吳曉翔 易娜 曾國(guó)成 吳勝偉 楊帥

替莫唑胺聯(lián)合放療對(duì)膠質(zhì)瘤患者VEGF、IL-8表達(dá)水平的影響

吳曉翔 易娜 曾國(guó)成 吳勝偉 楊帥

目的 探討替莫唑胺聯(lián)合放療對(duì)膠質(zhì)瘤患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)表達(dá)水平的影響。方法 收集廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院及附屬157醫(yī)院2013年9月～2015年12月診治的膠質(zhì)瘤患者82例，參照抽簽法分成對(duì)照組和試驗(yàn)組，各41例，對(duì)照組行常規(guī)放療，試驗(yàn)組基于對(duì)照組聯(lián)合替莫唑胺治療，觀察2組治療后VEGF、IL-8水平、生存質(zhì)量、臨床療效、不良反應(yīng)。結(jié)果 治療后試驗(yàn)組VEGF(48.69±7.41)、IL-8(30.42±5.31) μg/L低于對(duì)照組(97.54±13.68)、(36.08±6.27) μg/L(P<0.05)；試驗(yàn)組卡氏功能狀態(tài)評(píng)分(KPS)(85.94±11.52)分高于對(duì)照組(73.21±10.68)分(P<0.05)；試驗(yàn)組有效率34.15%(14/41)高于對(duì)照組16.43%(6/41)(P<0.05)；2組總不良反應(yīng)比較無(wú)明顯差異(P>0.05)。結(jié)論 替莫唑胺聯(lián)合放療對(duì)膠質(zhì)瘤的治療能夠控制腫瘤進(jìn)展，降低VEGF、IL-8表達(dá)水平。

膠質(zhì)瘤 替膜唑胺 放療 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、白細(xì)胞介素-8

膠質(zhì)瘤是常見(jiàn)的顱腦原發(fā)性腫瘤，多緩慢發(fā)病，且多見(jiàn)于男性，可引起系列臨床癥狀，其惡性程度相對(duì)較高，預(yù)后較差，嚴(yán)重威脅患者的身心健康[1]。手術(shù)是治療膠質(zhì)瘤的首選方式，不僅可提供準(zhǔn)確的病理診斷，還可去除多數(shù)病灶組織，減輕患者癥狀，同時(shí)術(shù)后仍需輔助放化療等綜合治療，但療效不佳，且并發(fā)癥較多，不易于患者耐受[2]。替莫唑胺作為一種新穎的烷化劑類(lèi)藥物，由于可透過(guò)血腦屏障，療效好，安全性高，現(xiàn)已逐步運(yùn)用于膠質(zhì)瘤的治療[3]。腫瘤的生長(zhǎng)取決于腫瘤血管的新生，相關(guān)研究表示膠質(zhì)瘤的病理級(jí)別與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平呈正相關(guān)，VEGF水平越高提示預(yù)后越差[4]。白細(xì)胞介素-8(interleukin 8，IL-8)作為一種免疫相關(guān)的主要趨化因子，不僅參與炎癥反應(yīng)，還可于腫瘤組織中大量表達(dá)[5]。目前臨床上關(guān)于膠質(zhì)瘤患者治療后VEGF、IL-8表達(dá)水平的變化的相關(guān)報(bào)道甚少，本研究旨在探討替莫唑胺聯(lián)合放療對(duì)膠質(zhì)瘤患者VEGF、IL-8表達(dá)水平的影響。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院及附屬157醫(yī)院2013年9月～2015年12月診治的膠質(zhì)瘤患者82例，本研究已簽署家屬和患者同意書(shū)，且符合廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院及附屬157醫(yī)院倫理委員會(huì)的相關(guān)制度，參照抽簽法分成對(duì)照組和試驗(yàn)組，各41例；對(duì)照組，其中男28例，女13例；年齡23～75歲，平均年齡(48.47±3.28)歲；WHO分級(jí)：23例Ⅲ級(jí)，18例Ⅳ級(jí)；腫瘤分型：25例星形細(xì)胞瘤，16例多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；腫瘤部位：16例顳葉，13例頂葉，12例顳葉；試驗(yàn)組，其中男30例，女11例；年齡22～76歲，平均年齡(46.68±3.14)歲；WHO分級(jí)：25例Ⅲ級(jí)，16例Ⅳ級(jí)；腫瘤分型：27例星形細(xì)胞瘤，14例多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；腫瘤部位：17例顳葉，11例頂葉，13例顳葉。2組性別、年齡、WHO分級(jí)、腫瘤分型、腫瘤部位等比較無(wú)明顯差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)[6]：①均行手術(shù)切除術(shù)，且經(jīng)病理證實(shí)為高級(jí)別膠質(zhì)瘤(WHOⅢ至Ⅳ級(jí))；②術(shù)前未行放化療；③卡氏功能狀態(tài)評(píng)分(Karnofsky functional status score，KPS)高于60分，且預(yù)計(jì)生存時(shí)間在3個(gè)月以上；④血尿常規(guī)、肝腎功能等未見(jiàn)異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)者；②妊娠期或者哺乳期；③伴放化療相關(guān)禁忌癥。

1.3 治療和副反應(yīng)觀察

對(duì)照組行常規(guī)放療，于術(shù)后2至3周行CT引導(dǎo)下行三維適形放療，總共3至5個(gè)野，并行共面或者非共面照射。予以腫瘤靶區(qū)、臨床靶區(qū)(包含腫瘤靶區(qū)的殘留病灶界及水腫帶)、計(jì)劃靶區(qū)(腫瘤靶區(qū)外放0.5至1.0 cm左右)規(guī)范勾劃，部分患者腦腫瘤生物靶區(qū)依據(jù)正電子發(fā)生計(jì)算機(jī)斷層顯像進(jìn)行，確保等劑量線(xiàn)達(dá)到90%。常規(guī)分割，1次為2Gy，每周5次，腫瘤靶區(qū)的放療劑量達(dá)到50Gy后，使照射視野縮小至計(jì)劃靶區(qū)，并增加放療劑量至60至75Gy，于6周內(nèi)完成。研究組基于對(duì)照組聯(lián)合替莫唑胺治療，于放療日同時(shí)口服75 mg/m2替莫唑胺，在放療結(jié)束后第4周時(shí)，于每周期第1至5日口服150至200 mg/m2替莫唑胺(江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，100 mg，20130821)，28日為1個(gè)周期，連續(xù)治療6個(gè)周期。于放療結(jié)束時(shí)進(jìn)行臨床療效評(píng)估，囑患者定期回院復(fù)查血尿常規(guī)、肝腎功能等，并記錄治療期間的不良反應(yīng)。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)收集標(biāo)本：采集患者放療前及放療結(jié)束時(shí)的空腹外周靜脈血2 mL，常規(guī)分離血清后置于-80 ℃環(huán)境中待檢。(2)指標(biāo)測(cè)定：采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)VEGF水平，試劑盒來(lái)自?？谄媪χ扑幱邢薰荆徊捎梅派涿庖叻z測(cè)IL-8水平，試劑盒來(lái)自云南永安制藥有限公司。以上操作均經(jīng)同組人員嚴(yán)按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

觀察2組治療后VEGF、IL-8水平、生存質(zhì)量、臨床療效、不良反應(yīng)。

生存質(zhì)量評(píng)估[7]：采用KPS評(píng)分以評(píng)估患者放療前及放療結(jié)束時(shí)生存質(zhì)量，總分為0～100分，分?jǐn)?shù)越高表明患者生存質(zhì)量越高。

臨床療效評(píng)估[8]：參照WHO實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，分成完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)4個(gè)級(jí)別，CR：病灶全部消失，并可保持在4周以上，且未見(jiàn)新病灶；PR：病灶縮小在50%以上，并可保持在4周以上，未見(jiàn)新病灶；SD：病灶縮小在50%以下或者增大在25%以下；PD：病灶增大在25%以上或者提示新病灶出現(xiàn)。有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 治療前后2組膠質(zhì)瘤患者VEGF、IL-8水平比較 治療前2組VEGF、IL-8水平比較無(wú)明顯差異(P>0.05)；治療后2組VEGF、IL-8水平較治療前均有降低，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組(P<0.05)(表1)。

表1 治療前后2組膠質(zhì)瘤患者VEGF、IL-8水平)

注：與同組治療前比較，△P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，*P<0.05

2.2 治療前后2組膠質(zhì)瘤患者的生存質(zhì)量比較 治療前2組KPS評(píng)分無(wú)明顯差異(P>0.05)；治療后2組KPS評(píng)分較治療前均增加，且試驗(yàn)組高于對(duì)照組(P<0.05)(表2)。

表2 治療前后2組膠質(zhì)瘤患者的生存質(zhì)量±s，分)

注：與同組治療前比較，△P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，*P<0.05

2.3 2組膠質(zhì)瘤患者的臨床療效比較 試驗(yàn)組有效率優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)(表3)。

表3 2組膠質(zhì)瘤患者的臨床療效比較[(n)%]

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.4 2組膠質(zhì)瘤患者不良反應(yīng)比較 治療期間對(duì)照組有6例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐，4例肝功能異常、骨髓抑制，總不良反應(yīng)率34.15%(14/41)；觀察組有8例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐，4例肝功能異常，3例骨髓抑制，總不良反應(yīng)率36.59%(15/41)，2組比較無(wú)明顯差異(P>0.05)。

3 討 論

膠質(zhì)瘤是指于神經(jīng)外胚層發(fā)生的腫瘤，可由內(nèi)部遺傳的易感因素和外部環(huán)境的誘發(fā)因素所致，腫瘤可起源于室管膜、神經(jīng)膠質(zhì)、神經(jīng)實(shí)質(zhì)、脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞，臨床上多見(jiàn)于神經(jīng)膠質(zhì)，可因顱內(nèi)壓增高導(dǎo)致頭暈、惡心、嘔吐、視力下降等，還可因腫瘤壓迫、破壞腦組織，進(jìn)而引起部分性發(fā)作、癱瘓等神經(jīng)功能缺損[9]。膠質(zhì)瘤根據(jù)惡性程度有低級(jí)別與高級(jí)別之分，其中高級(jí)別膠質(zhì)瘤的惡性程度較高，腫瘤以浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，同周?chē)ＤX組織未見(jiàn)明顯界限，單純手術(shù)治療很難使病灶徹底清除，術(shù)后放療是高級(jí)別膠質(zhì)瘤的常規(guī)治療方式[10]。但是由于腦組織損傷存在不可逆性，常規(guī)放療對(duì)于腦組織的損傷較大，因此需限制放療劑量，進(jìn)而難以使腫瘤進(jìn)展得到有效控制。隨著放療技術(shù)的日益發(fā)展，三維適形放療已廣泛開(kāi)展于臨床，能夠明顯提高放療效果，由于其采用CT的模擬定位，因此對(duì)于腫瘤區(qū)域的確定能夠達(dá)到一個(gè)高精度標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)經(jīng)多方向的程度不一的照射，能夠確保高劑量區(qū)分布形狀和靶區(qū)呈一致性，對(duì)于腫瘤組織既可達(dá)到最大程度的照射，同時(shí)對(duì)于周?chē)＝M織又可起到保護(hù)作用，使損傷減輕[11]。但相關(guān)研究表示惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后單純放療的療效較低。本研究結(jié)果可見(jiàn)，對(duì)照組有效率僅為(6/41)14.63%，療效欠佳[12]。

臨床研究顯示，術(shù)后放療基礎(chǔ)上聯(lián)合化療能夠使患者生存率進(jìn)一步提高[13]。目前傳統(tǒng)烷化劑類(lèi)化療藥是高級(jí)別膠質(zhì)瘤的主要治療藥物，因其和血漿蛋白存在較高的結(jié)合率，導(dǎo)致脂溶性較低，難以通過(guò)血腦屏障，故腫瘤組織的局部血藥濃度較低，療效不為理想，同時(shí)存在嚴(yán)重的胃腸道和骨髓抑制反應(yīng)，進(jìn)而其于臨床上的使用已受到限制[14]。替莫唑胺作為第二代烷化劑，也是咪唑四嗪類(lèi)的衍生物，存在較廣的抗腫瘤活性，經(jīng)口服后可迅速吸收，對(duì)于腦膠質(zhì)瘤有較好的治療效果[15]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤發(fā)生發(fā)展期間可生成多個(gè)新生血管，進(jìn)而提高豐富的營(yíng)養(yǎng)，利于腫瘤細(xì)胞發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移，VEGF作為一種重要的促血管生成因子，能夠利于血管新生；IL-8能夠作為腫瘤細(xì)胞的一種自分泌生長(zhǎng)因子，進(jìn)而介導(dǎo)自身增殖，利于腫瘤的生長(zhǎng)，同時(shí)也可經(jīng)旁分泌方式誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而促進(jìn)新生血管的形成，最終加速腫瘤生長(zhǎng)[16-17]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組VEGF、IL-8水平較治療前均有降低，但試驗(yàn)組VEGF、IL-8水平顯著低于對(duì)照組，表明替莫唑胺聯(lián)合放療能夠顯著控制腫瘤進(jìn)展，分析其原因可能有替莫唑能夠透過(guò)血腦屏障，可于中樞神經(jīng)系統(tǒng)部位保持一個(gè)有效的藥物濃度，從而發(fā)揮局部的藥物作用；同時(shí)其可于生理PH狀態(tài)下經(jīng)短時(shí)間轉(zhuǎn)化成甲基三氮烯咪唑酰胺，阻止腫瘤細(xì)胞分裂，使腫瘤細(xì)胞的DNA出現(xiàn)烷基化，達(dá)到抗腫瘤效果，使腫瘤細(xì)胞對(duì)于微環(huán)境的損傷減少，進(jìn)而降低VEFG、IL-8水平[18-19]。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組KPS評(píng)分顯著高于對(duì)照組，表明替莫唑胺聯(lián)合放療能夠提高患者的生存質(zhì)量，減輕患者痛苦。同時(shí)試驗(yàn)組有效率明顯高于對(duì)照組，表明二者聯(lián)合治療能夠提高療效，分析其原因可能與替莫唑胺聯(lián)合放療能夠使放療的敏感性增加，提高腫瘤的整體治療效果有關(guān)[20]；再者2組治療后均有部分患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，但無(wú)明顯差異，且經(jīng)治療后均得到有效緩解，未影響進(jìn)一步治療，表明替莫唑胺聯(lián)合放療未增加毒性，這可能與替莫唑胺于酸性環(huán)境中穩(wěn)定性較高，無(wú)疊加毒性有關(guān)。

綜上所述，替莫唑胺聯(lián)合放療對(duì)膠質(zhì)瘤的治療能夠控制腫瘤進(jìn)展，降低VEGF、IL-8表達(dá)水平。

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(2016-10-21收稿)

510510 廣東省廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院附屬157醫(yī)院一外科(吳曉翔 易娜 曾國(guó)成 吳勝偉)；廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院神經(jīng)外科(楊帥)

R739.41

A

1007-0478(2017)04-0353-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.04.020