劉穎穎 韓有澤 王曄

·綜 述·

青年缺血性腦卒中的病因及危險因素研究現(xiàn)狀

劉穎穎 韓有澤 王曄

近年來青年缺血性腦卒中發(fā)病率呈逐年增高趨勢，同中老年缺血性腦卒中相比，其病因及危險因素相對復雜。研究表明，早發(fā)性動脈粥樣硬化仍是青年腦卒中的最常見病因，通常受高血壓病、糖尿病、高脂血癥、吸煙和年齡等傳統(tǒng)危險因素的影響，然而相當一部分青年腦梗死患者發(fā)病前并無這些傳統(tǒng)危險因素。隨著研究的深入，其他腦血管病危險因素如先天性卵圓孔未閉、腫瘤、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、遺傳性單基因病等在青年缺血性腦卒中患者中亦不少見。本研究就青年缺血性腦卒中危險因素做一綜述。

青年缺血性腦卒中指的是患者年齡≤45歲的缺血性腦卒中，既往研究認為缺血性腦卒中經(jīng)常影響55歲以上老年人，但很少會影響15～45歲青年人[1]。近年來研究證明青年缺血性腦卒中發(fā)病率逐年增高。與中老年缺血性腦卒中患者相比，青年患者對個人、家庭、社會經(jīng)濟造成的影響更為嚴重[2]。青年缺血性腦卒中常見的危險因素既包括高血壓病、糖尿病、高脂血癥、腦卒中家族史、不良生活方式如吸煙、飲酒等，同時非傳統(tǒng)腦血管病危險因素也不少見，如先天性卵圓孔未閉、腫瘤、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、遺傳性單基因病等。

1 動脈粥樣硬化

一些研究表明，青年缺血性腦卒中最主要的病因仍為動脈粥樣硬化，且青年腦卒中患者腦動脈狹窄在分布上有其自身特點：以單純顱內(nèi)動脈狹窄為主，前循環(huán)為主，單純大腦中動脈狹窄發(fā)生率高[3]。青年缺血性腦卒中患者血管狹窄獨特的分布特征是否提示其病因的特殊性仍不明確。諸多研究表明，動脈粥樣硬化多由一些獲得性因素引起，如高血壓病、糖尿病、血脂異常、吸煙等。然而青年缺血性腦卒中患者中腦動脈狹窄者與數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)正常者高血壓病、吸煙、高同型半胱氨酸血癥、血脂異常、糖尿病、飲酒、頸動脈斑塊等傳統(tǒng)動脈粥樣硬化的危險因素的發(fā)生率相當，因此青年缺血性腦卒中患者的狹窄不能完全用動脈粥樣硬化來解釋。也有研究表明，青年腦血管狹窄患者高血壓病、糖尿病、冠心病、吸煙、飲酒等傳統(tǒng)動脈硬化的危險因素低于中老年患者，但煙霧病、腦血管炎、動脈夾層、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病的非動脈硬化的病因發(fā)生率高于中老年患者，而兩者腦動脈狹窄發(fā)生率無明顯差異[4]，從另一方面證實了動脈粥樣硬化不能完全解釋青年缺血性腦卒中患者的腦動脈狹窄。Turk等[5]研究發(fā)現(xiàn)，與中老年患者相比，青年患者支架置入后再狹窄的發(fā)生率顯著增高，提示青年缺血性腦卒中患者的顱內(nèi)動脈狹窄不完全是動脈粥樣硬化引起。盡管如此仍應積極治療動脈粥樣硬化危險因素，以延緩動脈粥樣硬化的進展，同時積極查找青年腦動脈狹窄的危險因素。

2 性別、年齡和種族等生物學特征

青年缺血性腦卒中的發(fā)生與其生物學特征息息相關(guān)，現(xiàn)研究報道影響較大的是性別、年齡及種族。研究表明青年缺血性腦卒中以男性多見[6]，Krause等[7]研究發(fā)現(xiàn)女性患者其他危險因素如血脂異常、糖尿病和心房纖顫的機率更低。另外，女性雌激素可以促進腦部血液循環(huán)，可能對預防缺血性腦卒中提供保護作用，這也許可以解釋國內(nèi)青年缺血性腦卒中女性患病率低的部分原因。一項最新研究表明55歲以后年齡每增加10歲，腦卒中的風險提高1倍[4]。Jacobs等[8]提出與青年白人相比，黑人和西班牙裔青年缺血性腦卒中的發(fā)病率明顯增高。Barnett等[9]研究發(fā)現(xiàn)青年黑人和西班牙裔缺血性腦卒中住院率也明顯高于白人。日本觀察到年齡35～44歲腦卒中發(fā)病率高達70/10萬[10]，在美國青年和中年黑人缺血性腦卒中風險比白人高2～5倍[11]。了解生物學特征與青年缺血性腦卒中的關(guān)系，可以更好得預估腦卒中的風險，及早預防。

3 避孕藥和偏頭痛

既往研究發(fā)現(xiàn)，口服避孕藥、懷孕以及女性較高的偏頭痛發(fā)病率也會增加缺血性腦卒中的風險[12]。青年女性尤其合并偏頭痛的患者罹患缺血性腦卒中的風險增加，在吸煙和使用避孕藥的患者中這種風險增加1倍[13]。目前偏頭痛引起青年缺血性腦卒中的機制尚不明確，可能與血小板聚集性及血液黏度增高，釋放5-羥色胺等血管活性物質(zhì)引起血管痙攣、腦部低灌注有關(guān)。青年女性圍生期及長期口服避孕藥所致的高凝狀態(tài)、血流動力學改變易使缺血性腦卒中的發(fā)生率明顯增高。

4 高同型半胱氨酸血癥

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是甲硫氨酸代謝的中間產(chǎn)物、間接維持體內(nèi)各種甲基化的過程。大量研究表明，血漿同型半胱氨酸水平的增高與青年缺血性腦卒中的風險增加有關(guān)[37]。1969年Mccully[14]首次報道高同型半胱氨酸血癥與動脈粥樣硬化血管病有關(guān)，引起了人們對高同型半胱氨酸血癥的重視。Tan等[15]研究109例50歲以下缺血性腦卒中患者的危險因素，發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥是亞洲青年缺血性腦卒中的危險因素，血漿中同型半胱氨酸水平與缺血性腦卒中發(fā)病風險、發(fā)病程度呈正相關(guān)。Boysen等[16]研究發(fā)現(xiàn)血漿中同型半胱氨酸水平與缺血性腦卒中發(fā)病風險呈正相關(guān)，血漿中同型半胱氨酸水平每增加5 umol/L時，缺血性腦卒中發(fā)生的相對危險增加了0.5～0.68，相反血漿中同型半胱氨酸水平每降低3umol/L時，缺血性腦卒中發(fā)生的相對風險則降低了19%～24%。因此，及早發(fā)現(xiàn)血漿同型半胱氨酸水平的升高和及早干預能有效減少青年缺血性腦卒中的發(fā)生。

5 心臟疾病

青年缺血性腦卒中常見心源性腦栓塞，一般占缺血性腦卒中的14～30%，臨床容易復發(fā)[17]。老年心源性腦栓塞常見非瓣膜性房顫和缺血性心臟病，而青年人心源性腦栓塞的原因復雜多樣，可見心房纖顫、急性心肌梗死、心臟瓣膜病、感染性心內(nèi)膜炎和心臟粘液瘤等[18]。Lamy等[19]探討先天性心臟病與腦梗死發(fā)病的相關(guān)性，對581例青年不明原因缺血性腦卒中患者進行心臟超聲檢查時發(fā)現(xiàn)45.9%存在卵圓孔未閉，10.5%患者存在房間隔動脈瘤，上述疾病均可以心臟附壁血栓以及心臟內(nèi)微小血栓形成而引起缺血性腦卒中。Dash等[20]研究印度青年缺血性腦卒中病因及危險因素發(fā)現(xiàn)風濕性瓣膜病是心源性腦栓塞最主要的原因。另外，有研究證實卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)也是心臟栓塞的來源，并且在年輕患者心源性腦卒中的病因報道中最為常見[21]。PFO導致青年患者缺血性腦卒中的機制未明，目前公認的是“反常栓塞”學說，但有學者對此持不同意見如Kristensen等[22]報道合并PFO的青年缺血性腦卒中患者同時合并有頸動脈夾層的比例高達50%，其認為引起缺血性腦卒中的真正原因是頸動脈夾層。徹底根治PFO后腦卒中復發(fā)率是否會降低，目前尚無定論。

6 血管炎

血管炎常見的病因包括鉤端螺旋體、結(jié)核桿菌、人獲得性免疫缺陷病毒、梅毒螺旋體等病原體感染，系統(tǒng)性血管炎累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)時所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎如結(jié)節(jié)性動脈炎、腫瘤、吸毒后血管炎，原因不明的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎等。Lindsberg等[23]研究43例12～35歲缺血性腦卒中患者，發(fā)現(xiàn)細菌性腦膜炎、結(jié)核性腦膜炎等感染性腦膜炎是缺血性腦卒中發(fā)病的重要病因(34%)。印度和泰國的青年缺血性腦卒中患者中梅毒性動脈炎性腦梗死占很大比例[24]。各種原因?qū)е碌难苎鬃罱K均可引起缺血性腦卒中的發(fā)生，在青年缺血性腦卒中鑒別診斷時必須考慮到。

7 不良生活方式

研究表明不良生活方式在一定程度上增加了青年缺血性腦卒中發(fā)生的風險，其中包括吸煙、飲酒、吸毒等。Park等[25]研究4743例不同年齡段缺血性腦卒中患者，發(fā)現(xiàn)青年缺血性腦卒中最常見的危險因素是吸煙(45.1%)，其次是高血壓病(28.5%)，中年患者亦然。國內(nèi)一項研究也顯示男性青年缺血性腦卒中高血壓病和吸煙非常普遍[26-27]。長期大量飲酒既是青年腦出血的重要危險因素[18],亦是誘發(fā)青年腦梗死的獨立危險因素[28]。一項對16～40歲首發(fā)缺血性腦卒中患者的研究結(jié)果顯示, 長期嗜酒和偶然酗酒發(fā)生缺血性腦卒中的可能性相等, 發(fā)病前 24 h內(nèi)飲酒超過40 g乙醇是腦梗死的觸發(fā)因素[29]。另一項研究顯示，毒品的使用發(fā)生在12.1%的青年缺血性腦卒中患者中[30]。Smajlovic[2]研究發(fā)現(xiàn)發(fā)病前24h內(nèi)應用可卡因和青年缺血性腦卒中密切相關(guān)，和那些從未使用過可卡因的患者相比，在發(fā)病前急性使用可卡因使缺血性腦卒中的風險增加5.7倍。吸煙、飲酒及藥物濫用等不良生活方式男性遠遠高于女性，其也是青年缺血性腦卒中患者中男性占大多數(shù)的原因之一, 因此在青年缺血性腦卒中危險因素防治中必須改善不良生活方式。

8 遺傳性疾病

近年來，遺傳性因素在缺血性腦卒中，特別是在青年缺血性腦卒中發(fā)病過程的作用中越來越受到重視。導致缺血性腦卒中事件的遺傳性疾病常見有Fabry病(法布里病)、伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)、線粒體腦肌病伴乳酸酸中毒和卒中樣發(fā)作(mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis,and stroke-like episodes, MELAS)綜合征。

8.1 Fabry病

Fabry病是一種可以累及多系統(tǒng)的X染色體隱性遺傳性疾病，其中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)主要為腦梗死及短暫性腦缺血發(fā)作，且常發(fā)生在其它系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)出現(xiàn)前，目前關(guān)于Fabry病在國人青年缺血性腦卒中患者中的出現(xiàn)率尚缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)。Fabry病引起缺血性腦卒中的機制尚未明確，目前認為是三聚己糖神經(jīng)酰胺(globotriaosylceramide，Gb3)積聚于腦血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞導致血管壁病變繼而引起缺血性腦卒中[31]。Fabry病在國人青年缺血性腦卒中患者的出現(xiàn)率要顯著低于西方國家，臨床中對所有的缺血性腦卒中進行Fabry病致病基因的篩查獲益不大，對于那些不明原因的缺血性腦卒中或出現(xiàn)多系統(tǒng)受累癥狀的患者，要想到Fabry病的可能性。目前尚無有效預防措施，臨床以對癥支持治療為主。

8.2 CADASIL

CADASIL是一種少見的單基因遺傳性缺血性腦卒中疾病，由NOTCH3基因突變導致相關(guān)的血管平滑肌細胞退行性變和嗜鋨顆粒沉積為其特征性病理改變，是一種非動脈硬化和非淀粉樣變性損害[32]。血管平滑肌細胞在腦血流量的自身調(diào)節(jié)以及維持腦部的灌注壓方面發(fā)揮重要作用，因此常常表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，且多累及腦深穿支動脈。典型的CADASIL具有明顯的家族傾向，缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作是CADASIL最常見的臨床癥狀，發(fā)病年齡45～50歲，通常無高血壓病、糖尿病、血脂異常等動脈硬化危險因素，多表現(xiàn)為典型的腔隙性腦梗死綜合征，即純感覺性缺血性腦卒中、純運動性輕偏癱和混合性輕偏癱[33]。本病無有效的治療方法，且呈進行性加重，預后差。

9 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syn-drome，OSAS) 是臨床一種常見睡眠障礙疾病，是缺血性腦卒中的獨立危險因素，也是心腦血管疾病患者夜間猝死的首位死因?，F(xiàn)代生活節(jié)奏較快, 中青年的生活壓力較大, 長期喝酒、熬夜、抽煙等不良的生活習慣均能造成高血壓病、肥胖、嗜睡等不良后果, 嚴重者極易引發(fā)缺血性腦卒中, 而多數(shù)患者與睡眠呼吸障礙性疾病伴行, 最主要的為睡眠呼吸暫停綜合征。睡眠呼吸暫停綜合征可以通過很多種不同的機制導致缺血性腦卒中的發(fā)生和發(fā)展，主要為呼吸暫停和低通氣造成的低氧血癥和高碳酸血癥。此外，長期缺氧還可導致紅細胞增多、血液黏度增加，促進動脈粥樣硬化及心肌梗死的發(fā)生。腦血管系統(tǒng)由于其特有的解剖和生理特點，更易受到夜間睡眠反復發(fā)作呼吸暫停和低氧血癥的影響，從而引發(fā)缺血性或出血性腦卒中。

10 血液高凝狀態(tài)

血液高凝狀態(tài)是指先天或獲得性原因使血液處于極易凝結(jié)的病理狀態(tài)，是動靜脈血栓形成的主要病理基礎(chǔ)和潛在危險因素。目前研究認為部分缺血性腦卒中患者發(fā)病可能與當時未診斷的高凝狀態(tài)有關(guān)，尤其在青年人中比較常見，目前對其認識逐漸增強。血液系統(tǒng)疾病如血小板增多癥、彌散性血管內(nèi)凝血、血栓栓塞性血小板減少性紫癜、鐮狀細胞貧血、纖溶酶原激活物不全釋放伴發(fā)的高凝狀態(tài)等；遺傳性高凝狀態(tài)如蛋白C和蛋白S缺乏抗、凝血酶III缺乏；抗磷脂抗體如抗心磷脂抗體或狼瘡抗凝物等均可促進血栓形成，其隨血流到達腦部則引起缺血性腦卒中。惡性腫瘤和缺血性腦卒中都具有較高發(fā)病率和病死率。在尸檢研究中15%腫瘤患者有腦梗死，進一步的研究證實了缺血性腦卒中與腫瘤之間的聯(lián)系[34]。癌癥治療過程中放療可以加速動脈硬化，激素治療和化療增加腦血管并發(fā)癥。腫瘤可以通過癌栓造成栓塞以及引發(fā)的高凝狀態(tài)、感染等多種機制誘發(fā)缺血性腦卒中的發(fā)生。Schwarzbach等[35]研究發(fā)現(xiàn)，對于D-二聚體水平明顯增高且無傳統(tǒng)危險因素的患者腫瘤引起的高凝狀態(tài)是缺血性腦卒中的一個重要危險因素。

11 高尿酸血癥

尿酸是人體細胞代謝及食物中嘌呤核糖核酸代謝的終末產(chǎn)物，血尿酸水平取決于尿酸產(chǎn)生和排泄之間的動態(tài)平衡，在尿酸生成增多和排泄減少時均可導致血中尿酸鹽濃度增高。隨著人們生活水平的提高，高嘌呤、高蛋白飲食增加，高尿酸血癥的患病率日益升高，對其與腦血管病之間關(guān)系的研究已成為近幾年的熱點。國外的多項研究表明，高尿酸血癥與腦梗死呈正相關(guān)，血尿酸升高可通過促進頸動脈粥樣硬化形成導致腦梗死的發(fā)生，是腦梗死的重要危險因素之一[36]。尿酸可能通過以下途徑參與動脈粥樣硬化斑塊的形成：尿酸鹽結(jié)晶可沉積于血管壁，引起炎性反應，直接損傷血管內(nèi)膜，促進血小板聚集；刺激血管平滑肌細胞的增生和誘導內(nèi)皮細胞功能的異常，從而損傷血管內(nèi)皮的修復功能；促進脂質(zhì)在血管內(nèi)膜下浸潤，使血液黏稠度升高；激活血小板，啟動凝血級聯(lián)反應；促進脂質(zhì)過氧化和低密度脂蛋白氧化，伴隨氧自由基生成的增加來參與炎癥反應及動脈硬化的形成。臨床上對青年腦梗死患者，尤其是既往無傳統(tǒng)危險因素者，應將血尿酸水平測定作為常規(guī)生化檢測指標,早期發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥，并從生活及飲食習慣方面積極進行早期干預，是預防青年腦梗死的重要途徑。

綜上所述，我國青年缺血性腦卒中的發(fā)病率較高，對青年患者及家庭、社會造成沉重負擔，加之危險因素多樣化，因此需要及早識別其危險因素并進行干預。青年缺血性腦卒中患者在首次發(fā)生腦梗死后，其再次發(fā)生血管性疾病的可能性將明顯升高[37]，且危險因素的數(shù)量與腦血管事件發(fā)生增加有關(guān)；如果增加危險因素數(shù)量，則長期病死率升高[38]。常規(guī)的體檢可以早期識別比較常見的危險因素，比如高血壓病、糖尿病、血脂異常等。另外，青年人也應該盡量改善不良生活方式，比如吸煙、飲酒、吸毒等，對于缺乏明顯危險因素的青年缺血性腦卒中患者，應想到少見的危險因素可能，如先天性卵圓孔未閉、血管炎、腫瘤、遺傳性單基因病等，結(jié)合其臨床特點和及早完善相關(guān)檢查以明確病因，早期針對病因加強預防與治療，降低缺血性腦卒中的發(fā)病率。

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(2016-11-17收稿)

150001 哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神內(nèi)三科[劉穎穎 韓有澤 王曄(通信作者)]

R743.3

A

1007-0478(2017)04-0371-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.04.027