賀曉瑜，薛藝東，劉惠芳

以頭暈、步態(tài)不穩(wěn)為首發(fā)癥狀的苯妥英鈉中毒誤診分析

賀曉瑜，薛藝東，劉惠芳

目的 探討苯妥英鈉中毒的臨床特點(diǎn)、診治方法、誤診原因及防范措施。方法 對(duì)曾誤診的苯妥英鈉中毒1例的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果 本例因頭暈、步態(tài)不穩(wěn)5 d入院?；颊哂邪d癇病史，長(zhǎng)期規(guī)律口服丙戊酸鈉緩釋片和苯妥英鈉。根據(jù)臨床表現(xiàn)和相關(guān)醫(yī)技檢查結(jié)果入院初步考慮缺血性腦血管病，給予相應(yīng)治療后患者病情無(wú)緩解，且出現(xiàn)精神癥狀。后經(jīng)頭顱MRI等檢查，結(jié)合血藥濃度監(jiān)測(cè)，確診苯妥英鈉中毒，調(diào)整治療方案后病情顯著好轉(zhuǎn)，出院。結(jié)論 苯妥英鈉中毒引起的癥狀多樣化，與腦血管病變及脫髓鞘疾病等相似，易誤診。臨床上當(dāng)服用苯妥英鈉患者出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)癥狀，并且排除腦干、前庭系統(tǒng)及小腦等疾病，結(jié)合苯妥英鈉血藥濃度超過(guò)正常，可考慮苯妥英鈉中毒。

苯妥英鈉；中毒；誤診；腦血管障礙

1 病例資料

男，56歲。因頭暈、步態(tài)不穩(wěn)5 d入院?；颊呷朐呵? d受涼“上呼吸道感染”后突然出現(xiàn)頭暈、步態(tài)不穩(wěn),伴視物旋轉(zhuǎn)及視物不清，無(wú)視物重影，惡心，非噴射性嘔吐1次，嘔吐物為胃內(nèi)容物，未見(jiàn)咖啡樣液體，伴耳鳴，無(wú)一過(guò)性黑矇，自覺(jué)乏力，頭暈時(shí)不敢活動(dòng)、行走；步態(tài)不穩(wěn)，自覺(jué)向后傾倒，行走需他人攙扶，伴右上肢不自主運(yùn)動(dòng)，無(wú)肢體抽搐及麻木、疼痛，無(wú)肢體一過(guò)性無(wú)力；面色蒼白，無(wú)大汗淋漓，無(wú)意識(shí)改變及大小便失禁，急到我院門診就診。行頭顱MRI檢查示輕度腦白質(zhì)脫髓鞘，右側(cè)大腦前動(dòng)脈交通段略細(xì)。給予口服樂(lè)脈丸及強(qiáng)力定眩片等藥物，效果不佳；遂給予靜脈滴注天麻素等藥物，癥狀改善仍不明顯。有癲癇病史20余年，長(zhǎng)期規(guī)律口服丙戊酸鈉緩釋片(0.1 g每日2次)、苯妥英鈉(0.2 g每日2次)。否認(rèn)高血壓病、糖尿病及冠心病等慢性病史。否認(rèn)肝炎及結(jié)核等傳染病史。否認(rèn)家族癲癇病史。有20年抽煙史，每天約1包；有10多年飲酒史，每日飲酒量50～100 g，無(wú)酗酒史。入院查體：體溫36.8℃，脈搏72/min，呼吸20/min，血壓130/80 mmHg。輪椅推入病房，查體基本合作。心、肺及腹部查體未見(jiàn)異常。雙下肢無(wú)水腫。神經(jīng)系統(tǒng)查體：意識(shí)清楚，語(yǔ)言流利，右利手。雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3.0 mm，直接、間接對(duì)光反射靈敏，眼球各個(gè)方向活動(dòng)自如，雙眼見(jiàn)水平及垂直眼震，無(wú)復(fù)視及視野缺損。雙側(cè)額紋對(duì)稱存在，雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱存在，伸舌居中。聽(tīng)力正常。四肢肌力5級(jí)，肌張力正常，腱反射對(duì)稱引出，雙側(cè)Hoffmann征陰性，雙側(cè)Babinski征、Chaddock征、Oppenheim征、Pussep征、Gordon征未引出。深淺感覺(jué)未見(jiàn)明顯異常。雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、輪替試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)基本穩(wěn)準(zhǔn)。Romberg征(閉目難立征)不能完成。無(wú)頸項(xiàng)強(qiáng)直，Kernig征陰性。梅毒螺旋體、人類免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒檢查均陰性，血型B、Rh(+)，血常規(guī)、腎功能、乙型肝炎兩對(duì)半定量、血凝系列、葉酸、維生素B12、糖化血紅蛋白檢查均在正常范圍；尿糖可疑陽(yáng)性；丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶56 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 127 U/L；血糖6.29 mmol/L；總膽固醇5.66 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇3.21 mmol/L；同型半胱氨酸66.3 μmol/L。動(dòng)脈硬化檢測(cè)示外周動(dòng)脈重度硬化。心電圖檢查未發(fā)現(xiàn)明顯異常。頭顱及胸部CT檢查未見(jiàn)明顯異常。頸部血管超聲檢查示雙側(cè)頸動(dòng)脈、椎動(dòng)脈及右鎖骨下動(dòng)脈未見(jiàn)異常。心臟彩色多普勒超聲檢查示心內(nèi)結(jié)構(gòu)及各心腔大小未見(jiàn)異常，彩色血流未見(jiàn)明顯異常。經(jīng)顱多普勒(transcranial color doppler， TCD)檢查示雙側(cè)大腦中動(dòng)脈、右側(cè)大腦前動(dòng)脈、右側(cè)大腦后動(dòng)脈血流速度減慢，頻譜圖形態(tài)未見(jiàn)明顯異常。動(dòng)態(tài)腦電圖檢查示異常腦電圖，清醒閉目時(shí)各導(dǎo)聯(lián)以4～6 c/s高波幅慢波陣發(fā)性發(fā)放，波幅220 μV。左右下肢動(dòng)脈血管超聲檢查示雙側(cè)股淺及右側(cè)脛后動(dòng)脈粥樣硬化。初步考慮缺血性腦血管病。給予對(duì)癥治療，口服甲磺酸倍他司汀(6 mg每日3次)、丙戊酸鈉緩釋片(0.1 g每日2次)、苯妥英鈉片(0.2 g每日2次)，靜脈滴注長(zhǎng)春西汀注射液(30 mg于0.9%氯化鈉注射液250 ml，每日1次)、小牛血去蛋白提取物注射劑(1.2 g于0.9%氯化鈉注射液250 ml，每日1次)、泮托拉唑鈉注射劑(40 mg于0.9%氯化鈉注射液100 ml，每日1次)、地西泮注射液(10 mg于0.9%氯化鈉注射液250 ml，每日1次)。入院第2天患者病情無(wú)緩解，且漸出現(xiàn)精神癥狀，主要表現(xiàn)為恐懼、迫害妄想、打斗等，行頭顱MRI彌散成像(diffusion-weighted imaging， DWI)未見(jiàn)明顯異常。入院第3天患者妄想癥狀加重，無(wú)幻聽(tīng)、幻視、自傷等行為，考慮不能排除藥物中毒，暫給予觀察。入院第4天血藥濃度監(jiān)測(cè)回報(bào)：苯妥英鈉30.54 mg/L(危急值)、丙戊酸鈉60.9 μg/L。證實(shí)患者臨床表現(xiàn)(頭暈、步態(tài)不穩(wěn)、精神癥狀)系苯妥英鈉血藥濃度較高所致，診斷：藥物中毒(苯妥英鈉)，癲癇。調(diào)整苯妥英鈉口服量(0.1 g每日2次)，加用拉莫三嗪(25 mg每日1次)。患者頭暈、步態(tài)不穩(wěn)、精神癥狀漸好轉(zhuǎn)。入院第13天患者停服苯妥英鈉，繼續(xù)口服拉莫三嗪(50 mg每日1次)、丙戊酸鈉緩釋片(0.1 g每日3次)。入院第14天患者病情好轉(zhuǎn)出院。囑患者出院后繼續(xù)口服拉莫三嗪(50 mg每日1次)、丙戊酸鈉緩釋片(0.1 g每日3次)，勿擅自調(diào)整藥物劑量，并定期復(fù)查腦電圖及肝、腎功能等，戒煙酒。

2 討論

2.1 藥理作用及代謝 癲癇俗稱“羊角風(fēng)”，是一種多病因引起的慢性腦部疾病，為神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)病及多發(fā)病，以腦部神經(jīng)元過(guò)度放電所致的突然、反復(fù)和短暫的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征[1]。癲癇的發(fā)病率在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中僅次于腦血管疾病。目前，全球約有7000萬(wàn)癲癇患者，90%以上集中于低、中水平收入國(guó)家[2]。苯妥英鈉是臨床常用一線抗癲癇藥物之一，常用于治療原發(fā)性、繼發(fā)性全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作、單純復(fù)雜部分性發(fā)作及混合性發(fā)作，還可被用于治療三叉神經(jīng)痛[3]及某些行為障礙等[4]。苯妥英鈉對(duì)大腦皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)有高度選擇性抑制作用，系通過(guò)穩(wěn)定腦細(xì)胞膜的功能及增加腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT)和γ-氨基丁酸(GABA)的作用，來(lái)防止異常放電的傳播而治療癲癇[5]；通過(guò)結(jié)合到電壓依賴性鈉離子通道的α-亞基調(diào)控離子通道而發(fā)揮抗癲癇的作用[4]。口服苯妥英鈉，在小腸經(jīng)P-糖蛋白(P-gp)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收入血，與白蛋白及α1酸性糖蛋白結(jié)合，隨血液循環(huán)進(jìn)入肝臟，主要通過(guò)CYP450羥基化代謝為芳烴氧化物5-(4'-羥基)-5-苯基-乙內(nèi)酰脲(HPPT)，2%～5%原型經(jīng)過(guò)腎臟排泄至體外。CYP450的90%由CYP2C9代謝，剩下的10%由CYP2C19代謝[6-7]。苯妥英鈉口服容易吸收，但慢且不規(guī)則，其代謝在低劑量時(shí)表現(xiàn)為一級(jí)藥代動(dòng)力學(xué)；當(dāng)藥物濃度達(dá)到10 mg/L時(shí)，肝代謝酶(羥化酶)趨于飽和，變?yōu)榱慵?jí)藥代動(dòng)力學(xué)，具有非線性特征，即使再增加很小劑量的藥物，體內(nèi)也不能及時(shí)進(jìn)行羥化，會(huì)造成血藥濃度不成比例地升高，從而出現(xiàn)毒性反應(yīng)[8]。

2.2 常見(jiàn)中毒表現(xiàn)及中毒原因 國(guó)內(nèi)朱利軍和劉玉璽[9]報(bào)道14例苯妥英鈉中毒臨床表現(xiàn)與血藥濃度的關(guān)系，有效血藥濃度一般在10～20 mg/L，超過(guò)20～40 mg/L可出現(xiàn)眼球震顫，40～60 mg/L則出現(xiàn)口齒不清、共濟(jì)失調(diào)，60～80 mg/L會(huì)出現(xiàn)精神癥狀，80～90 mg/L就出現(xiàn)昏睡甚至昏迷。國(guó)外也有學(xué)者指出，苯妥英鈉治療的有效血藥濃度一般為10～20 mg/L，>20 mg/L時(shí)可發(fā)生眼球震顫，>30 mg/L時(shí)可出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)及構(gòu)音障礙，>40 mg/L時(shí)可致精神錯(cuò)亂等意識(shí)方面改變，>50 mg/L時(shí)可出現(xiàn)嚴(yán)重昏睡甚至昏迷，故指出苯妥英鈉應(yīng)在血藥濃度監(jiān)測(cè)下進(jìn)行劑量調(diào)整[10]。苯妥英鈉中毒以往并不罕見(jiàn)，2012年國(guó)內(nèi)學(xué)者張麗萍、闕建蘭[11]和劉桂芳等[12]分別對(duì)苯妥英鈉中毒致小腦共濟(jì)失調(diào)的病例進(jìn)行了報(bào)道,發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用苯妥英鈉可引發(fā)小腦萎縮。國(guó)外也有長(zhǎng)期服用苯妥英鈉導(dǎo)致小腦萎縮的相關(guān)報(bào)道[13]。苯妥英鈉的個(gè)體動(dòng)力學(xué)參數(shù)差異較大,種族、性別、遺傳、年齡、低蛋白血癥、妊娠、藥物相互作用、服藥不規(guī)律及體位，乃至煙、酒、患者面臨的環(huán)境(如化學(xué)氣體)等因素均會(huì)使藥物在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)或藥物效應(yīng)發(fā)生改變[14-17]。本例苯妥英鈉血藥濃度為30.54 mg/L時(shí)就出現(xiàn)明顯精神癥狀，該患者為中老年人，機(jī)體代謝相對(duì)緩慢，藥物清除率較年輕患者弱，且有長(zhǎng)期吸煙、飲酒史，對(duì)血藥濃度可能有影響，加之癥狀出現(xiàn)前有“上呼吸道感染”史，機(jī)體處于代謝異常期。另外，苯妥英鈉經(jīng)肝臟代謝，不同個(gè)體間肝藥酶閾值不盡相同且無(wú)法預(yù)測(cè)[18]。故而認(rèn)為本例中毒系年齡、吸煙、飲酒、肝腎功能代謝及服藥不規(guī)律等綜合因素所致。近年來(lái)有國(guó)內(nèi)外新發(fā)研究顯示，CYP2C19 基因發(fā)生突變而致其數(shù)量或活性降低，可導(dǎo)致苯妥英鈉代謝減慢，CYP2C19基因突變患者與CYP2C19正?；颊叻孟嗤瑒┝康谋酵子⑩c但其血藥濃度偏高，易出現(xiàn)中毒反應(yīng)[19]。

2.3 診斷及鑒別診斷 苯妥英鈉中毒的診斷主要依賴病史和(或)血藥濃度監(jiān)測(cè)，且患者出現(xiàn)中毒癥狀，如頭昏、復(fù)視、嘔吐、共濟(jì)失調(diào)及下肢運(yùn)動(dòng)障礙等。苯妥英鈉血藥濃度≥20 mg/L則可診斷苯妥英鈉中毒。苯妥英鈉中毒引起的癥狀多樣化，與腦血管病變、脫髓鞘疾病，甚至其他藥物及毒物引起的中毒性腦病等相似。但腦血管疾病通常起病急，且迅速出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)缺損體征，短期內(nèi)無(wú)緩解；脫髓鞘疾病常累及視神經(jīng)致視力障礙；其他藥物及毒物引起的中毒性腦病一般有誘因可循[20]。本病患者少見(jiàn)上述表現(xiàn)。因此，對(duì)此類患者需要臨床醫(yī)師詳細(xì)詢問(wèn)病史，并及時(shí)行腦電圖、頭顱MRI、血藥濃度監(jiān)測(cè)等進(jìn)行鑒別。

2.4 治療方案 本例入院第4天時(shí)查苯妥英鈉血藥濃度為30.54 mg/L，按國(guó)內(nèi)相關(guān)參考文獻(xiàn)[21]中的苯妥英鈉中毒程度分級(jí)當(dāng)為2級(jí)，應(yīng)給予停用苯妥英鈉1～2 d，見(jiàn)表1，但本例在治療初期并未直接停用苯妥英鈉，而是逐漸減量后緩慢停用，并加用拉莫三嗪，與表中的治療方案有所不同，但與唐伯儒等[22]的經(jīng)驗(yàn)治療用藥一致。在苯妥英鈉中毒的治療上，臨床需根據(jù)苯妥英鈉的血藥濃度，首先判斷中毒程度再做相應(yīng)處理，表1提供了一個(gè)據(jù)血藥濃度及癥狀而量化的治療方案，可借鑒，但須考慮患者的個(gè)體差異性。

表1 苯妥英鈉中毒患者的分級(jí)救治方案

2.5 誤診原因分析及防范措施 苯妥英鈉中毒臨床發(fā)生率較低，無(wú)特異性表現(xiàn)，且通常有過(guò)量服藥等顯著誘因。臨床上苯妥英鈉常見(jiàn)不良反應(yīng)如齒齦增生、胃腸道癥狀、過(guò)敏反應(yīng)等易被發(fā)現(xiàn)及診斷，但當(dāng)苯妥英鈉中毒患者出現(xiàn)頭暈及行走不穩(wěn)等非特異性癥狀結(jié)合患者年齡較?？紤]缺血性腦血管病，從而導(dǎo)致誤診。本例無(wú)自行服用過(guò)量苯妥英鈉及其他對(duì)肝腎代謝有協(xié)同作用的藥物等，無(wú)急性甚至亞急性中毒誘因，早期考慮缺血性腦血管病，給予改善循環(huán)及對(duì)癥治療后患者病情無(wú)緩解且出現(xiàn)精神癥狀，進(jìn)一步行血藥濃度監(jiān)測(cè)確診為苯妥英鈉中毒。苯妥英鈉慢性中毒起病隱匿，不易被發(fā)現(xiàn)，臨床上服用苯妥英鈉患者出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)癥狀，并且排除腦干、前庭系統(tǒng)及小腦等疾病，結(jié)合苯妥英鈉血藥濃度超過(guò)正常，可考慮苯妥英鈉中毒。在苯妥英鈉的臨床應(yīng)用中，若不知患者具體代謝水平，應(yīng)遵循小劑量開(kāi)始、緩慢加量及個(gè)體化治療的原則，注重癲癇患者的教育及長(zhǎng)期管理，并密切觀察患者病情變化和定期檢測(cè)血藥濃度，尤其是長(zhǎng)期接受抗癲癇治療及年齡較大患者，進(jìn)而最大程度避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

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R595

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1002-3429(2017)08-0046-04

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