朱玉翠，張曉彤，胡成進(jìn)，曹源

(濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院實(shí)驗(yàn)診斷科，濟(jì)南 250031)

·綜述·

長鏈非編碼RNA在乳腺癌中的研究進(jìn)展*

朱玉翠，張曉彤，胡成進(jìn)，曹源

(濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院實(shí)驗(yàn)診斷科，濟(jì)南 250031)

長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)是非編碼RNA(non-coding RNA,ncRNA)的重要組成部分。研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA在乳腺正常發(fā)育及腫瘤發(fā)生過程中具有重要作用，其表達(dá)水平的改變與乳腺癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和耐藥密切相關(guān)，可作為乳腺癌診斷、療效預(yù)測和預(yù)后評估的重要生物學(xué)標(biāo)志物。近年來，隨著高通量測序技術(shù)的發(fā)展以及生物信息學(xué)分析方法的豐富，與乳腺癌相關(guān)的lncRNA被大量發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證。為此，該文就lncRNA在乳腺癌中的最新研究進(jìn)展作一綜述。

乳腺腫瘤；長鏈非編碼RNA；增殖與凋亡；侵襲與轉(zhuǎn)移；耐藥

目前大多數(shù)腫瘤生物學(xué)標(biāo)志物和治療靶標(biāo)均來源于編碼基因。然而人類基因組中編碼基因僅占約2%，而非編碼序列占約98%，而且約有90%的非編碼序列發(fā)生轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生大量非編碼RNA(non-coding RNA，ncRNA)[1]。長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)作為ncRNA的重要組成部分可以調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的存活、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，參與血管生成，可作為致癌基因或抑癌基因發(fā)揮功能，并通過調(diào)節(jié)癌癥相關(guān)信號通路來影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展[1]。近年來，lncRNA憑借其在組織、血清、血漿、尿液和唾液中易于檢測，特異性高等優(yōu)點(diǎn)，成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)。因此，深入研究lncRNA調(diào)控機(jī)制，并在臨床樣本中進(jìn)行驗(yàn)證可為乳腺癌的早期診斷、療效預(yù)測和預(yù)后監(jiān)測提供新的思路。

1 lncRNA在乳腺癌中的研究進(jìn)展

筆者在pubmed上搜索“l(fā)ong non-coding RNA”、“breast cancer”，排除與乳腺癌無關(guān)文章及綜述。搜索截止時間為2016年12月31日。整理數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)2000-2016年發(fā)表相關(guān)文章共225篇，其中2015-2016年共146篇。lncRNA在乳腺癌中的研究數(shù)量快速增長，特別是近2年來，呈指數(shù)增長。為此，本文主要對近2年報道的乳腺癌lncRNA作一綜述。

2 lncRNA相關(guān)檢測技術(shù)

檢測乳腺癌lncRNA的技術(shù)主要為qRT-PCR技術(shù)，該技術(shù)具有快速、精確、敏感，需樣本量小的優(yōu)勢，但它僅對單基因進(jìn)行檢測。20世紀(jì)80年代末基因芯片(gene chip)技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生,基因芯片能夠同時平行分析數(shù)萬個基因,進(jìn)行高通量篩選與檢測分析，但基于基因芯片的實(shí)驗(yàn)在一些環(huán)境中依舊存在局限性，如在樣本制備時的室間變異將影響實(shí)驗(yàn)的重復(fù)性。對于某些應(yīng)用，基因芯片信噪比會影響檢測限。隨著下一代測序(NGS)技術(shù)的發(fā)展，RNA-Seq技術(shù)可用于高通量檢測lncRNA的表達(dá)水平，但其技術(shù)成本昂貴、復(fù)雜。因此，目前多數(shù)實(shí)驗(yàn)室以qRT-PCR技術(shù)為基礎(chǔ)，這主要是因?yàn)閝RT-PCR技術(shù)更具可信性、可重復(fù)性、敏感性和準(zhǔn)確性，而且該技術(shù)簡單，易于操作。

3 lncRNA與乳腺癌

3.1 H19 H19位于染色體11p15.5，轉(zhuǎn)錄本長2 300 bp。Zhang等[2]報道與健康人對照相比，乳腺癌患者組織和血漿中H19的表達(dá)水平明顯升高(P<0.05)，血漿H19表達(dá)水平與雌激素受體(ER)(P=0.008)、孕激素受體(PR)(P=0.025)、人類表皮生長因子受體2 (c-erbB-2)(P=0.043)以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.006)明顯相關(guān)。Li等[3]報道H19通過調(diào)節(jié)miR-152/DNMT1信號軸促進(jìn)乳腺癌增殖和侵襲。H19和miR-152呈負(fù)相關(guān)(r=0.521 2，P=0.000 2)，與DNMT1 mRNA呈正相關(guān)(r=-0.562 8，P<0.01)。H19作為分子海綿直接結(jié)合并調(diào)節(jié)miR-152的表達(dá)。DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT1)是miR-152的直接靶標(biāo)，可由H19調(diào)節(jié)。乳腺癌H19表達(dá)升高、miR-152表達(dá)降低均明顯增加DNA甲基轉(zhuǎn)移酶—DNMT1蛋白的表達(dá)水平，其異常表達(dá)引發(fā)DNA超甲基化，參與乳腺癌致癌過程。Vennin等[4]報道H19/miR-675下調(diào)泛素連接酶E3家族，從而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。而丙泊酚可以下調(diào)H19，抑制乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞的遷移和侵襲[5]。H19也與乳腺癌耐藥相關(guān)，H19可以通過促凋亡基因BIK的表觀遺傳沉默，促進(jìn)ER陽性乳腺癌產(chǎn)生紫杉醇耐藥[6]。Peng等[7]報道，H19作為內(nèi)源競爭性RNA(competing endogenous RNA，ceRNA)與miRNA let-7及轉(zhuǎn)錄因子LIN28形成雙負(fù)反饋環(huán)，在維持乳腺癌干細(xì)胞(breast cancer stem cells，BCSCs)穩(wěn)定中起關(guān)鍵作用。

3.2 生長阻滯特異轉(zhuǎn)錄物5(growth arrest-specific 5，GAS5) GAS5是由于其在細(xì)胞生長停滯時表達(dá)水平升高而命名，位于染色體1q25.1。Pei等[8]研究表明,GAS5是由Notch-1調(diào)節(jié)，與乳腺癌細(xì)胞的增殖相關(guān)，GAS5被鑒定為乳腺癌中Notch-1信號傳導(dǎo)的下游靶標(biāo)，在乳腺癌T-47D細(xì)胞系中干擾Notch-1使GAS5的表達(dá)水平升高，結(jié)果T-47D細(xì)胞系的增殖被明顯抑制。由此可見，GAS5的表達(dá)升高可抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖，這將為乳腺癌治療提供新的思路。此外，Han等[9]報道GAS5可作為用于評估乳腺癌手術(shù)效果的潛在生物學(xué)標(biāo)志物。另有研究表明，乳腺癌中GAS5表達(dá)降低會引起曲妥珠單抗耐藥[10]，GAS5可作為HER2+乳腺癌的候選藥物靶點(diǎn)和新型預(yù)后標(biāo)志物[11]。

3.3 NEAT1 NEAT1(nuclear enriched abundant transcript)位于染色體11q13.1上，其有2種lncRNA亞型(3 700 bp NEAT1-1和23 000 bp NEAT1-2)，其在調(diào)節(jié)RNA剪接和轉(zhuǎn)錄中起作用[12]。Lo等[13]報道BRCA1可通過結(jié)合NEAT1基因上游的結(jié)合位點(diǎn)潛在抑制NEAT1的表達(dá)，乳腺細(xì)胞BRCA1缺陷會導(dǎo)致NEAT1表達(dá)水平升高，BRCA1/NEAT1/miR-129-5p/WNT4信號軸的調(diào)節(jié)異常促進(jìn)乳腺腫瘤的發(fā)生。而 Li等[14]報道NEAT1通過miR-129/ZEB2信號軸誘導(dǎo)乳腺癌上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變(epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)并促進(jìn)乳腺癌的侵襲，NEAT1也會通過調(diào)節(jié)miR-129/ZEB2信號軸引起5-氟尿嘧啶(5-FU)耐藥。此外，Ke等[15]報道RNA結(jié)合蛋白FUS/TLS(fused in sarcoma/translocated in liposarcoma)與NEAT1相互作用，可減少FUS/TLS的表達(dá)并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，同時miR-548ar-3p的表達(dá)升高也會降低NEAT1表達(dá)并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。最近，Qian等[16]報道，乳腺癌中升高的NEAT1可通過NEAT1/miR-101/EZH2信號軸，引起miR-101表達(dá)降低，EZH2表達(dá)升高，從而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖。

3.4 腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1(metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1) MALAT1也被稱為NEAT2，作為肺癌轉(zhuǎn)移的預(yù)后標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)。Feng等[17]報道乳腺癌中MALAT1直接結(jié)合miR-124并下調(diào)miR-124表達(dá)，從而激活CDK4/E2F1信號，促進(jìn)乳腺癌發(fā)展。Chou等[18]認(rèn)為MALAT1可作為細(xì)胞分裂周期分子42(cell division cycle 42，cdc42)非翻譯區(qū)(3′-UTR)的一個ceRNA，通過競爭性結(jié)合miR-1誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲。Jin等[19]報道MALAT1和miR-1相互抑制，slugmRNA為miR-1的直接靶標(biāo)，miR-1的表達(dá)升高會降低slugmRNA和蛋白質(zhì)水平，slug在調(diào)節(jié)癌細(xì)胞侵襲過程中發(fā)揮重要作用。三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)中MALAT1表達(dá)增高，miR-1表達(dá)降低，Hsa-miR-1和MALAT1相互作用促進(jìn)TNBC的發(fā)展[19]。而Liu等[20]報道K-ras和MALAT1是miR-1的直接靶標(biāo)，Hsa-miR-1下調(diào)K-ras和MALAT1，從而抑制乳腺癌的發(fā)展?？傊?，乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移與MALAT1和miR-1的相互作用有著密切的關(guān)系。

3.5 HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA(HOX transcript antisense RNA，HOTAIR) HOTAIR是一個定位于染色體12q13.13上、長度約為2 200 bp的lncRNA。HOTAIR在乳腺癌中表達(dá)升高。HOTAIR可與異質(zhì)核糖核蛋白A2/B1(hnRNP A2/B1)相互作用誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞侵襲[21]，HOTAIR表達(dá)升高促進(jìn)乳腺癌干細(xì)胞增殖、集落形成、遷移和提高自我更新能力[22]。Yang 等[23]報道飛燕草素葡萄糖苷(Delphinidin-3-glucoside)通過去活化Akt/HOTAIR信號通路而抑制乳腺癌的發(fā)展。HOTAIR通過募集PRC2影響染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)，促進(jìn)乳腺癌的進(jìn)展[24]，Portoso等[25]發(fā)現(xiàn)HOTAIR介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄抑制并不需要PRC2，PRC2招募似乎是基因沉默的結(jié)果。此外，HOTAIR也與他莫昔芬耐藥相關(guān)。與原發(fā)性乳腺癌相比，他莫昔芬耐藥乳腺癌組織中HOTAIR表達(dá)升高，HOTAIR可增強(qiáng)ER信號導(dǎo)致他莫昔芬耐藥[26]。

3.6 UCA1 UCA1(urothelial carcinoma antigen 1)位于染色體19p13.12上，其含有3個外顯子和2個內(nèi)含子，UCA1序列包含多個終止密碼子，并且它不包含任何保守的長開放閱讀框[27]。乳腺癌組織中UCA1的表達(dá)比相鄰癌旁組織明顯升高[28]。UCA1通過多種途徑導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生。UCA1可通過增強(qiáng)Wnt /β-連環(huán)蛋白信號通路促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生EMT[29]，UCA1也可直接與miR-143相互作用，降低其表達(dá)并影響下游分子調(diào)節(jié),導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生[28]。此外,UCA1可與異質(zhì)性胞核核糖核蛋白I(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein I，hnRNP I)相互作用并抑制p27蛋白表達(dá)，而具有致癌作用[30]。UCA1也與他莫昔芬耐藥相關(guān)。ER陽性乳腺癌經(jīng)過他莫昔芬治療后，低氧誘導(dǎo)因子1α(Hypoxia-inducible factor 1-alpha，HIF1α)可以結(jié)合UCA1啟動子上的缺氧反應(yīng)原件(hypoxia response elements，HREs)，引起UCA1表達(dá)升高，UCA1直接與miR-18a相互作用，并減少miR-18a在ER陽性乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)，miR-18a可以直接靶向HIF1α的3′-UTR并抑制HIF1α表達(dá)，如此形成UCA1-miR-18a-HIF1α反饋調(diào)節(jié)環(huán)，此調(diào)節(jié)環(huán)的異常調(diào)節(jié)會增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞對他莫昔芬耐藥[31]。此外，UCA1還可以通過抑制mTOR信號通路來增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞對他莫昔芬耐藥[32]。

3.7 ROR ROR(regulator of reprogramming)由4個外顯子組成，位于染色體18q21.31上。ROR在乳腺癌中高表達(dá)。Chen等[33]對142對乳腺癌組織及其癌旁組織進(jìn)行檢測，結(jié)果表明癌組織中ROR的表達(dá)水平明顯高于癌旁組織，同時與乳腺上皮細(xì)胞MCF10A相比，乳腺癌細(xì)胞系中ROR表達(dá)水平升高，并且在MDA-MB-231細(xì)胞系中的表達(dá)水平更高。其還提出ROR誘導(dǎo)EMT，并導(dǎo)致化療耐藥和乳腺癌細(xì)胞的侵襲。Zhang等[34]用乳腺癌細(xì)胞系(MCF7、MDA-MB-231)也驗(yàn)證了ROR表達(dá)水平在乳腺癌細(xì)胞系中明顯升高，且ROR促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞侵襲，下調(diào)ROR可以抑制乳腺癌細(xì)胞的EMT。同時，其還發(fā)現(xiàn)ROR表達(dá)水平升高促進(jìn)他莫昔芬耐藥，ROR通過作用于miR-205及調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子ZEB1和ZEB2而發(fā)揮生物學(xué)功能，ROR抑制miR-205的表達(dá)，上調(diào)ZEB1與ZEB2的表達(dá)，從而降低乳腺癌細(xì)胞對他莫昔芬的敏感性。

3.8 DSCAM-AS1 DSCAM-AS1(DSCAM antisense RNA 1)也稱M41，位于染色體21q22.2上，其有4個長度均小于2 000 bp的轉(zhuǎn)錄本，屬于Apo-ERα調(diào)節(jié)lncRNA(Apo-ERα-Regulated lncRNA，AER-lncRNA)。在乳腺癌組織中DSCAM-AS1的表達(dá)水平升高，ERα+乳腺癌樣本中DSCAM AS1表達(dá)水平較在ERα-樣本中明顯升高(P<0.01)，且在Luminal B型的表達(dá)水平比Luminal A型更高[35]。Niknafs等[36]報道DSCAM-AS1介導(dǎo)腫瘤進(jìn)展和他莫昔芬耐藥，并將異質(zhì)性胞核核糖核蛋白L(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein L，hnRNPL)鑒定為DSCAM-AS1的效應(yīng)蛋白，并首先預(yù)測出DSCAM-AS1結(jié)合位點(diǎn)在其3′端附近。已知，hnRNPL結(jié)合富含CACA的RNA位點(diǎn)，且其預(yù)測的結(jié)合區(qū)具有10個CACA堿基對延伸。為了鑒定該預(yù)測區(qū)域是否為hnRNPL結(jié)合位點(diǎn)，Niknafs等[36]構(gòu)建多種突變形式。DSCAM-AS1-5和DSCAM-AS1-3分別是僅具有5′和3′端的缺失突變體，DSCAM-AS1-D是預(yù)測結(jié)合位點(diǎn)的27個核苷酸被刪除的突變體形式，其中僅DSCAM-AS1和DSCAM-AS1-3具有預(yù)測結(jié)合位點(diǎn)。DSCAM-AS1的各種突變形式在人胚腎細(xì)胞系HEK293中表達(dá)，該細(xì)胞系缺乏內(nèi)源性DSCAM-AS1表達(dá)，但仍然表達(dá)hnRNPL。此外，在HEK293細(xì)胞系中僅DSCAM-AS1和DSCAM-AS1-3表達(dá)升高。由此可見，hnRNPL的結(jié)合位點(diǎn)在DSCAM-AS1 3′端區(qū)域。

3.9 CYTOR CYTOR (cytoskeleton regulator)也稱為LINC00152，屬于基因間lncRNA，位于染色體2p11.2上。CYTOR為多種癌癥的致癌基因，如胃癌、肝細(xì)胞癌、結(jié)腸癌、膽囊癌和腎細(xì)胞癌，CYTOR的表達(dá)降低可以抑制癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[37]。CYTOR調(diào)節(jié)基因參與EGFR /雷帕霉素靶標(biāo)信號通路，在細(xì)胞增殖、遷移和細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用[38]。CYTOR在乳腺癌所有亞型中表達(dá)水平均升高，與乳腺癌細(xì)胞生長、遷移、不良預(yù)后相關(guān)[38]。為了評估CYTOR的功能，有學(xué)者使用鎖核酸(locked nucleic acid，LNA)gapmers來抑制MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞系中的CYTOR的表達(dá)，并使用xCELLigence技術(shù)進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)CYTOR的沉默導(dǎo)致細(xì)胞增殖能力明顯降低[38]。目前，CYTOR在乳腺癌中的研究較少，但CYTOR是新治療方法的良好候選對象。

3.10 MAYA MAYA (MST1/2-antagonizing for YAP activation)位于染色體7q36.3上。因LOC645249(或稱MNX1-AS1)可能介導(dǎo)激活YAP通路，Li等[39]將該lncRNA重命名為MAYA，其用癌癥基因組圖譜(TCGA)數(shù)據(jù)庫證明乳腺癌中 MAYA表達(dá)升高，同時，并用小鼠模型證明MAYA的敲除或靶向鎖核酸(LNA)可以降低骨轉(zhuǎn)移。 MAYA可通過連接ROR1-HER3和Hippo-YAP信號通路促進(jìn)乳腺癌等癌癥引起的骨轉(zhuǎn)移，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1(NRG1)觸發(fā)ROR1和HER3的異源二聚化，引起Tyr1307位點(diǎn)處ROR1使HER3磷酸化，磷酸化后的HER3招募銜接蛋白LLGL2、lncRNA MAYA和甲基轉(zhuǎn)移酶NSUN6，然后在Lys59處將MST1甲基化。甲基化后MST1激酶活性消失并且轉(zhuǎn)錄其激活因子YAP和其靶基因被激活，這將導(dǎo)致癌細(xì)胞誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化和骨轉(zhuǎn)移[39]。在此，MAYA起著“橋梁”的作用，可以介導(dǎo)2種不同激酶途徑(ROR1-HER3和Hippo-YAP)之間的串?dāng)_，從而形成含有甲基轉(zhuǎn)移酶的多蛋白質(zhì)復(fù)合物，因此，MAYA是將大型激酶-甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物的各種組分聚集在一起的關(guān)鍵支架[40]。

3.11 LINK-A LINK-A(long intergenic non-coding RNA for kinase activation)也稱LINC01139、 LOC339535或 NR_015407，位于染色體1q43上。Lin等[41]用TCGA數(shù)據(jù)庫和乳腺癌組織驗(yàn)證了LINK-A的表達(dá)狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)與HER2 +、Luminal A、Luminal B型和正常樣亞型相比，TNBC中LINK-A表達(dá)水平明顯升高，同時，與ER-或HER2+乳腺癌細(xì)胞系相比，LINK-A在TNBC細(xì)胞系中表達(dá)升高，且可引起乳腺癌預(yù)后不良。研究表明，LINK-A 可以增強(qiáng)AKT的PH結(jié)構(gòu)域和磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate，PIP3)的相互作用，使AKT構(gòu)象發(fā)生改變而被激活，這將導(dǎo)致腫瘤發(fā)生和對AKT抑制劑(包括前列腺素)耐藥，同時，其還提出可以根據(jù)LINK-A表達(dá)水平將乳腺癌患者分層，以幫助確定個體對AKT抑制劑治療的敏感性[42]。

3.12 其他lncRNA 除上述lncRNA外，還有CCAT2、LINC00052、抗分化ncRNA(anti-differentiation ncRNA，ANCR)、抑制轉(zhuǎn)移lncRNA (lncRNA inhibiting metastasis，LIMT)。Cai等[43]報道，抑制CCAT2的表達(dá)可以改善他莫昔芬耐藥乳腺癌細(xì)胞對他莫昔芬的反應(yīng)；LINC00052表達(dá)升高可增強(qiáng)HER3信號傳導(dǎo)，促進(jìn)癌細(xì)胞生長[44]；ANCR促進(jìn)CDK1-EZH2相互作用，隨后增強(qiáng)EZH2的Thr-345和Thr-487位點(diǎn)的磷酸化強(qiáng)度，促進(jìn)EZH2泛素化，從而促進(jìn)其降解。ANCR介導(dǎo) EZH2的降解可以抑制乳腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移[45]；LIMT也稱LINC01089，EGF在LIMT啟動子上增強(qiáng)組蛋白乙?；?，下調(diào)LIMT表達(dá),引起乳腺癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移[46]。

4 總結(jié)及展望

隨著越來越多與乳腺癌相關(guān)的lncRNA被報道，部分相關(guān)的lncRNA已被收錄到一些數(shù)據(jù)庫中。但目前仍缺乏一個能針對乳腺癌持續(xù)更新的lncRNA數(shù)據(jù)庫。同時，對于不斷涌現(xiàn)的乳腺癌相關(guān)lncRNA，如何評價其在臨床應(yīng)用中價值也是值得我們思考的問題。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，測序成本的降低，結(jié)合臨床大樣本和公共數(shù)據(jù)庫對已發(fā)現(xiàn)的lncRNA全面評估和驗(yàn)證將進(jìn)一步促進(jìn)lncRNA轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。

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(本文編輯：許曉蒙)

10.13602/j.cnki.jcls.2017.08.19

國家自然科學(xué)基金(81472497，81572620) ；山東省自然科學(xué)基金(Z,2015HM003)。

朱玉翠，1990年生，女，碩士研究生，研究方向?yàn)槿橄侔┠退幖胺蔷幋aRNA。

曹源，副教授，博士，碩士研究生導(dǎo)師，E-mail：cao.yuan@outlook.com。

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2017-04-26)