治療前258.6±96.4 260.5±87.9 0.14 0.89

2.3 兩組患兒治療前后黃疸水平比較

治療前，兩組患兒血清TBIL、DBIL、TBA水平比較，差異均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；治療后，兩組患兒血清TBIL、DBIL、TBA水平明顯降低，且觀察組水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表4。

表4 兩組患兒治療前后黃疸水平比較（±s）Tab 4 Comparison of jaundice levels between 2 groups before and after treatment（±s）

表4 兩組患兒治療前后黃疸水平比較（±s）Tab 4 Comparison of jaundice levels between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

治療后40.3±19.5＊75.7±22.3＊9.26＜0.001組別觀察組對照組n 60 60 tP TBIL，μmol/L治療前160.7±66.2 158.3±53.5 0.22 0.83治療后25.5±13.6＊68.9±22.3＊12.87＜0.001 DBIL，μmol/L治療前96.5±52.6 99.3±50.9 0.30 0.77治療后13.9±8.5＊50.5±14.7＊16.70＜0.001 TBA，U/L治療前168.3±56.2 170.7±61.9 0.22 0.82

2.4 兩組患兒CMV總轉(zhuǎn)陰率比較

觀察組患兒CMV總轉(zhuǎn)陰率為85.0%，顯著高于對照組的73.3%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表5。

表5 兩組患兒CMV總轉(zhuǎn)陰率比較Tab 5 Comparison of total negative rate of CMV between 2 groups

2.5 不良反應

治療過程中，患兒出現(xiàn)惡心、嘔吐、便秘等消化道反應或皮疹、頭暈時，給予對癥處理后均恢復正常；患兒出現(xiàn)白細胞降低、血小板下降、血肌酐及轉(zhuǎn)氨酶一過性升高時，給予停藥處理后均自行恢復正常。兩組患兒不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表6。

3 討論

我國CMV感染較為普遍，育齡期婦女CMV-IgM陽性率高達96%，是嬰幼兒感染的主要原因[1]。成人免疫系統(tǒng)成熟，感染CMV后多可自行清除且無明顯的臨床癥狀。嬰幼兒免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完全，無法自行完全清除病毒，感染后常產(chǎn)生肝脾腫大、黃疸、肝功能損傷等臨床表現(xiàn)，遠期可導致神經(jīng)性耳聾、心臟畸形、智力障礙等后遺癥[7]。

表6 兩組患兒不良反應發(fā)生情況比較Tab 6 Comparison of the occurrence of ADR between 2 groups

更昔洛韋作為一種2′-脫氧鳥嘌呤核苷類似物，已逐漸成為嬰幼兒CMV感染的首選藥物。其可被病毒編碼的蛋白激酶和細胞激酶磷酸化成為三磷酸鹽，在感染細胞中的濃度為非感染細胞中的10倍，可競爭性地抑制病毒DNA聚合酶，或直接整合入宿主細胞/病毒DNA從而終止病毒DNA的延長[8-9]。近年來的研究顯示，更昔洛韋在用藥期間及用藥后易產(chǎn)生較多不良反應。如孫佃軍[10]的研究發(fā)現(xiàn)更昔洛韋治療CMV感染的不良反應發(fā)生率較高，白細胞降低和血小板下降的發(fā)生率分別為17.75%、4.33%，ALT升高發(fā)生率為8.30%，骨髓抑制發(fā)生率為22.08%，肝功能損傷發(fā)生率為8.30%，其影響因素不明。孫文英等[11]認為，更昔洛韋治療CMV感染是有效的，但由于其具有神經(jīng)毒性等不良反應，故應謹慎用于治療癥狀性CMV感染患兒。此外，更昔洛韋在改善膽汁排泄異常、保肝、降酶、抑制肝纖維化、調(diào)節(jié)免疫功能方面的作用均較弱。

雙環(huán)醇是我國第一個擁有自主知識產(chǎn)權的抗肝炎藥物，已有多項動物研究證實其可清除動物細胞內(nèi)氧自由基，減輕肝炎性損傷，保護肝細胞膜及線粒體，延緩肝纖維化進程，促進肝實質(zhì)細胞合成蛋白質(zhì)，加快細胞空泡變性、壞死肝細胞再生[12]。臨床研究證實，雙環(huán)醇可有效減輕肝炎癥反應及肝實質(zhì)細胞的損傷，降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平，促進膠原分解，抑制膠原的合成和分泌，進而抑制肝纖維化的形成和發(fā)展。雙環(huán)醇可清除機體氧自由基，維持生物膜結構的穩(wěn)定性，同時可顯著抑制各種生物因素和化學因素導致的肝細胞核DNA裂解及細胞凋亡，進而發(fā)揮保護肝細胞的功能。此外，雙環(huán)醇可顯著抑制肝炎病毒的復制，減輕其對肝實質(zhì)細胞的損傷[13]。

本研究結果顯示，觀察組患兒臨床有效率及CMV總轉(zhuǎn)陰率明顯高于對照組，而治療后血清AST、ALP、GGT、TBIL、DBIL、TBA水平均明顯低于對照組，這主要由于雙環(huán)醇與更昔洛韋可從不同作用機制減輕肝損傷、降低肝酶水平和黃疸水平、保護肝并發(fā)揮抗病毒效應，兩藥存在協(xié)同作用，聯(lián)合使用的臨床效應明顯優(yōu)于單一用藥。同時，本研究結果提示觀察組和對照組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，這充分說明雙環(huán)醇和更昔洛韋聯(lián)合使用并未增加藥物的副作用，安全性較高。

綜上所述，雙環(huán)醇聯(lián)合更昔洛韋治療嬰兒巨細胞病毒性肝炎療效顯著，能有效降低患兒血清肝酶水平、消除黃疸、保護肝功能、促進CMV病毒轉(zhuǎn)陰，同時并未增加藥物的副作用。然而，本研究納入患兒數(shù)量仍較少，且并未對患兒長期隨訪，兩藥聯(lián)合使用的長期不良反應也未觀察，這些均影響了本研究的證據(jù)等級，故結論仍需大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機對照研究加以證實。

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（編輯：黃 歡）

Clinical Observation of Bicyclol Combined with Ganciclovir in the Treatment of Infantile Cytomegaloirus Hepatitis

ZHENG Huayue1，ZHENG Chunyang2（1.Dept.of Pediatrics，the First Affiliated Hospital of Nanyang Medical College，Henan Nanyang 473000，China；2.Dept.of Medicine，the Second Affiliated Hospital of Nanyang Medical College，Henan Nanyang 473000，China）

OBJECTIVE：To explore the effectiveness and safety of bicyclol combined with ganciclovir in the treatment of infantile cytomegaloirus hepatitis.METHODS：One hundred and twenty children with cytomegaloirus hepatitis in department of pediatrics of our hospital during May 2012-Aug.2015 were selected and divided into observation group and control group according to random number table，with 60 cases in each group.Both groups

conventional treatment such as protecting liver，vitamin C，vitamin K and Compound glycyrrhizin injection 20 mL，ivgtt，qd.Control group additionally received Ganciclovir injection（induction period：5 mg/kg，q12 h，dripping time＞1 h，for 7 d；maintenance period：5 mg/kg，q24 h，for 7 d）；observation group was additionally given Bicyclol tablet 0.5 mg/kg，bid，on the basis of control group.Clinical efficacies of 2 groups were observed as well as liver enzyme level，jaundice level before and after treatment.The rate of negative CMV and the occurrence of ADR were compared.RESULTS：Clinical total response rate of observation group was 93.3%，which was significantly higher than 80.0%of control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in liver enzyme level and jaundice level between 2 groups before treatment（P＞0.05）.After treatment，liver enzyme level and jaundice level of 2 groups were decreased significantly，and observation group was significantly lower than control group，with statistical significance（P＜0.05）.The rate of total negative CMV in observa-tion group was 85.0%，which was significantly higher than 73.3%of control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Bicyclol combined with ganciclovir shows significant therapeutic efficacy for infantile cytomegaloirus hepatitis，and can effectively reduce the levels of liver enzymes，eliminate jaundice，protect liver function，promote virus clearance with good safety.

Bicyclol；Ganciclovir；Cytomegaloirus hepatitis；Infantile；Jaundice；Liver enzyme

R725.7

A

1001-0408（2017）23-3265-04

2016-04-23

2016-09-09）

＊主治醫(yī)師，碩士。研究方向：小兒呼吸與急救。電話：0377-63526359。E-mail：253184104@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.23.27