曹愛霖，錢 皎，王 卓（上海長海醫(yī)院藥學部，上海 200433）

CYP2C19基因檢測指導我國急性冠脈綜合征患者抗血小板治療方案的藥物經濟學評價

曹愛霖＊，錢 皎，王 卓#（上海長海醫(yī)院藥學部，上海 200433）

目的：從藥物經濟學角度評價我國擬行介入手術的急性冠脈綜合征（ACS）患者依據CYP2C19基因指導抗血小板藥物應用的可行性。方法：基于全球范圍內的PLATO試驗數據，依據治療策略將患者分為3組（氯吡格雷組、替格瑞洛組、基因檢測組）。通過運用Treeage Pro 2011軟件構建短期決策樹模型及長期Markov模型，導入我國相關數據，評價不同治療策略的成本-效果。結果與結論：針對ACS患者，根據我國國內生產總值水平，常規(guī)應用替格瑞洛對自費患者及上海市的醫(yī)保患者更具藥物經濟學優(yōu)勢，而CYP2C19基因檢測指導抗血小板藥物應用在全國范圍的醫(yī)?；颊咧懈哂兴幬锝洕鷮W優(yōu)勢。

替格瑞洛；氯吡格雷；基因檢測；藥物經濟學；成本-效果分析；CYP2C19基因

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（Coronary atherosclerotic heart disease，CAHD）簡稱冠心病，是指冠狀動脈粥樣硬化使血管腔狹窄或阻塞，或（和）因冠狀動脈功能性改變（痙攣）導致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病，臨床上分為急性冠脈綜合征（Acute coronary syndrome，ACS）和慢性冠脈病（Chronic coronary artery disease，CAD）。據《中國統(tǒng)計年鑒2015》所示，2014年我國城市居民主要疾病死亡率及死因構成中，心臟病均排在第2位[1]。又據《2013中國衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒》中對2012年30種疾病人均住院醫(yī)藥費用的統(tǒng)計，急性心肌梗死（下文簡稱“心?！保┮殉蔀閮瓤萍膊⌒蛄兄腥司≡嘿M用最高的病種[2]。可見，心臟疾病不僅嚴重威脅我國居民的身體健康，而且?guī)砹顺林氐慕洕摀?/p>

根據國內外最新指南對ACS的治療推薦，雙聯抗血小板藥物仍是ACS患者介入術后的首選[3-5]。然而，近幾年研究顯示，即使行雙聯抗血小板治療，仍有患者發(fā)生心血管事件，其部分原因為氯吡格雷抵抗[6]。氯吡格雷抵抗尚缺乏公認的定義且影響因素眾多，用藥依從性、細胞色素P450（Cytochrome P450，CYP）基因的多態(tài)性、體質量等均可能影響其治療效果[6]。氯吡格雷是前藥，需要經過小腸的吸收和CYP的代謝才能轉化為有活性的代謝產物，這些代謝產物不可逆地抑制由P2Y12基因編碼的二磷酸腺苷受體，進而抑制血小板的聚集[7]。據文獻報道顯示，影響氯吡格雷藥物功能的主要因素是其代謝酶的基因多態(tài)性，其中CYP2C19*2、CYP2C19*3與之關系最密切；有別于歐裔人種，亞裔人種CYP2C19*2和CYP2C19*3的突變率高[7]，故基因檢測有利于指導臨床用藥。繼2012年12月替格瑞洛上市，ACS雙聯抗血小板治療方案有了新的選擇。由2009年的PLATO試驗可知，替格瑞洛在臨床療效方面有著不受基因影響、起效迅速等優(yōu)勢[8]，但也存在著價格昂貴、未納入我國醫(yī)保等缺點?；诖耍瑢μ娓袢鹇?、氯吡格雷以及CYP2C19基因檢測進行藥物經濟學評價可以為臨床ACS的治療決策提供依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源與臨床試驗設計

本研究基于全球范圍內的PLATO試驗[8]——一項采用多中心、雙盲、以氯吡格雷為對照的隨機對照試驗（Randomized controlled trial，RCT），納入了18 624例ACS患者（后因各種因素脫落5 388例），分為替格瑞洛組（6 651例）和氯吡格雷組（6 585例），在同時口服阿司匹林治療的基礎上，替格瑞洛組患者給予180 mg替格瑞洛負荷劑量后再予以90 mg維持治療1年，氯吡格雷組患者給予300～600 mg氯吡格雷負荷劑量后再予以75 mg維持治療1年。試驗的主要終點為心血管死亡、心梗或卒中組成的復合終點。此外，試驗還分別針對基因、經濟學和介入治療等進行了亞組研究。

1.2 藥物經濟學評價

1.2.1 模型設計 參照PLATO試驗經濟學亞組研究的設計思路[9]，從患者的角度出發(fā)，模擬ACS患者應用替格瑞洛、氯吡格雷以及CYP2C19基因檢測的治療策略。選用成本-效果分析模型，依據ACS指南中的治療策略[3-5]，參考Nikolic E等[10]發(fā)表的PLATO試驗成本-效果分析模型，將本研究中的成本-效果分析模型結構分為兩部分：前半部分為基于PLATO 1年期研究的決策樹模型，后半部分為用于長期外推的Markov模型，詳見圖1（圖中的轉換概率說明：①為ACS患者1年后出現非致死性心梗的概率；②為ACS患者1年后出現非致死性卒中的概率；③為ACS患者1年后出現死亡的概率；④為非致死性心?；颊?年內死亡的概率；⑤為非致死性卒中患者1年內死亡的概率；⑥為非致死性心?；颊叩?年死亡的概率；⑦為非致死性卒中患者第2年死亡的概率）。

圖1 成本-效果分析的模型結構Fig 1 Model structure of cost-effectiveness analysis

基于我國人群和PLATO試驗主要研究人群CYP2C19的基因型分布不同，有別于PLATO試驗經濟學亞組研究，本研究加入了對基因檢測的決策判定，增加了基因檢測組作為研究對象。依據檢測結果，攜帶CYP2C19*2、CYP2C19*3基因的慢代謝（Poor metabolizer，PM）患者給予替格瑞洛治療，而攜帶CYP2C19*1/ CYP2C19*1基因的快代謝（Extensive metabolizer，EM）患者繼續(xù)給予氯吡格雷治療。具體模型見圖2（圖中，＊表示我國人群的EM基因型，#表示我國人群的PM基因型）。

1.2.2 數據來源 本研究中，決策樹模型及Markov模型中的轉換概率均源于已發(fā)表的中、英文文獻，通過檢索PubMed、Medline、萬方期刊全文數據庫及維普中文科技期刊數據庫，英文檢索詞為“Ticagrelor”“Clopidogrel”“Cost-effectiveness”“Gene”“Genotype”“Economic analysis”，中文檢索詞為“替格瑞洛”“氯吡格雷”“經濟學”“成本效果”“基因型”“藥物經濟學”等，各檢索詞以“and”連接，按需要組合，檢索時限截至2015年12月31日，詳見表1。

圖2 決策樹模型（主干部分）Fig 2 Decision tree model（main part）

表1 模型中相關轉換概率參數來源Tab 1 Source of related transition probability parameters in model

1.2.3 成本確定 本研究從患者的角度出發(fā)，以《上海市醫(yī)療機構醫(yī)療服務項目和價格匯編（2014年）》[17]為參考，對患者住院及出院后費用進行計算，成本詳見表2（表中醫(yī)保部分成本依據2015年上海市城鎮(zhèn)職工基本醫(yī)療保險報銷比例進行計算，因我國ACS患者患病年齡區(qū)間較大，表中數據以門診起付標準700元、報銷比例80%，住院起付標準1 200元、報銷比例92%計算）。以上海多家醫(yī)院的平均價格（截至2015年10月31日）為參考，替格瑞洛為183元/盒（14粒*90 mg/盒，自費），氯吡格雷為137元/盒（7粒*75 mg/盒，醫(yī)保）。

表2 患者醫(yī)療成本（元）Tab 2 Medical cost of patients（yuan）

1.2.4 效果指標 本研究以質量調整生命年（Quality adjusted life years，QALYs）為效果指標，測量工具為歐洲五維健康量表（EuroQol-5 dimensions，EQ-5D）。通過PLATO試驗過程中對來自52個國家ACS患者進行EQ-5D問卷調查的結果，計算各治療節(jié)點的平均18 624例QALYs[18]，詳見表3。

表3 成本-效果分析中各節(jié)點的QALYsTab 3 QALY of each part in the cost-effectiveness model

1.2.5 成本-效果分析 根據收集的數據建模，進行成本-效果分析，計算增量成本-效果比（Incremental cost effectiveness ratio，ICER），比較各方案改善單位效果所需的成本。

1.2.6 敏感度分析 依據成本-效果分析結果，對模型中的轉換概率、主要成本參數、Markov模型中的QALYs值以及貼現率進行敏感度分析。

1.3 數據整理與統(tǒng)計分析

依據圖1、圖2模型結構，運用Treeage Pro 2011軟件建立決策樹聯合Markov的模型，將各轉換概率、成本及效果指標導入模型進行運算，隨后進行數據整理和統(tǒng)計分析。

2 結果

2.1 模型運行

在導入各項數據后，依據患者是否有醫(yī)保、基因檢測是否納入醫(yī)保范疇分組，運用Treeage Pro 2011軟件對決策樹聯合Markov的模型進行運算，模擬計算ACS患者應用替格瑞洛或氯吡格雷1年，及其后40年的成本及效果情況[19]；并依據《中國藥物經濟學評價指南（2011版）》[20]對成本進行貼現，貼現率定為5%。

2.2 成本-效果分析結果

2.2.1 自費患者的成本-效果分析結果 與氯吡格雷組相比，替格瑞洛組的ICER為8 833.86，小于基因檢測組的11 513.88，詳見表4。

表4 自費患者的成本-效果分析結果Tab 4 Results of cost-effectiveness analysis for uninsured inpatients

按照世界衛(wèi)生組織（WHO）關于藥物評價的推薦意見：ICER＜人均國內生產總值（Gross domestic product，GDP），增加的成本完全值得；人均GDP＜ICER＜3倍人均GDP，增加的成本可以接受；ICER＞3倍人均GDP，增加的成本不值得[20]。依據國家統(tǒng)計局2016年1月19號公布的2015年GDP，計算得2015年人均GDP約為4.92萬元[21]。結合表4可知，相比氯吡格雷組，替格瑞洛組的ICER不僅小于基因檢測組，而且遠小于人均GDP，因此可得，自費的ACS患者直接應用替格瑞洛具有藥物經濟學優(yōu)勢，增加的成本完全值得。

2.2.2 醫(yī)保（基因檢測項目自費）患者的成本-效果分析結果 與氯吡格雷組相比，基因檢測組的ICER為17 323.24，小于替格瑞洛組的21 729.11，詳見表5。

表5 醫(yī)保（基因檢測自費）患者的成本-效果分析結果Tab 5 Results of cost-effectiveness analysis for insured patients（gene detection at their own expense）

與基因檢測組相比，替格瑞洛組的ICER為200 394.83，遠大于3倍人均GDP，增加的成本不值得。但是，因本研究主要基于上海市2014年的成本信息，故同時選取上海市2015年人均GDP（10.31萬元）[22]作為參照，可得替格瑞洛組對于上海居民而言，增加的成本可以接受。

2.2.3 醫(yī)保（基因檢測項目納入醫(yī)保范疇）患者的成本-效果分析結果 與氯吡格雷組相比，基因檢測組的ICER為14 976.30，小于替格瑞洛組的21 729.11，詳見表6。

與基因檢測組相比，替格瑞洛組的ICER為295 567.24，遠大于3倍人均GDP，增加的成本不值得。而對于上海市居民而言，增加的成本在可以接受范圍內。

表6 醫(yī)保（基因檢測納入醫(yī)保）患者的成本-效果分析結果Tab 6 Results of cost-effectiveness analysis for insured patients（gene detection included in medical insurance）

2.3 敏感度分析

2.3.1 一維敏感度分析 對患者攜帶功能缺失基因概率進行一維敏感度分析，結果顯示，基因概率在0.3～0.5范圍之間轉換時，對成本-效果分析結果無影響。

2.3.2 概率敏感度分析 基于模型設計的藥物經濟學評價，由于缺乏患者成本和效果方面的樣本數據，故不能采用標準的統(tǒng)計學方法處理不確定性，單因素敏感度分析和極端分析法也不適用[23]。目前，在參數較多和模型設計的情況下進行不確定性分析時，多采用蒙特卡洛模擬（Monte Carlo simulation）進行概率敏感度分析，條件允許時可使用成本-效果可接受曲線（Cost-effectiveness acceptability curve，CEAC）表示不確定性分析的結果[20]。

本研究定義成本為正態(tài)分布，效果服從三角分布，概率服從β分布。模擬10 000個樣本，對模型進行蒙特卡洛模擬。按照《中國藥物經濟學評價指南（2011版）》，把支付意愿（Willingness to pay，WTP）定義為人均GDP的3倍[20]。依據2015年全國人均GDP及上海市人均GDP，將WTP定為15萬元/QALYs（全國）和30萬元/QALYs（上海）。

結果可得：①對于純自費患者，WTP＞3萬元時，近100%的人群愿意接受替格瑞洛治療。②在基因檢測未納入醫(yī)保的前提下，WTP為15萬元時，約5.1%的人群愿意接受替格瑞洛治療，約94.9%的人群愿意接受基因檢測來指導藥物應用；當WTP為30萬元時，約90.2%的人群愿意接受替格瑞洛治療，約9.8%的人群愿意接受基因檢測來指導藥物應用，詳見圖3。③在基因檢測納入醫(yī)保的前提下，當WTP為15萬元時，近100%的人群愿意接受基因檢測來指導藥物應用；而當WTP為30萬元時，約51.3%的人群愿意接受替格瑞洛治療，約48.7%的人群愿意接受基因檢測來指導藥物應用，詳見圖4。

3 討論

2012年底，替格瑞洛獲得了原國家食品藥品監(jiān)督管理局（State Food and Drug Administration，SFDA）頒發(fā)的進口藥品許可證（Import drug license，IDL），獲準在我國正式上市。2015年，歐美及我國ACS指南[3-5]均將替格瑞洛作為Ⅰ類推薦用藥，提到了與氯吡格雷相同的高度。本研究從藥物經濟學角度進行分析，為替格瑞洛、氯吡格雷及CYP2C19基因檢測在我國ACS患者藥物治療決策方面提供了參考依據。

圖3 醫(yī)保（基因檢測自費）患者的蒙特卡洛可接受曲線Fig 3 Monte Carlo acceptability curve of insured patients（gene detection at their own expense）

圖4 醫(yī)保（納入基因檢測）患者的蒙特卡洛可接受曲線Fig 4 Monte Carlo acceptability curve of insured patients（including gene detection）

本研究結合ACS疾病及藥物治療特點，使用決策樹聯合Markov模型進行循證藥物經濟學評價，外推性良好。模型采用的是PLATO衛(wèi)生經濟學亞洲成本-效果分析長期Markov模型，數據也多來源于PLATO試驗；為保證數據更加貼近我國實際情況，部分轉換概率選用我國亞組試驗結果。此外，除成本核算基于最新臨床實際情況外，就近幾年氯吡格雷基因型檢測陸續(xù)開展這一實際情況，增加了以基因型結果指導臨床用藥這一治療策略，國內尚無此類相關文獻報道。因2015年全國人均GDP（約為4.92萬元）遠小于2015年上海人均GDP（約為10.31萬元），故從藥物經濟學角度出發(fā)，不同地區(qū)的患者選擇的治療策略應不同：對于自費患者，推薦使用替格瑞洛治療；對于醫(yī)?；颊?，無論基因檢測是否納入醫(yī)保范疇，均推薦基因檢測來指導用藥；而就上海地區(qū)患者而言，替格瑞洛更具經濟學優(yōu)勢。

本研究尚存在一定的局限性：（1）氯吡格雷抵抗尚無公認金標準，基因型的檢測僅可作為預測氯吡格雷抵抗的證據之一；（2）本研究部分數據取自PLATO試驗，并不能完全代表我國患者的實際情況，但隨著替格瑞洛在我國Ⅳ期臨床“大禹研究”[7]結果的公布，將會收集到更為精準的數據；（3）因ACS患者多為老年低收入人群，WTP應考慮患者的實際情況。

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（編輯：胡曉霖）

Pharmacoeconomics Evaluation of CYP2C19 Genetic Test Guiding Antiplatelet Therapy for Acute Coronary Syndrome Patients in China

CAO Ailin，QIAN Jiao，WANG Zhuo（Dept.of Pharmacy，Shanghai Changhai Hospital，Shanghai 200433，China）

OBJECTIVE：To evaluate the feasibility of using CYP2C19 gene to guide the use of antiplatelet agents in acute coronary syndrome（ACS）patients undergoing interventional operation in China from the viewpoint of pharmacoeconomics.METHODS：Based on global PLATO trial data，the patients were divided into 3 groups according to treatment strategies（clopidogrel group，ticagrelor group，genetic test group）.By applying Treeage Pro 2011 software，short-term decision tree model and long-term Markov model were established，and related data were imported to evaluate cost-effectiveness of different treatment strategies.RESULTS&CONCLUSIONS：For ACS patients，according to the level of GDP in China，conventional use of ticagrelor is of pharmacoeconomic advantage for in Shanghai and uninsured patients insured patients；the use of antiplatelet agents guided by CYP2C19 gene test is of pharmacoeconomic advantage among nationwide insured patients.

Ticagrelor；Clopidogrel；Genetic test；Pharmacoeconomics；Cost-effectiveness analysis；CYP2C19 gene

R956；R349+.55

A

1001-0408（2017）23-3183-05

2016-09-01

2016-11-10）

＊藥師。研究方向：臨床藥學。電話：021-31162331。E-mail：601905411@qq.com

#通信作者：副主任藥師，博士。研究方向：臨床藥學。電話：021-31162299。E-mail：wangzhuo088@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.23.04