任 羽, 賀愛軍

(延安大學附屬醫(yī)院, 1. 血液科; 2. 普外科, 陜西 延安, 716000)

單藥地西他濱治療老年急性髓系白血病的療效觀察

任 羽1, 賀愛軍2

(延安大學附屬醫(yī)院, 1. 血液科; 2. 普外科, 陜西 延安, 716000)

急性髓系白血病; 地西他濱; 療效; 不良反應; 生存期

急性髓系白血病(AML)是血液系統(tǒng)中髓系造血干/祖細胞惡性克隆性疾病，以貧血、發(fā)熱、感染、細胞髓外浸潤等為臨床表現(xiàn)，病情危重，預后較差[1-2]。臨床多采用造血干細胞移植技術治療AML，此療法雖然能提高生存率，但由于多數(shù)AML患者的年齡已過60歲且合并較多慢性基礎性疾病[3], 造血干細胞移植可能不被老年患者所耐受。據(jù)文獻[4]報道, DNA高度甲基化參與了AML發(fā)病過程，地西他濱作為特異性甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑逐漸用于臨床，通過逆轉(zhuǎn)DNA甲基化過程激活沉默失活抑癌基因，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。本研究分析地西他濱單藥或聯(lián)合CAG方案治療AML的近期療效、不良反應及生存情況，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年2月—2016年12月住院治療的110例AML患者，均符合《成人急性髓系白血病(非急性早幼粒細胞白血病)中國診療指南》診斷標準[5], 年齡60～85歲。排除嚴重感染、發(fā)熱、水電解質(zhì)或酸堿平衡失調(diào)、造血功能低下、肝腎功能不全、全身衰竭或惡病質(zhì)等化療禁忌證者。經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準及患者家屬簽訂知情同意書，將研究對象隨機分成2組。A組55例，男29例，女26例; 年齡60～83歲，中位數(shù)65.2歲; 骨髓原始細胞(23.5～88.7) %, 中位數(shù)51.6%; 白細胞(7.6～63.5)×109/L, 中位數(shù)15.7×109/L; 血小板(19.3～74.6)×109/L, 中位數(shù)48.5×109/L; 血紅蛋白(70.6～127.5) g/L, 中位數(shù)98.5 g/L; 形態(tài)學分型M1型9例, M2型12例, M3型11例, M4型11例, M5型12例; 有MDS病史31例，無MDS病史24例; 體能評分0～1分18例, 2分37例。B組55例，男28例，女27例; 年齡60～85歲，中位數(shù)65.4歲; 骨髓原始細胞(23.3～90.1) %, 中位數(shù)51.3%; 白細胞(7.8～63.2)×109/L, 中位數(shù)15.7×109/L; 血小板(19.5～74.2)×109/L, 中位數(shù)48.3×109/L; 血紅蛋白(70.8～127.5) g/L, 中位數(shù)98.7 g/L; 形態(tài)學分型M1型8例, M2型13例, M3型11例, M4型12例, M5型11例; 有MDS病史30例，無MDS病史25例; 體能評分0～1分21例, 2分34例。2組的基線資料比較無顯著差異(P>0.05), 具有可比性。

1.2 治療方法

A組給予單藥地西他濱治療：地西他濱(廠家：山東新時代藥業(yè)有限公司，規(guī)格: 50 mg/瓶，國藥準字H20123294) 20 mg/m2, 靜脈滴注, 1次/d, 連續(xù)5 d, 28 d為1個化療周期。B組給予地西他濱和CAG方案治療：地西他濱20 mg/m2, 靜脈滴注, 1次/d, 第3～5天; 阿糖胞苷(廠家：哈爾濱萊博通藥業(yè)有限公司，規(guī)格: 50 mg/瓶，國藥準字H23021806) 10 mg/m2, 皮下注射, 1次/12 h, 第1～14天; 阿柔比星(廠家：揚州制藥有限公司，規(guī)格: 20 mg/瓶，國藥準字H10920075) 20 mg/d, 靜脈滴注，第1、3、5、7天; 粒細胞集落刺激因子(北京雙鷺藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格: 250 μg/瓶，國藥準字S20063116) 250 μg/m2, 皮下注射，第1～14天, 14 d為1個療程，連用2個療程。

1.3 觀察指標

化療期間應密切監(jiān)測血常規(guī)、心電圖、肝腎功能及凝血四項等，同時統(tǒng)計A組、B組的不良反應發(fā)生情況，包括肺部感染、嚴重骨髓抑制、中性粒細胞減少、血小板減少等。經(jīng)過2個化療周期后, A組、B組患者均行CT復查，按照《血液病診斷及療效標準》評估近期療效[6]: ① 完全緩解(CR), 骨髓原粒細胞<5%, 白細胞含量<9.8×109/L、血小板<450×107/L, 未見幼稚細胞，臨床癥狀消失且無陽性體征; ② 部分緩解(PR), 骨髓原粒細胞5%～20%, 白細胞含量>9.8×109/L、血小板>450×107/L, 未見幼稚細胞，臨床癥狀有所減輕; ③ 無效(NR), 未見改善或病情加重。總有效率(ORR)=(CR + PR)/總例數(shù)×100%?；熀蟪掷m(xù)定期隨訪，截至2016年12月31日，隨訪率為100%, 記錄A組、B組患者的生存情況，比較2組的1年、2年生存率及中位生存期。

1.4 統(tǒng)計學分析

應用 SPSS 13．0統(tǒng)計軟件進行分析，計數(shù)資料以百分率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

A組的總有效率為58.18%, 略低于B組的69.09%(P>0.05), 見表1。A組治療時出現(xiàn)肺部感染、骨髓抑制Ⅲ～Ⅳ度和嚴重中性粒細胞減少等不良反應的發(fā)生率略低于B組(P>0.05), 見表2。A組治療后1年生存率為83.64%(46/55), 2年生存率為49.09%(27/55); B組治療后1年生存率為85.45%(47/55), 2年生存率為54.55%(30/55)。2組1年、2年生存率比較無顯著差異(P>0.05)。A組的中位生存時間為(15.98±1.36)個月, B組的中位生存時間為(16.02±1.38)個月，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 2組的近期療效比較

表2 2組的主要不良反應發(fā)生率比較[n(%)]

3 討 論

AML是臨床常見的髓系惡性血液病，其病因尚不明確，可能與遺傳、地域環(huán)境、電離輻射、長期接觸有害化學物質(zhì)、病毒感染等因素有關[7]。由于老年人的血液系統(tǒng)會隨年齡的增長而發(fā)生退行性病變，易引起骨髓造血功能紊亂。髓系造血干/祖細胞惡性克隆性改變時，機體正常造血細胞被大量增殖蓄積的白血病細胞所替代，表現(xiàn)為貧血、血小板減少等血象。目前，臨床治療AML尚無明確的標準療法, Yamada等[8]提出CAG化療方案，其腫瘤緩解率較高、毒副作用較小，預后改善明顯。CAG化療方案中的阿糖胞苷是細胞S增殖期特異性嘧啶類抗代謝藥，主要通過激酶磷酸化產(chǎn)生具有抑制DNA聚合酶合成作用的三磷酸阿糖胞苷，干擾AML細胞增殖。阿柔比星是新蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，親酯性強，可嵌入細胞DNA鏈中，抑制DNA復制和RNA合成而發(fā)揮抗癌作用。粒細胞集落刺激因子屬于糖蛋白，主要作用于髓系造血祖細胞[9], 促進造血祖細胞增殖和分化，可預防化療過程中出現(xiàn)粒細胞減少癥，粒細胞集落形成單位，使G0期AML細胞進入S期[10], 增強AML細胞對化療藥物的敏感性，進而提高對AML細胞的殺傷作用[11]。

老年AML患者雖可耐受CAG化療方案，但該化療方案的多藥耐藥性問題仍較為棘手。本院嘗試采用單藥地西他濱治療AML, 化療2個周期后的腫瘤緩解總有效率58.18%, 與合用CAG化療方案的69.09%比較無顯著差異，提示單藥地西他濱治療AML的近期療效可觀。化療過程中, AML患者出現(xiàn)感染、出血、重度骨髓抑制等不良事件的發(fā)生率組間比較無顯著差異，提示單藥地西他濱治療AML的安全性尚可。本研究定期隨訪結果顯示, 2組的1年、2年生存率和中位生存時間相近，提示合用CAG化療方案的預后與單藥地西他濱比較并無明顯的臨床優(yōu)勢。地西他濱是一種特異性甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑[12], 可以靶向逆轉(zhuǎn)DNA甲基化所造成的表觀遺傳性基因沉默，重新激活沉默失活的抑癌基因，致使細胞再次進入凋亡途徑而達到抗癌目的[13]。有研究[14]報道，AML發(fā)病與DNA甲基化密切相關。地西他濱正好可通過干預DNA甲基化過程，糾正遺傳突變和表觀遺傳學修飾異常[15], 以發(fā)揮緩解急性髓系白血病的作用。CAG化療方案的多藥耐藥性是在治療過程中發(fā)生和累積的，非遺傳學異常，但是地西他濱可借助表觀遺傳學修飾，重新回到非耐藥相關基線狀態(tài)，從而克服化療耐藥問題。

[1] 范秀麗, 遲寶榮, 蘇龍, 等. 老年急性髓系白血病患者106例臨床特點[J]. 中國老年學雜志, 2013, 33(7): 1551-1553.

[2] 王黎, 沈志祥. 老年急性髓系白血病的特點和治療策略[J]. 中華血液學雜志, 2013, 34(1): 76-79.

[3] 康思靜, 王婷婷, 高然, 等. 地西他濱聯(lián)合小劑量CAG治療老年急性髓系白血病療效研究[J]. 中國實用內(nèi)科雜志, 2016, 36(5): 406-407.

[4] 何廣勝. 機制導向治療——地西他濱治療骨髓增生異常綜合征[J]. 中國實用內(nèi)科雜志, 2015, 35(2): 126-128.

[5] 中華醫(yī)學會血液學分會. 成人急性髓系白血病(非急性早幼粒細胞白血病)中國診療指南(2011年版) [J]. 中華血液學雜志, 2011, 32(11): 804-807.

[6] 張之南, 沈悌. 血液病診斷及療效標準[M]. 2版. 北京: 科學出版社, 1998: 188-214.

[7] 任金海, 郭曉楠, 林鳳茹. 2014年急性髓系白血病治療進展[J]. 臨床薈萃, 2015, 30(2): 157-160.

[8] 鮑立, 江浩, 江倩, 等. 老年急性髓系白血病的不同方案臨床療效及預后分析[J]. 中國醫(yī)藥, 2014, 9(1): 69-73.

[9] 鄧程新, 吳萍, 翁建宇, 等. 地西他濱治療骨髓增生異常綜合征的臨床療效及P15甲基化 變化研究[J]. 中國實用內(nèi)科雜志, 2015, 35(6): 531-533.

[10] 葉春美, 石培民, 孔興美. IAG方案治療老年急性髓細胞白血病的療效[J]. 實用臨床醫(yī)藥雜志, 2014, 18(21): 179-180.

[11] 凌琳, 吳華, 馮付超, 等. 地西他濱治療惡性血液系統(tǒng)疾病的研究進展[J]. 腫瘤藥學, 2015, 5 (1): 14-20.

[12] 何海濤, 李惠民. 急性髓系白血病靶向治療的研究進展[J]. 中國實驗血液學雜志, 2016, 24 (1): 245-249.

[13] 朱世為, 廖東, 劉陶文. 成人急性髓系白血病的治療現(xiàn)狀[J]. 實用腫瘤雜志, 2013, 28(4): 347-351.

[14] 魏道林, 潘鑫, 顏式可, 等. 老年急性髓系白血病的治療策略分析[J]. 中華血液學雜志, 2014, 35(8): 763-766.

[15] 張睿, 李惠民. 地西他濱在AML中的相關研究[J]. 中國實驗血液學雜志, 2014, 22(5): 1467- 1471.

2017-01-20

陜西省延安巿級科技局項目(2014KW-03)

R 733.71

A

1672-2353(2017)15-190-02

10.7619/jcmp.201715065