王新亞，瞿心遠(yuǎn)，張明芝

阿托伐他汀與阿司匹林聯(lián)合用藥預(yù)防缺血性腦卒中復(fù)發(fā)效果的Meta分析

王新亞1，瞿心遠(yuǎn)1，張明芝1

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)阿司匹林與阿托伐他汀聯(lián)合用藥預(yù)防缺血性腦卒中復(fù)發(fā)以及卒中后短暫性腦缺血發(fā)作的療效。方法 通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索Web of Science、PubMed、EMbase、Cochrane Library、維普、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集符合要求的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，提取效應(yīng)指標(biāo)和相關(guān)資料，采用stata14.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入28篇文獻(xiàn)，包括3999例缺血性腦卒中患者。納入的28篇文獻(xiàn)均報(bào)告了腦卒中復(fù)發(fā)危險(xiǎn)性，經(jīng)Meta分析結(jié)果顯示，與單獨(dú)用阿司匹林組相比，阿托伐他汀和阿司匹林聯(lián)合用藥組缺血性腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為（RR=0.36，95%CI：0.30～0.43，P＜0.001）；有8個(gè)研究報(bào)告腦卒中后短暫性腦缺血發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，與單獨(dú)用藥相比，聯(lián)合用藥短暫性腦缺血發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.42，95%CI：0.29～0.59，P＜0.001）。結(jié)論 阿司匹林與阿托伐他汀聯(lián)合用藥相比阿司匹林單獨(dú)用藥可以降低缺血性腦卒中患者的缺血性卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，降低短暫性腦缺血的發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。

缺血性腦卒中；阿司匹林；阿托伐他?。籑eta分析

腦卒中是導(dǎo)致居民死亡和致殘的第一位原因，至今仍無(wú)有效的防治措施[1]。臨床上，以缺血性腦卒中最為多見(jiàn)，具有發(fā)病率高、致殘率高、復(fù)發(fā)率高和死亡率高的特點(diǎn)。有效治療腦卒中并降低腦卒中復(fù)發(fā)和其他心血管事件的發(fā)生已是醫(yī)學(xué)界迫切需要解決的問(wèn)題。目前抗血小板和溶栓治療是治療急性缺血性卒中的主要方法，阿司匹林的廣泛應(yīng)用已得到公認(rèn)[2,3]。他汀類藥物是目前臨床上應(yīng)用最為廣泛的調(diào)脂藥物，其中阿托伐他汀是唯一有腦卒中二級(jí)預(yù)防證據(jù)的他汀類藥物，20～80 mg的劑量可滿足患者的強(qiáng)化調(diào)脂需求[4]。阿司匹林聯(lián)合阿托伐他汀預(yù)防急性缺血性腦卒中，可有效調(diào)節(jié)血脂水平，達(dá)到良好的臨床效果。但此聯(lián)合用藥在預(yù)防缺血性腦卒中復(fù)發(fā)以及急性腦卒中發(fā)作后短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）的療效上仍存在爭(zhēng)議。本研究通過(guò)Meta分析的方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)阿司匹林單獨(dú)或與阿托伐他汀聯(lián)合用藥預(yù)防缺血性腦卒中復(fù)發(fā)以及卒中后TIA發(fā)作的效果，為后續(xù)研究和臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），發(fā)表形式不限，語(yǔ)種為英文或是中文；②對(duì)照組單獨(dú)服用阿司匹林或者阿司匹林加安慰劑，實(shí)驗(yàn)組服用阿托伐他汀和阿司匹林聯(lián)合用藥，不限劑量和服用方法；③受試對(duì)象為缺血性腦卒中患者；④結(jié)局事件定義為缺血性腦卒中復(fù)發(fā)或卒中后TIA發(fā)作。排除標(biāo)準(zhǔn)：①受試對(duì)象采用其他具有溶栓作用的合并用藥或給藥互換；②綜述，重復(fù)研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；③受試對(duì)象接受手術(shù)治療或者為房顫者。

1.2 文獻(xiàn)檢索 以“阿司匹林”、“阿托伐他汀”、“立普妥”、“腦卒中”、“腦梗死”、“短暫性腦缺血發(fā)作”為關(guān)鍵詞檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)以及中文維普數(shù)據(jù)庫(kù)、以英文關(guān)鍵詞“aspirin”、“stroke”、“Atorvastatin”、“TIA”、“transient cerebral ischemia”檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)Web of Science、PubMed、EMbase、Cochrane Library檢索年限為1990年1月～2016年3月。同時(shí)手工檢索綜述或者納入研究的參考文獻(xiàn)，以減少漏檢。文獻(xiàn)檢索和篩選由兩位研究者同時(shí)進(jìn)行，并對(duì)檢索的文獻(xiàn)數(shù)量以及納入的文獻(xiàn)進(jìn)行核對(duì)，如意見(jiàn)不統(tǒng)一，由第三人決定。

1.3 納入文獻(xiàn)信息提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照預(yù)先設(shè)計(jì)好的調(diào)查表，由兩位研究者獨(dú)立地從納入的文獻(xiàn)中提取所需要的信息，包括：①文獻(xiàn)基本特征，如篇名、作者姓名、發(fā)表日期和文獻(xiàn)來(lái)源；②研究對(duì)象的一般特征、樣本含量、用藥劑量、觀察時(shí)間等；③效應(yīng)指標(biāo)：與阿司匹林單獨(dú)用藥相比，阿托伐他汀和阿司匹林聯(lián)合用藥缺血性卒中復(fù)發(fā)和TIA發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)度指標(biāo)相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其置信區(qū)間（95%CI）。由兩位研究者分別依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.4 版[5]中有關(guān)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：①是否采用隨機(jī)分配方法；②是否進(jìn)行分配方案隱藏；③是否采用盲法；④是否有不完整資料偏倚；⑤是否有選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法 本研究采用Stata14.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析，本研究的效應(yīng)指標(biāo)為RR值以及其95%CI。納入的研究異質(zhì)性檢驗(yàn)采用卡方檢驗(yàn)，并結(jié)合I2量化研究間的異質(zhì)性[6]：若P＞0.1，I2＜50%，表明納入研究結(jié)果間具有同質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型分析[7]；若P≤0.1，I2≥50%，則可以認(rèn)為納入的研究間存在異質(zhì)性，需要進(jìn)行分析異質(zhì)性來(lái)源（包括仔細(xì)閱讀原文獻(xiàn)，亞組分析、敏感性分析等），采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)各研究數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析。進(jìn)一步對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析和亞組分析。采用漏斗圖以及Egger’s檢驗(yàn)對(duì)納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出583篇文獻(xiàn)，兩名研究者根據(jù)文章標(biāo)題和摘要排除非原始研究、重復(fù)文章、綜述、非隨機(jī)對(duì)照研究、試驗(yàn)組或?qū)φ战M研究的干預(yù)措施與納入標(biāo)準(zhǔn)不符、研究對(duì)象不是缺血性腦卒中患者文獻(xiàn)373篇；全文閱讀90篇文獻(xiàn)后，排除研究設(shè)計(jì)不符合要求以及研究結(jié)局不是腦卒中復(fù)發(fā)的文獻(xiàn)62篇，最終納入28篇文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)（圖1）。

圖1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及流程圖

2.2 納入研究的一般特征與方法學(xué)質(zhì)量 本研究共納入的28篇文獻(xiàn)[8-35]，均為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，研究人群均為中國(guó)人，共3999例缺血性腦卒中患者。其中，28篇研究[8-35]報(bào)道了缺血性腦卒中復(fù)發(fā)狀況，復(fù)發(fā)總?cè)藬?shù)為476例，8篇文獻(xiàn)[8,11,12,14,15,17,23,29]報(bào)道TIA發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，TIA發(fā)作總?cè)藬?shù)為127例。其中夏菁[14]的研究對(duì)象為三組，分別是阿托伐他汀10 mg+阿司匹林組、阿托伐他汀20 mg+阿司匹林組以及阿司匹林單獨(dú)用藥組。納入的文獻(xiàn)均采用隨機(jī)化方法分組，其中6項(xiàng)研究[14,29,31,32,34,35]描述了具體的隨機(jī)方法。所有研究均未描述分配隱藏以及是否采用盲法；王玉華等5項(xiàng)研究[8,9,11-13]報(bào)告了退出/失訪的人數(shù)，對(duì)退出/失訪原因進(jìn)行詳細(xì)描述。納入的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)（表1）。

2.3 缺血性腦卒中復(fù)發(fā) 納入的28篇文獻(xiàn)[8-35]報(bào)告患者卒中復(fù)發(fā)狀況，納入研究之間不存在異質(zhì)性（χ2=11.93，P=0.997，I2=0.00%）。因此，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。其中夏菁[14]的研究對(duì)象為三組，分別是阿托伐他汀10 mg+阿司匹林組、阿托伐他汀20 mg+阿司匹林組以及阿司匹林單獨(dú)用藥組，因此Meta分析包含29個(gè)研究結(jié)果。加權(quán)合并后聯(lián)合用藥組的缺血性腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低于單獨(dú)用藥組（RR=0.36，95%CI：0.30～0.43）兩組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0001），Meta分析結(jié)果見(jiàn)圖2。

2.4 TIA發(fā)作風(fēng)險(xiǎn) 8項(xiàng)研究[8,11,12,14,15,17,23,29]報(bào)告TIA發(fā)作事件，各研究間不存在異質(zhì)性（χ2=3.10，P=0.875，I2=0.00%），采固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組TIA發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)要低于單獨(dú)用藥（RR=0.42，95%CI：0.29～0.59），兩組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0001）（圖3）。

表1 納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 聯(lián)合用藥組對(duì)比單獨(dú)用藥組缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

圖3 聯(lián)合用藥組對(duì)比單獨(dú)用藥組TIA發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)

2.5 亞組分析 根據(jù)治療周期不同進(jìn)行亞組分析，6個(gè)月、12個(gè)月以及24個(gè)月缺血性腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別為RR=0.41（95%CI：0.26～0.65）、RR=0.30（95%CI：0.23～0.40）以及RR=0.42（95%CI：0.30～0.59），12個(gè)月、24個(gè)月治療周期的TIA發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)分別為RR=0.39（95%CI： 0.27～0.58）和RR=0.47（95%CI：0.20～1.12）；根據(jù)阿托伐他汀使用劑量分層分析，10 mg劑量的缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為RR=0.28（95%CI：0.15～0.49）、TIA發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)為RR=0.56（95%CI：0.31～1.01）；20 mg劑量的缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為RR=0.38（95%CI：0.31～0.46）、TIA發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)為RR=0.36（95%CI：0.22～0.58），研究結(jié)果見(jiàn)圖4。

2.6 發(fā)表偏倚與敏感性檢驗(yàn) 通過(guò)對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析顯示，剔除任意一項(xiàng)研究均不會(huì)明顯改變結(jié)論。本研究采用漏斗圖與egger’s檢驗(yàn)識(shí)別發(fā)表偏倚，結(jié)果提示納入研究間在缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面可能存在偏倚（P=0.03），（圖5），可能與文獻(xiàn)納入的文獻(xiàn)的研究方法質(zhì)量有差異、陰性研究結(jié)果難以發(fā)表有關(guān)。在TIA發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)方面不存在偏倚（P=0.45），（圖6）。

圖4 缺血性腦卒卒中復(fù)發(fā)以及TIA發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)分層分析的結(jié)果

圖5 缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的漏斗圖

圖6 TIA發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的漏斗圖

3 討論

缺血性腦卒中是最常見(jiàn)的腦血管病類型，有研究顯示缺血性腦卒中在我國(guó)卒中患者亞型中占70%[36]，復(fù)發(fā)率達(dá)17.7%[37]，合理有效的用藥和治療方案是減少缺血性卒中復(fù)發(fā)以及卒中后TIA發(fā)作的重要手段。阿司匹林作為治療缺血性腦卒中的抗血小板藥物，已經(jīng)得到臨床醫(yī)生的認(rèn)可[38]并廣泛應(yīng)用[4]。已有大量臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，阿托伐他汀可明顯降低腦卒中的復(fù)發(fā)[39]。近年來(lái)，大量臨床研究關(guān)注阿司匹林與阿托伐他汀聯(lián)合用藥在預(yù)防缺血性卒中的復(fù)發(fā)方面的療效[40-45]，但是目前研究結(jié)果尚不統(tǒng)一，亦無(wú)循證研究證據(jù)。本研究將首次采用Meta分析的方法綜合定量分析阿司匹林與阿托伐他汀聯(lián)合用藥，預(yù)防缺血性腦卒中復(fù)發(fā)與卒中后TIA發(fā)作的效果。

本研究結(jié)果表明，與阿司匹林單獨(dú)用藥相比，阿司匹林+阿托伐他汀的聯(lián)合用藥可顯著降低缺血性腦卒中復(fù)發(fā)和卒中后TIA發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。目前認(rèn)為，阿托伐他汀作為3-羥基-3甲基戊二酰輔酶（HMG-COA）還原酶抑制劑，可抑制總膽固醇合成，增加HDL-C受體代謝并最終降低機(jī)體LDL的水平，同時(shí)還具有改善內(nèi)皮功能[46]、減少血小板聚集[47]、抗炎[48]以及保護(hù)神經(jīng)[49]等功能。

本研究根據(jù)治療周期長(zhǎng)短進(jìn)行分層分析，發(fā)現(xiàn)6個(gè)月、12個(gè)月及24個(gè)月的聯(lián)合用藥在預(yù)防缺血性腦卒中復(fù)發(fā)方面的療效均高于單獨(dú)用藥組；但在預(yù)防卒中后TIA發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)方面，24個(gè)月治療周期的聯(lián)合用藥組與單獨(dú)用藥組差異并不明顯。表明阿司匹林與阿托伐他汀聯(lián)合用藥并不適宜長(zhǎng)期用藥。此外，根據(jù)患者阿托伐他汀服用劑量分層分析結(jié)果顯示，10 mg阿托伐他汀服用劑量聯(lián)合用藥組對(duì)比單獨(dú)用藥組的缺血性卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)要低于20 mg服用劑量，提示阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林預(yù)防缺血性卒中復(fù)發(fā)無(wú)需較高劑量。

本研究主要的優(yōu)勢(shì)在于納入了目前最新的研究，擴(kuò)大了樣本量，綜合定量地評(píng)價(jià)阿司匹林與阿托伐他汀對(duì)預(yù)防缺血性卒中再發(fā)以及卒中后TIA發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的療效。納入的研究嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選。對(duì)納入研究的干預(yù)措施也進(jìn)行了嚴(yán)格規(guī)定，可以排除其他混雜用藥對(duì)研究結(jié)果的干擾。但是由于系統(tǒng)評(píng)價(jià)是二次研究，論證強(qiáng)度受到多種因素的影響，因此本研究存在一定的局限性：根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，沒(méi)有英文文章納入本研究，一定程度上限制了本研究的適用性；納入的個(gè)別研究樣本量偏較小，但是在本Meta分析中權(quán)重較大，可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響；本系統(tǒng)評(píng)價(jià)所用的資料均為已發(fā)表文獻(xiàn)，沒(méi)有納入非公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)，如專題報(bào)告、未發(fā)表的資料、政府報(bào)告和其他傳統(tǒng)或非傳統(tǒng)文獻(xiàn)來(lái)源的證據(jù)。

總而言之，本研究納入了已發(fā)表的相關(guān)研究，用Meta分析的方法系統(tǒng)地定量地匯總了這些研究結(jié)果，結(jié)果是可信的。研究結(jié)果顯示：阿司匹林與阿托伐他汀聯(lián)合用藥相比阿司匹林單獨(dú)用藥可以降低缺血性腦卒中患者的缺血性卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，降低卒中后TIA的發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，且在阿托伐他汀的用量上無(wú)需太大劑量,可為急性缺血性腦中康復(fù)期臨床用藥提供參考依據(jù)。

[1] Malloy RJ,Kanaan AO,Silva MA,et al. Evaluation of Antiplatelet Agents for Secondary Prevention of Stroke Using Mixed Treatment Comparison Meta-analysis[J]. Clinical therapeutics,2013,35(10)：1490-500.

[2] LANCET. CAST： randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20,000 patients with acute ischaemic stroke. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group[J]. Lancet (London, England), 1997,349(9066)：1641-9.

[3] GROUP ISTC. The International Stroke Trial (IST)： a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19 435 patients with acute ischaemic stroke * [J]. Lancet (London, England), 1997, 349(9065)： 1569-81.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì). 中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2014[J]. 中華神經(jīng)科雜志,2015,48(4)：68-74.

[5] Becker L,Oxman A. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.4[J]. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2011.

[6] Whitehead A. Meta-analysis of controlled clinical trials[M]. 2003,

[7] Langenberg,Patricia. Meta-Analysis,Decision Analysis,and Cost Effectiveness Analysis： Methods for Quantitative Synthesis in Medicine, 2nd Edition[J]. Medicine & Science in Sports & Exercise, 2000,15(14)：1035.

[8] 王玉華,宿少華,陳國(guó)清,等. 阿托伐他汀在缺血性腦血管病二級(jí)預(yù)防中的應(yīng)用[J]. 山東醫(yī)藥,2007,47(1)：25-6.

[9] 季芳,李蕾,魯廣肅,等. 他汀類與抗血小板聚集藥物聯(lián)用對(duì)缺血性腦血管病患者下肢動(dòng)脈粥樣硬化的干預(yù)作用[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志,2008, 28(2)：151-3.

[10] 馬璟,李燕辰,馬風(fēng)琴,等. 阿托伐他汀鈣對(duì)缺血性腦血管病復(fù)發(fā)的影響[J]. 寧夏醫(yī)學(xué)雜志,2009,31(5)：433-4.

[11] 王欣. 阿托伐他汀在缺血性腦血管病二級(jí)預(yù)防中的療效觀察[J].心腦血管病防治,2009,9(3)：200-1,157.

[12] 王彥闊,孫麗萍,張敏,等. 他汀類藥物對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死二級(jí)預(yù)防的研究[J]. 中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志,2009,12(15)：38-40.

[13] 吳莉娟. 阿托伐他汀鈣對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化影響及其在預(yù)防腦梗死復(fù)發(fā)中作用[J]. 陜西醫(yī)學(xué)雜志,2009,37(8)：1063-5.

[14] 夏菁,周維智,劉曉紅. 小劑量阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林對(duì)腦梗死患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及血液生化指標(biāo)的影響[J]. 中國(guó)腦血管病雜志, 2009,6(4)：189-93.

[15] 何榮芬,劉秀英,袁剛,等. 阿司匹林腸溶片聯(lián)合阿托伐他汀預(yù)防腦梗死再發(fā)療效觀察[J]. 中國(guó)藥師,2012,15(6)：863-4.

[16] 柯昭民,張文榮. 探討他汀類藥物在預(yù)防腦梗死中的應(yīng)用[J]. 當(dāng)代醫(yī)學(xué),2012,18(3)：132-3.

[17] 劉莉. 他汀類藥物對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死二級(jí)預(yù)防的有效性及安全性分析[J]. 健康必讀（下旬刊）,2012,(2)：277-8.

[18] 馬正榮. 阿司匹林聯(lián)合阿托伐他汀預(yù)防腦梗死復(fù)發(fā)臨床療效分析[J]. 實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2012,16(21)：92-3.

[19] 譚向紅. 他汀類與抗血小板聚集藥物聯(lián)用對(duì)缺血性腦血管病臨床效果分析[J]. 醫(yī)藥前沿,2012,02(11)：223-4

[20] 趙慧娟,李坤. 阿托伐他汀預(yù)防腦梗死的復(fù)發(fā)的臨床研究[J]. 醫(yī)藥論壇雜志,2012,33(3)：37-9.

[21] 陳錫陽(yáng),王順華,嚴(yán)仕華,等. 阿托伐他汀聯(lián)用阿司匹林預(yù)防缺血性腦卒中復(fù)發(fā)300例臨床分析[J]. 現(xiàn)代儀器與醫(yī)療,2013,19(3)：47-9.

[22] 王喜春,馬沖,梁慶成. 阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林對(duì)腦梗死患者的療效及預(yù)后的影響[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生,2013,51(15)：79-80.

[23] 肖承昊. 阿托伐他汀聯(lián)合拜阿司匹林預(yù)防缺血性腦卒中復(fù)發(fā)50例[J]. 中國(guó)藥業(yè),2013,22(23)：86-7.

[24] 趙偉紅. 他汀類藥物預(yù)防腦梗死再發(fā)的效果評(píng)價(jià)[J]. 實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床,2013,13(9)：14-5.

[25] 宋巧. 阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林治療缺血性腦卒中價(jià)值分析[J].藥物與人,2014(5)：247.

[26] 韋小玉,韋世文,韋芳. 阿托伐他汀鈣片聯(lián)合阿司匹林腸溶片在腦梗死二級(jí)預(yù)防中的療效[J]. 右江醫(yī)學(xué),2014,42(6)：732-3.

[27] 嚴(yán)震行,丁國(guó)娟. 阿托伐他汀防治急性缺血性腦卒中42例療效評(píng)價(jià)[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生,2014,52(9)：57-9,62.

[28] 鐘國(guó)球. 腦梗死采用阿托伐他汀聯(lián)合腸溶阿司匹彬預(yù)防復(fù)發(fā)的臨床價(jià)值探析[J]. 中國(guó)醫(yī)藥科學(xué),2014,4(4)：110-1.

[29] 陳飛. 小劑量阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林治療對(duì)腦梗死患者血脂血流變血小板參數(shù)的影響[J]. 血栓與止血學(xué),2015,21(3)：179-81.

[30] 黃衛(wèi)華. 阿托伐他汀防治急性缺血性腦卒中的臨床療效觀察[J].臨床醫(yī)藥實(shí)踐,2015(4)：263-5.

[31] 孔媚. 聯(lián)合使用阿托伐他汀與阿司匹林預(yù)防腦梗死復(fù)發(fā)的臨床效果分析[J]. 當(dāng)代醫(yī)藥論叢,2015(19)：225-6.

[32] 錢正萍. 阿司匹林合阿托伐他汀鈣預(yù)防腦梗死復(fù)發(fā)60例臨床觀察[J]. 中國(guó)民族民間醫(yī)藥,2015(3)：74-5.

[33] 王安惠. 他汀類藥物治療腦梗死動(dòng)脈粥樣硬化的療效觀察[J]. 中西醫(yī)結(jié)合心血管病電子雜志,2015(15)：87-8.

[34] 熊靜芳. 阿托伐他汀聯(lián)合拜阿司匹林對(duì)缺血性腦卒中患者頸動(dòng)脈斑塊及卒中復(fù)發(fā)的影響[D]. 浙江大學(xué),2015.

[35] 黃俊杰,尹小鋼,吳澤慶. 缺血性腦卒中患者應(yīng)用阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林的治療效果分析[J]. 中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新,2016(3)：8-10.

[36] WangY,Cui L,Ji X,et al. The China National Stroke Registry for patients with acute cerebrovascular events： design, rationale, and baseline patient characteristics[J]. International Journal of Stroke,2011,6(4)：355-61.

[37] Wang Y,Xu J,Zhao X,et al. Association of hypertension with stroke recurrence depends on ischemic stroke subtype[J]. Stroke, 2013,44(5)：1232-7.

[38] Shuiga O,Bornstein N. Antiplatelets in secondary stroke preventio[J]. Front Neurol,2011,2(2)：36.

[39] Amarenco P,Bogousslavsky J,Callahan A 3rd,et al. High-Dose Atorvastatin after Stroke or Transient Ischemic Attack[J]. N Engl J Med,2006,355(6)：549-59.

[40] 王玉華,宿少華,陳國(guó)清,等. 阿托伐他汀在缺血性腦血管病二級(jí)預(yù)防中的應(yīng)用[J]. 山東醫(yī)藥,2007,47(1)：25-6.

[41] 夏菁,周維智,劉曉紅. 小劑量阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林對(duì)腦梗死患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及血液生化指標(biāo)的影響[J]. 中國(guó)腦血管病雜志,2009, 6(4)：189-93.

[42] 翟萬(wàn)慶,宋麗艷,何曉燕,等. 阿托伐他汀鈣聯(lián)合抗血小板藥對(duì)腦梗死患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊臨床研究[J]. 中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志,2009,26(1)：83-5.

[43] 潘燕,李玲玲. 阿托伐他汀鈣預(yù)防缺血性腦卒中再發(fā)的臨床觀察[J]. 現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué),2012,39(8)：2072-3.

[44] 楊小霞,李國(guó)前,蔡俊穎,等. 阿托伐他汀對(duì)老年腦梗死患者腦血流動(dòng)力學(xué)的影響[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志,2013,33(5)：1195-6.

[45] 陳琳. 阿托伐他汀治療老年急性腦梗死患者臨床療效觀察[J]. 中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2014,33(5)：457-9.

[46] Ovbiagele B. HMG-CoA reductase inhibitors improve acute ischemic stroke outcome[J]. Stroke,2005,36(11)：1298-300.

[47] Amarenco P,Lavallee P,Touboul P J. Stroke prevention, blood cholesterol, and statins ： The Lancet Neurology[J]. Lancet Neurology, 2004,3(5)：271-8.

[48] Bellosta S,Ferri N,Bernini F,et al. Non-lipid-related effects of statins[J].Annals of medicine,2000,32(3)：164-76.

[49] Willey JZ,Elkind MS. 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzyme A Reductase Inhibitors in the Treatment of Central Nervous System Diseases[J]. Archives of neurology,2010,67(9)：1062-7.

本文編輯：張超，姚雪莉

Efficacy of atorvastatin combining aspirin in prevention of ischemic stroke recrudescence: a Meta- analysis

Wang Xinya*, Qu Xinyuan, Zhang Mingzhi.
*School of Public Health, Medical College of Soochow University, Suzhou 215123, China.
Corresponding author: Zhang Mingzhi, E-mail: zhangmingzhi@suda.edu.cn

Objective To review systematically the curative effect of aspirin combining atorvastatin in preventions of ischemic stroke recrudescence and transient ischemic attack (TIA) after stroke. Methods The databases of Web of Science, PubMed, EMbase, Cochrane Library, VIP, CNKI and WanFang were retrieved with computer for collecting eligible randomized controlled trials (RCT). The effective indexes and relative data were extracted and given a Meta-analysis by using stata14.0 software. Results There were totally 28 documents included involved 3999 patients with ischemic stroke. All included 28 documents reported the risk of stroke recrudescence. The Meta-analysis showed that the risk of stroke recrudescence was decreased in aspirin combining atorvastatin group (RR=0.36, 95%CI： 0.30-0.43, P＜0.001) compared with aspirin group. The risk of TIA after stroke was decreased in aspirin combining atorvastatin group (RR=0.42, 95%CI： 0.29-0.59, P＜0.001) compared with aspirin group reported in 8 study reports. Conclusion Aspirin combining atorvastatin can reduce the risks of ischemic stroke recrudescence and TIA after stroke compared with single aspirin in patients with ischemic stroke.

Ischemic stroke; Aspirin; Atorvastatin; Meta-analysis

R743

A

1674-4055(2017)08-0907-03

1215123 蘇州,蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院

張明芝,E-mail：zhangmingzhi@suda.edu.cn.

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.08.03