王楨李，邵 雪，張 倩，金珍婧

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 消化內(nèi)科，吉林 長春 130041)

·綜述·

惡性腹膜間皮瘤研究進(jìn)展

王楨李，邵 雪，張 倩，金珍婧

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 消化內(nèi)科，吉林 長春 130041)

惡性腹膜間皮瘤臨床罕見，特點(diǎn)為發(fā)病隱匿，預(yù)后差。該病確診主要依靠活檢。綜合治療對(duì)腹膜間皮瘤患者提高生存率具有重要意義，近年來開展的免疫定位點(diǎn)靶向療法對(duì)此病的治療具有積極的臨床前景。由于該病臨床罕見，因此對(duì)該病的臨床診治經(jīng)驗(yàn)不足。本文依據(jù)近年來相關(guān)文獻(xiàn)，就其病因、臨床表現(xiàn)、診斷及治療進(jìn)展等方面進(jìn)行闡述，以提高臨床醫(yī)師對(duì)此病的認(rèn)識(shí)。

間皮瘤；診斷；治療

惡性腹膜間皮瘤(malignant peritoneal mesothelima，MPM)是一種起源于腹腔漿膜間皮和間皮下層細(xì)胞的惡性腫瘤，該腫瘤細(xì)胞呈嗜酸性、多形性，雙向分化、胞質(zhì)豐富，管狀乳頭狀結(jié)構(gòu)最常見。首先由Miller和Wynn于1908報(bào)導(dǎo)。占所有間皮瘤的12.5%～25%[1]，另外，起源于胸膜的間皮瘤約占80%[2]。根據(jù)間皮瘤的起源部位可分為胸膜間皮瘤、腹膜間皮瘤、心包間皮瘤、被膜間皮瘤等幾種類型，實(shí)際上，凡是有間皮細(xì)胞覆蓋的體腔都有可能發(fā)生間皮瘤。間皮瘤發(fā)展較迅速，約50%的腹膜間皮瘤會(huì)侵犯到胸膜，有約20%的胸膜間皮瘤會(huì)轉(zhuǎn)移到腹膜[3]。腹膜間皮瘤起病隱匿，缺乏特異性，因此該病誤診率較高。現(xiàn)本文就其病因、臨床表現(xiàn)、診斷及治療進(jìn)展等方面進(jìn)行闡述。

1 病因

該病病因未明，國外大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為石棉接觸是引起腹膜間皮瘤的主要原因，Haber曾做過較大范圍統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)約有80%的患者有石棉接觸史[4]，尤以青石棉致病性最強(qiáng)，但國內(nèi)少有報(bào)導(dǎo)。曾有研究證實(shí)石棉能誘導(dǎo)表皮生長因子受體的自身磷酸化反應(yīng)，增強(qiáng)原癌基因c-iun(proto-oncogene c-iun)和c-fos(proto-oncogene c-fos)這兩類原癌基因的表達(dá)，因上述原癌基因能夠編碼多種轉(zhuǎn)錄因子，而這些轉(zhuǎn)錄因子的活化可能是脫氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid，DNA)合成啟動(dòng)的關(guān)鍵基因[5]?，F(xiàn)認(rèn)為是源自石棉本身的自由基，誘發(fā)了多種能夠引起癌癥起始與增殖的基因編碼，引起DNA損傷;石棉介導(dǎo)的局部慢性炎癥釋放的自由基，通過效應(yīng)細(xì)胞的生長因子引起細(xì)胞因子和細(xì)胞的超分泌;石棉纖維可作為化學(xué)來源的致癌物質(zhì)的載體[6]，但尚未有直接證據(jù)證實(shí)石棉是直接作用于間皮細(xì)胞還是通過自由基與生長因子間接發(fā)揮作用，有待進(jìn)一步考究。對(duì)于石棉暴露的潛伏期平均時(shí)間20～30年[7]，因此隨著世界工業(yè)化發(fā)展，該疾病的發(fā)病率會(huì)逐漸上升。無石棉接觸史的病例也時(shí)常報(bào)導(dǎo)，國外學(xué)者研究認(rèn)為猿病毒40( simian virus 40，SV40)、遺傳傾向、毛沸石、腫瘤抑制基因P53(tumor suppressor gene P53)、放射因素、復(fù)發(fā)性腹膜炎等因素也可能與間皮瘤的發(fā)展有關(guān)[8]，其中SV40已在動(dòng)物模型中得到證實(shí)能作為石棉纖維的協(xié)同因子或獨(dú)立誘發(fā)因素[9]。此外，有外國學(xué)者統(tǒng)計(jì)近30年病例發(fā)現(xiàn)，間皮瘤發(fā)生率會(huì)隨著年齡的增長而增加[10]。

2 臨床表現(xiàn)

本病臨床少見，且多數(shù)發(fā)病隱匿，幾乎無特異的臨床表現(xiàn)，出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)多為晚期，國內(nèi)彭德銀曾研究統(tǒng)計(jì)大量病例后，總結(jié)臨床癥狀依次有腹塊(74%)、腹痛(51%)、體重減輕(42%)、腹脹(35%)，體征主要有腹塊(84%)、消瘦(47%)及腹水(29%)[11]。最近也有國內(nèi)學(xué)者研究國外相關(guān)病例，發(fā)現(xiàn)臨床癥狀有腹痛(40%)、腹脹(40%)、發(fā)熱(20%)、體重減輕(20%)、夜間盜汗(10%)、高凝狀態(tài)(10%)，偶有腸梗阻、外科急癥的報(bào)道，常見體征有腹水、腹塊等不典型體征[12]，兩者基本一致且均為臨床常見表現(xiàn)，因此很容易誤診、漏診。此外認(rèn)為腹膜間皮瘤能沿腹膜表面擴(kuò)散，形成板狀物或相互融合形成灰白色或暗紅色的瘤塊覆蓋在壁層腹膜及腹腔器官表面。腹膜間皮瘤不僅能全身轉(zhuǎn)移，還可以種植轉(zhuǎn)移、局部浸潤、淋巴及血行轉(zhuǎn)移，偶發(fā)生骨、腦轉(zhuǎn)移，腹腔外轉(zhuǎn)移率50%[11]。依據(jù)臨床表現(xiàn)將MPM按臨床表現(xiàn)分為3種類型[13]：經(jīng)典型(有腹水、腹塊，能引起腹脹、腹痛)；外科型(有腸梗阻、絞窄疝等外科急癥)；內(nèi)科型(類似炎癥性腸病，伴有發(fā)熱、腹瀉、體重減輕)。目前臨床按TNM分為4期：Ⅰ期，腫瘤僅局限于腹膜；Ⅱ期，腫瘤侵犯腹腔內(nèi)淋巴結(jié)(包括臟器腹膜面、腹腔膈肌面等淋巴結(jié))；Ⅲ期，腫瘤向腹腔以外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；Ⅳ期，遠(yuǎn)處血行轉(zhuǎn)移。分型和分期的明確有助于治療方案的選擇?，F(xiàn)有學(xué)者提出使用腹膜癌指數(shù)(peritoneal carcinomatosis index，PCI)、淋巴結(jié)受累和腹外轉(zhuǎn)移作為腹膜癌新的分期系統(tǒng)(圖1)[14]，腹膜癌指數(shù)即根據(jù)病灶大小(0～3分)和腫瘤分布(0～12分)組合成數(shù)值分?jǐn)?shù)進(jìn)行評(píng)估(0～39分)，按13個(gè)腹部區(qū)域以每個(gè)病灶尺寸(LS-0無可見腫瘤，LS-1腫瘤結(jié)節(jié)<0.5 cm，LS-2腫瘤結(jié)節(jié)在0.5～5 cm，LS-3腫瘤結(jié)節(jié)>5 cm)進(jìn)行數(shù)值評(píng)估。己有多家機(jī)構(gòu)依據(jù)這種新的分期系統(tǒng)評(píng)估出每個(gè)分期的存活率，其中I期、Ⅱ期和Ⅲ期的5年存活率分別為87%、53%和29%[14]。

表1 彌漫性惡性腹膜間皮瘤腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(TNM)分期系統(tǒng)

注：T1：PCI 1～10；T2：PCI 11～20；T3：PCI 21～30；T4：PCI 31～39； N0：無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N1：有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移； M0：無腹腔外轉(zhuǎn)移病灶；M1腹腔外轉(zhuǎn)移病灶

3 診斷

目前對(duì)腹膜間皮瘤的診斷仍是一個(gè)復(fù)雜的過程，確診主要依靠病理活檢，方式包括：腹水細(xì)胞學(xué)檢查、腹腔鏡及開腹手術(shù)活檢。腹水細(xì)胞學(xué)檢查簡單易行，是理論確診的方式之一，但其實(shí)際臨床意義不大，除有大量腫瘤細(xì)胞脫落，否則一般都呈陰性。所以腹水細(xì)胞學(xué)檢查一般作為腹膜間皮瘤初步診斷手段。

3.1 生化指標(biāo) 化驗(yàn)結(jié)果一般呈陰性，除部分病例腫瘤標(biāo)志物CA125會(huì)升高，其余均正常[15-16]，此外因惡性間皮瘤細(xì)胞能分泌透明質(zhì)酸的特點(diǎn)，腹水中透明質(zhì)酸升高對(duì)腹膜間皮瘤的診斷具有特征意義，尤以透明質(zhì)酸大于0.8 g/L者具有診斷意義。因此，透明質(zhì)酸和CA125有助于本病的診斷，其中CA125與腫瘤的危害程度呈正相關(guān)，可以作為診斷、評(píng)價(jià)療效、預(yù)后的指標(biāo)[17]。現(xiàn)有外國學(xué)者提出新的生物標(biāo)志物：主要是REN和MM98細(xì)胞系的分泌蛋白質(zhì)組，它們?cè)陂g皮瘤早期診斷、預(yù)后、治療的預(yù)測(cè)、疾病監(jiān)測(cè)等方面具有潛在的可能。其僅通過血液或胸(腹)膜積液檢查獲得，因此具有廣闊的臨床前景[18]。其余的標(biāo)志物如間皮素、間皮素相關(guān)蛋白、骨橋素等對(duì)MPM的診斷、判斷預(yù)后和治療效果具有積極意義，但尚未有大樣本的深入研究。

3.2 影像學(xué) 超聲、電子計(jì)算機(jī)X射線斷層掃描技術(shù)(computed tomography，CT)等影像學(xué)檢查對(duì)腹膜間皮瘤的診斷具有重要價(jià)值，因超聲簡便、經(jīng)濟(jì)和可重復(fù)的特點(diǎn)，在臨床上廣泛使用，尤其適用于反復(fù)檢查才能確診的病例。超聲不僅能發(fā)現(xiàn)腹水、腹塊，有時(shí)甚至能提示腫瘤的組織來源。Ros等[19]提出：超聲提示腹水同時(shí)伴有腹膜壁層、臟層和腸管壁廣泛性增厚是本病的特征性表現(xiàn)，可提示本病。由于結(jié)核性腹膜炎、腹膜原發(fā)性腫瘤和腹膜轉(zhuǎn)移性腫瘤等疾病的超聲表現(xiàn)與本病類似，因此很容易混淆，需多次反復(fù)檢查，必要時(shí)可在超聲引導(dǎo)下行腹腔穿刺活檢。此方式是確診本病的重要手段之一，不僅有簡單易行、安全、可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，還是不能耐受手術(shù)、腹腔鏡檢查患者的首選方式。

CT不僅能提供是否有腹水，腫瘤的位置、大小、分布及與周圍組織的關(guān)系，腹膜及腸系膜是否增厚，結(jié)節(jié)的形狀和大小，腸系膜或大網(wǎng)膜浸潤及淋巴結(jié)是否腫大等信息，還能了解病情的進(jìn)展和治療的療效[20]。腹膜間皮瘤典型CT表現(xiàn)為：邊界模糊不清及彌漫性增厚的腹膜和多發(fā)結(jié)節(jié)，伴腹水，有時(shí)還能發(fā)現(xiàn)增厚的腸系膜及廣泛粘連形成類似餅狀的大網(wǎng)膜。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)表現(xiàn)類似，然而此類表現(xiàn)多為腫瘤中晚期表現(xiàn)，對(duì)本病的早期診斷意義不大。雖然核素18氟標(biāo)記的2-(氟-18)-2-脫氧葡萄糖(FDG)的正電子發(fā)射體層成像(18F-FDG-PET-CT)不是常規(guī)檢查手段，但它是對(duì)良、惡性病變的分化、分期、監(jiān)測(cè)和治療預(yù)測(cè)的重要手段。高脫氧葡萄糖(FDG)攝取通常提示預(yù)后較差[21]，因此對(duì)本病的早期發(fā)現(xiàn)具有重要價(jià)值。作為一種微創(chuàng)手段，腹腔鏡取活檢是目前確診本病的方式之一，此方式不僅可以直接了解病變情況及取活檢，還能行粘連松解及腫塊切除等治療，除此之外，還具有簡便、創(chuàng)傷性小、安全、準(zhǔn)確率高等特點(diǎn)，在臨床實(shí)踐中得到大力推廣。

3.3 其他 開腹手術(shù)作為創(chuàng)傷性最大的方式，適用于高度懷疑本病且病變范圍較大者，且無手術(shù)禁忌時(shí)，可行此方式。在取活檢的同時(shí)還能盡早切除腫瘤。此外，胃腸鏡檢查對(duì)本病診斷價(jià)值較低。由于腹膜間皮瘤的瘤細(xì)胞具有多向分化的特性，病理形態(tài)呈多種形式，增加了病理診斷的難度，結(jié)合免疫組織化學(xué)能提高病理診斷的準(zhǔn)確性。常見的免疫組織化學(xué)標(biāo)記物有：血栓調(diào)節(jié)蛋白、鈣網(wǎng)膜蛋白、波形蛋白、角蛋白5/6、上皮細(xì)胞膜抗原、癌胚抗原、上皮細(xì)胞表面糖蛋白31(MOC-31)、上皮特異性抗原(BER-EP4)、抗腫瘤相關(guān)糖蛋白72(TAG-72)、神經(jīng)細(xì)胞黏附因子15(CD15)、胎盤堿性磷酸酶、CA19-9、CA125、人骨髓內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物1(HBME-1)、44-3A6和S-100蛋白，其中角蛋白5/6，鈣網(wǎng)膜蛋白和血栓調(diào)節(jié)蛋白是間皮瘤最常用的陽性標(biāo)志，通常2個(gè)以上免疫組織化學(xué)標(biāo)記物才能建立MPM的診斷[22]。

4 治療

由于該病罕見且對(duì)本病缺乏有效的治療手段，至今尚未形成最佳和有效的治療共識(shí)，現(xiàn)在臨床一般根據(jù)TNM分期選擇個(gè)體化治療方法。一般有手術(shù)、放療、化療及幾種治療手段聯(lián)合等方式，現(xiàn)多采用綜合治療。

4.1 手術(shù) 常用手術(shù)治療方式包括腹腔減瘤術(shù)和腹膜剝脫術(shù)，腹腔減瘤術(shù)按照腫瘤分布的位置，盡可能去除可見的腫瘤，最多需要多達(dá)六種腹膜剝離手術(shù)，包括：右上腹部象限腹膜剝離術(shù)、巨大子宮切除術(shù)、左上腹部腹膜剝離術(shù)、小網(wǎng)膜切除術(shù)-膽囊切除術(shù)與剝離網(wǎng)膜囊腫、盆腔腹膜切除術(shù)與袖狀切除乙狀結(jié)腸切除術(shù)，以達(dá)到所有腹內(nèi)表面腫瘤得到切除或剝離。Ⅰ期和Ⅱ期的患者應(yīng)優(yōu)先考慮此手術(shù)。但因病變可累及整個(gè)腹腔，手術(shù)常難以達(dá)到根治，還容易導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥和病死率，且腹腔減瘤術(shù)的徹底性是影響治療后生存率的唯一最主要的因素，可以通過腹腔鏡檢查來選擇合適的手術(shù)患者[23]。腹膜剝脫術(shù)適用于緩解病變范圍廣，無法行手術(shù)患者的臨床癥狀，然而單純手術(shù)對(duì)于本病的治愈率偏低，且易產(chǎn)生嚴(yán)重并發(fā)癥和病死率。

4.2 化療 MPM對(duì)化療具有中度敏感性，按照目前的新觀點(diǎn)，化療藥物的組合、給藥途徑、是否達(dá)到腹膜表面以及適宜的溫度均可影響化療療效。許多化療的熱增強(qiáng)試劑在溫度40.5～43 ℃之間能實(shí)現(xiàn)最大化。此外術(shù)前誘導(dǎo)化療、術(shù)中及術(shù)后輔助化療均可明顯減少腫瘤復(fù)發(fā)，從而提高生存率?；煼绞娇煞譃槿砘熀途植炕焹煞N。常用化療藥物有培美曲塞、順鉑、氟尿嘧啶、絲裂霉素等。目前國際公認(rèn)療效較好的方式是培美曲塞聯(lián)合鉑類(順鉑或卡鉑)的化療方案[24]。因培美曲塞能通過多個(gè)作用靶點(diǎn)破壞細(xì)胞正常的代謝過程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤，因此即使腫瘤復(fù)發(fā)再使用此方案仍然有效。單獨(dú)靜脈化療不僅完全緩解率低、并發(fā)癥多，且很容易復(fù)發(fā)，故目前多主張聯(lián)合用藥，尤其是手術(shù)與化療的聯(lián)合。因腹膜間皮瘤易腹腔內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，原則上在無手術(shù)禁忌證的情況下應(yīng)盡早行腹腔減瘤術(shù)治療，并在術(shù)中行腹腔內(nèi)溫?zé)峁嘧⒒煟阑熕幬锏牟煌?，持續(xù)時(shí)間為30、60或90分鐘。常用化療藥物為順鉑，腹腔內(nèi)溫?zé)峁嘧⒒煵粌H提高局部藥物濃度，還可減少腹水產(chǎn)生、腫瘤負(fù)荷及較全身化療不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，還對(duì)于復(fù)發(fā)者再次治療仍然有效[25]。腹腔內(nèi)溫?zé)峁嘧⒒熌壳罢J(rèn)為通過以下幾方面發(fā)揮作用：①局部高溫能使供應(yīng)腫瘤的微血管阻塞從而導(dǎo)致腫瘤組織缺血壞死，②腹腔內(nèi)溫?zé)峁嘧⒒煏?huì)直接干擾腫瘤細(xì)胞能量代謝及胞內(nèi)平衡，并激活溶酶體破壞細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核，從而直接殺死腫瘤細(xì)胞，③腹腔內(nèi)溫?zé)峁嘧⒒煾蓴_腫瘤細(xì)胞DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成[26]，因此應(yīng)用減瘤術(shù)聯(lián)合腹腔內(nèi)溫?zé)峁嘧⑹悄壳爸髁髦委煼绞?，此法?yīng)得到重視。除此之外，使用此法還能改善生存率。有國外學(xué)者曾統(tǒng)計(jì)使用該療法的患者1、3、5 年的總生存率分別為43%～88%、43%～70%、33%～68%。而未行治療的患者中位數(shù)生存期不足6個(gè)月[27]。最近曾艷等[28]統(tǒng)計(jì)少數(shù)病例發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用該療法的患者中位生存期(27個(gè)月)明顯長于手術(shù)加化療組(20個(gè)月)及單純手術(shù)組(14個(gè)月)。然而對(duì)于身體狀況較差不能耐受手術(shù)和腹腔外轉(zhuǎn)移的患者不適用此法，一般采用全身化療，主要是以順鉑聯(lián)合其它細(xì)胞毒藥物的化療方案，如長春瑞濱和健擇等細(xì)胞毒藥物。

4.3 放療 放療方式含腹腔內(nèi)注射放射性同位素P進(jìn)行內(nèi)照射和外照射，由于MPM對(duì)放療欠敏感且并發(fā)癥多等原因，臨床上已少應(yīng)用，主要用于手術(shù)切除不徹底或不能耐受手術(shù)者。此外，反軸旋轉(zhuǎn)技術(shù)、光子和電子束的聯(lián)合照射在提高療效并減少并發(fā)癥有一定益處。

4.4 免疫療法 免疫系統(tǒng)與MPM的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，為免疫治療提供了可能。最近有國外學(xué)者提出免疫定位點(diǎn)靶向療法對(duì)治療間皮瘤的可能，尤其是對(duì)程序性死亡受體1(programmed death 1，PD-1)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associate dantigen-4，CTLA-4)靶點(diǎn)治療已在其他腫瘤被證實(shí)具有積極的臨床效果[29]。另外，白細(xì)胞介素2(interleukin-2，IL-2)和干擾素(interfer-on，IFN)具有增強(qiáng)免疫細(xì)胞的功能，在不損傷正常細(xì)胞下能抑制腫瘤細(xì)胞，可成為MPM新的治療選擇。此外，使用間皮素重組抗體治療MPM，也顯示了部分良好效果，但未有大樣本研究數(shù)據(jù)的支持，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。最近Cesare通過動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)含未甲基化CpG基序的寡脫氧核苷酸(CpG Oligodeoxynucleotides，CpG ODN)具有顯著的抗腫瘤活性。CpG寡脫氧核苷酸能通過激活免疫系統(tǒng)激活劑TLR配體進(jìn)而促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)等釋放，這類細(xì)胞因子具有殺傷腫瘤細(xì)胞的功能，提示了基于CpG寡脫氧核苷酸的新型免疫治療方法[30]。

4.5 分子靶向療法 分子靶向治療藥物如Tremelimumab(一款CTLA4抑制劑)已展示對(duì)治療晚期惡性間皮瘤良好的臨床前景，Tremelimumab作為CTLA4的單克隆靶向抗體，具有強(qiáng)大的抑制T細(xì)胞活性的功能，能通過活化CTLA4從而消滅腫瘤細(xì)胞[31]；最近有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌相關(guān)蛋白1(breast cancer-associated protein-1，BAP1)基因在惡性腹膜間皮瘤患者體內(nèi)容易突變，并研究證實(shí)BAP1在腹膜間皮瘤遺傳易感性及發(fā)生發(fā)展有重要作用，展現(xiàn)了通過BAP1對(duì)本病治療和預(yù)防的前景[32-35]； Sean通過少量數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)、白細(xì)胞介素8(interleukin-8，IL-8)、人巨噬細(xì)胞炎癥蛋白β(MIP-β)在MPM患者高表達(dá)，也提示了潛在治療的可能[36]。Morgan等[37]通過動(dòng)物試驗(yàn)也表明了利用同源異型盒基因(homeobox genes，HOX基因)作為靶向治療的可能，微小核糖核酸(micro ribonucleic acid，miRNA)被視為具有治療MPM的新靶點(diǎn)治療價(jià)值，其中作為miRNA最容易突變的基因片段miRNA-34a的脂質(zhì)配制的模擬物已在臨床得到證實(shí)[38]。此外，其他分子靶向治療藥物如貝伐單抗、沙利度胺、索拉非尼、伏立諾他和血管內(nèi)皮生長因子等的實(shí)驗(yàn)方法已有報(bào)道，但對(duì)間皮瘤治療的效果未知[39]，且現(xiàn)在新的研究領(lǐng)域是分子靶向治療藥物與化學(xué)療法的聯(lián)合，如培美曲塞和分子靶向治療藥物的聯(lián)合，該類聯(lián)合方案的臨床研究已經(jīng)進(jìn)行，且部分研究已經(jīng)顯示出初步預(yù)期療效。如貝伐單抗與培美曲塞及順鉑的聯(lián)合治療胸膜間皮瘤患者可顯著延長生存期，生存期可達(dá)到18.8個(gè)月，而僅用培美曲塞及順鉑的聯(lián)合治療生存期為16.1個(gè)月，盡管此種方式聯(lián)合會(huì)導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生率升高[40]，另槲皮素作為能抑制細(xì)胞增殖生長的植物源性黃酮類化合物，與順鉑聯(lián)合可以通過抑制細(xì)胞增殖生長及調(diào)節(jié)C-Jun基末端激酶(c-jun N-terminal kinase，JNK)，絲裂原活化蛋白激酶p38(p38 mitogen activated protein kinases，p38MAPK)/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(extra cellular signal-regulated protein kinase，ERK)通路來治療MPM的潛在可能[41]；還有國外學(xué)者根據(jù)新的信號(hào)通路如磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K 激酶) 理論正在進(jìn)一步研究[42]。

4.6 基因治療 基因治療也在努力研究探索中，如以疫苗病毒為媒介的疫苗以及單純皰疹病毒補(bǔ)體等。另有報(bào)道指出Bak基因(一種凋亡相關(guān)基因，Bcl-1基因家族中的一種)的過表達(dá)能促進(jìn)間皮瘤細(xì)胞的凋亡從而降低其生存力，從而認(rèn)為B細(xì)胞淋巴瘤/白血病2(B-cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2)基因家族轉(zhuǎn)移可以成為一種新的基因治療方式，但未有進(jìn)一步報(bào)導(dǎo)，還有報(bào)道指出SV40 作為可能是MPM 的病因之一，是否可以使用SV40作為疫苗來治療MPM，有待進(jìn)一步考證。

5 預(yù)后因素

MPM總體預(yù)后極差，確診后平均中位存活期為1年，對(duì)于本病的預(yù)后影響因素，目前比較認(rèn)可的有女性優(yōu)于男性、年齡<60歲、病理類型和減瘤手術(shù)的徹底性及腹腔內(nèi)溫?zé)峁嘧⒌萚43]，最近發(fā)現(xiàn)血小板數(shù)量增多提示本病預(yù)后較差[44]。

總之，因腹膜間皮瘤臨床罕見、發(fā)病隱匿，且臨床表現(xiàn)多無特異性，使得該病早期診斷困難。確診主要依靠病理診斷，PET-CT對(duì)早期發(fā)病具有重要意義，因此對(duì)于不明原因的腹塊、腹痛及腹水等常見臨床表現(xiàn)的患者，在排除相關(guān)常見病后，可考慮腹膜間皮瘤的可能。目前雖缺乏有效的治療藥物及治療共識(shí)，預(yù)后總體較差。但隨著大家對(duì)本病的研究、認(rèn)識(shí)不斷加深，尤其是現(xiàn)可通過積極的綜合治療(減瘤術(shù)聯(lián)和腹腔內(nèi)溫?zé)峁嘧⒅委煼椒?使其的生存期得到延長，且隨著免疫定位點(diǎn)靶向療法的研究不斷深入，相信本病的生存期會(huì)更長。

[1] 李想，王東浩.惡性腹膜間皮瘤25例[J].中國中西醫(yī)結(jié)合外科雜志，2016，22(4):324-327.

[2] Remon J， Reguart N， Corral J， et al. Malignant pleural mesothelioma: new hope in the horizon with novel therapeutic strategies[J]. Cancer Treat Rev， 2015， 41(1): 27-34.

[3] Gupta A， Rao HK， Pande R， et al. A rare case of benign multicystic peritoneal mesothelioma: a clinical dilemma[J]. Indian J Surgl， 2013， 75(Suppl 1): 27-29.

[4] Haber SE， Haber JM. Malignant mesothelioma: a clinical study of 238 cases[J]. Ind Health， 2011， 49(2): 166-172.

[5] Hodgson JT， Darnton A. The quantitative risks of mesothelioma and lung cancer in relation to asbestos exposure[J]. Ann Occup Hyg， 2000， 44(8): 565-601.

[6] 匡黎，謝正強(qiáng).腹膜問皮瘤研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2008，16(2):314-318.

[7] Komaki T， Urata H， Mori K， et al. A rare case of biphasic malignant peritoneal mesothelioma with refractory ascites[J]. Intern Med， 2017， 56(7): 861-864.

[8] Yang H， Testa JR， Carbone M. Mesothelioma epidemiology， carcinogenesis， and pathogenesis[J]. Curr Treat Options Oncol， 2008， 9(2-3): 147-157.

[9] Kane AB. Animal models of malignant mesothelioma[J]. Inhal Toxicol， 2006， 18(12): 1001-1004.

[10] Vazquez MV， Selvendran S， Cheluvappa R， et al. Peritoneal mesothelioma metastasis to the tongue-comparison with 8 pleural mesothelioma reports with tongue metastases[J]. Ann Med Surg (Lond)， 2015， 29(5): 101-105.

[11] 彭德銀.國內(nèi)腹膜間皮瘤236例診斷分析[J].中國腫瘤臨床與康復(fù)，1996，3(2):73-75.

[12] Chen LY， Huang LX， Wang J， et al. Malignant peritoneal mesothelioma presenting with persistent high fever[J]. J Zhejiang Univ Sci B， 2011， 12(5): 381-384.

[13] 魏思忱，鄭國啟，白文元.惡性腹膜間皮瘤的研究進(jìn)展[J].中華消化病雜志，2014，34(3):212-214.

[14] 徐龍文，吳晉，張瓊，等.細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療治療惡性腹膜間皮瘤[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2017，25(3):402-408.

[15] 郭曉霞，李延.誤診為卵巢癌的腹膜惡性間皮瘤16例臨床分析[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2010，26(6):451-454.

[16] 童瑞，曾艷，閆玉坤，等.21例腹膜惡性間皮瘤的臨床分析[J].解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，37(1)：16-19.

[17] Baratti D， Kusamura S， Martinetti A， et al. Circulating CA125 in patients with peritoneal mesothelioma treated with cytoreductive surgery and intraperitoneal hyperthermic perfusion[J]. Ann Surg Oncol， 2007， 14(2): 500-508.

[18] Manfredi M， Martinotti S， Gosetti F， et al. The secretome signature of malignant mesothelioma cell lines[J]. J Proteomics， 2016， 11(145): 3-10.

[19] Ros PR， Yuschok TJ， Buck JL， et al. Peritoneal mesothelioma. Radiologic appearances correlated with histology[J]. Acta Radiol， 1991， 32(5): 355-358.

[21] Fuccio C， Spinapolice EG， Ferretti A， et al.1F-FDG-PET/CT in malignant mesothelioma[J]. Biomed Pharmacother， 2013， 67(6): 539-542.

[22] Alexander HR Jr， Burke AP. Diagnosis and management of patients with malignant peritoneal mesothelioma[J]. J Gastrointest Oncol， 2016， 7(1): 79-86.

[23] Laterza B， Kusamura S， Baratti D， et al. Role of explorative laparoscopy to evaluate optimal candidates for cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) in patients with peritoneal mesothelioma[J]. In Vivo， 2009， 23(1): 187-190.

[24] National Comprehensive Cancer Network. NCCN guidelines for treatment of cancer by site: malignant pleural mesothelioma[EB/OL]. 2015. Available from:https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp. Accessed June 16， 2016.

[25] Chase LG， Yang S， Zachar V， et al. Development and characterization of a clinically compliant xeno-free culture medium in good manufacturing practice for human multipotent mesenchymal stem cells[J]. Stem Cells Transl Med， 2012， 1(10): 750-758.

[26] Li Y， Zhou YF， Liang H， et al. Chinese expert consensus on cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for peritoneal malignancies[J]. World J Gastroenterol， 2016， 22(30): 6906-6916.

[27] Baratti D， Kusamura S， Deraco M. Diffuse malignant peritoneal mesothelioma: systematic review of clinical management and biological research[J]. J Surg Oncol， 2011， 103(8): 822-831.

[28] 曾艷，童瑞，王翔耀，等.惡性腹膜間皮瘤26例臨床特點(diǎn)及預(yù)后影響因素分析[J].解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，36(6):559-562.

[29] Marcq E， Pauwels P， van Meerbeeck JP， et al. Targeting immune checkpoints: New opportunity for mesothelioma treatment? [J]. Cancer Treat Rev， 2015， 41(10): 914-924.

[30] De Cesare M， Sfondrini L， Pennati M， et al. CpG-oligodeoxynucleotides exert remarkable antitumor activity against diffuse malignant peritoneal mesothelioma orthotopic xenografts[J]. J Transl Med， 2016， 14(25): 1-8.

[31] Calabrò L， Morra A， Fonsatti E， et al. Tremelimumab for patients with chemotherapy-resistant advanced malignant mesothelioma: an open-label， single-arm， phase 2 trial[J]. Lancet Oncol， 2013， 14(11): 1104-1111.

[32] Alakus H， Yost SE， Woo B， et al. BAP1 mutation is a frequent somatic event in peritoneal malignant mesothelioma[J]. J Transl Med， 2015， 13(1): 1-7.

[33] Napolitano A， Pellegrini L， Dey A， et al. Minimal asbestos exposure in germline BAP1 heterozygous mice is associated with deregulated inflammatory response and increased risk of mesothelioma[J]. Oncogene， 2016， 35(15): 1996-2002.

[34] Lai J， Zhou Z， Tang XJ， et al. A tumor-specific neo-antigen caused by a frameshift mutation in bap1 is a potential personalized biomarker in malignant peritoneal mesothelioma[J]. Int J Mol Sci， 2016， 17(5): 738-751.

[35] Singhi AD， Krasinskas AM， Choudry HA， et al. The prognostic significance of BAP1， NF2， and CDKN2A in malignant peritoneal mesothelioma[J]. Mod Pathol， 2016， 29(1): 14-24.

[36] Judge S， Thomas P， Govindarajan V， et al. Malignant peritoneal mesothelioma: characterization of the inflammatory response in the tumor microenvironment[J]. Ann Surg Oncol， 2016， 223(5): 1496-1500.

[37] Morgan R， Simpson G， Gray S， et al. HOX transcription factors are potential targets and markers in malignant mesothelioma[J]. BMC Cancer， 2016， 16: 85.

[38] El Bezawy R， De Cesare M， Pennati M， et al. Antitumor activity of miR-34a in peritoneal mesothelioma relies on c-MET and AXL inhibition: persistent activation of ERK and AKT signaling as a possible cytoprotective mechanism[J]. J Hematol Oncol， 2017， 10(1): 19.

[39] 林仲一，朱正心，王鴻源，等.腹膜惡性間皮細(xì)胞瘤[J].臺(tái)灣癌癥醫(yī)志，2015，2(1):83-92.

[40] Zalcman G， Mazieres J， Margery J， et al. Bevacizumab for newly diagnosed pleural mesothelioma in the Mesothelioma Avastin Cisplatin Pemetrexed Study (MAPS): a randomised， controlled， open-label， phase 3 trial[J]. Lancet， 2016， 387(10026): 1405-1414.

[41] Demiroglu-Zergeroglu A， Ergene E， Ayvali N， et al. Quercetin and Cisplatin combined treatment altered cell cycle and mitogen activated protein kinase expressions in malignant mesotelioma cells[J]. BMC Complement Altern Med， 2016， 16(1): 281.

[42] Opitz I. Management of malignant pleural mesothelioma-the European experience[J]. J Thorac Dis， 2014， 6(Suppl 2):S238-252.

[43] Alexander HR Jr， Bartlett DL， Pingpank JF， et al. Treatment factors associated with long-term survival after cytoreductive surgery and regional chemotherapy for patients with malignant peritoneal mesothelioma[J]. Surgery， 2013， 153(6): 779-786.

[44] Li YC， Khashab T， Terhune J， et al. Preoperative thrombocytosis predicts shortened survival in patients with malignant peritoneal mesothelioma undergoing operative cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy[J]. Ann Surg Oncol， 2017， 24(8): 2259-2265.

金珍婧，Email:jinyu0429@sina.com

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1004-583X(2017)09-0819-06

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.09.022

2017-04-20 編輯:王秋紅