劉秀葉 崔煒 謝瑞芹 楊曉紅 谷國強 鄭紅梅 張冀東 張光明 王倩 張亞楠 楊靖

·臨床研究·

基礎(chǔ)血漿B型利鈉肽水平對心力衰竭患者應(yīng)用重組人B型利鈉肽短期臨床療效的預(yù)測價值

劉秀葉 崔煒 謝瑞芹 楊曉紅 谷國強 鄭紅梅 張冀東 張光明 王倩 張亞楠 楊靖

目的評價基礎(chǔ)血漿B型利鈉肽(BNP)水平對心力衰竭患者應(yīng)用重組人B型利鈉肽(rhBNP)短期臨床療效的預(yù)測價值。方法選取2012年12月至2013年12月在河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科住院的心力衰竭患者共46例，其中男性24例，女性22例，入院后在常規(guī)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上加用rhBNP，分別計量靜脈應(yīng)用rhBNP前24 h、后第1、2和3個24 h液體出入量，計算每日凈出量，分別將用藥后每日凈出量減去用藥前凈出量計為患者應(yīng)用rhBNP后連續(xù)3個24 h的利尿效果，結(jié)合患者用藥后整體臨床狀況改善程度評估rhBNP的短期臨床療效?；A(chǔ)血漿BNP值于應(yīng)用rhBNP之前測定，依據(jù)其四分位數(shù)進(jìn)行分組，比較血漿BNP不同水平組間rhBNP利尿效果及整體臨床狀況改善程度。采用雙變量相關(guān)分析評價rhBNP利尿效果與基礎(chǔ)血漿BNP水平之間的相關(guān)性。結(jié)果所有患者基礎(chǔ)血漿BNP值380～5 000 pg/ml[1 225 pg/ml(1 689 pg/ml)]。依據(jù)基礎(chǔ)血漿BNP水平四分位數(shù)進(jìn)行分組，基礎(chǔ)血漿BNP不同水平組間應(yīng)用rhBNP后第1個24 h的利尿效果差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=3.132，P=0.035)。應(yīng)用rhBNP泵點后第1個24 h利尿效果與基礎(chǔ)血漿BNP值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.412，P<0.01)；第2個24 h利尿效果與基礎(chǔ)血漿BNP值呈負(fù)相關(guān)趨勢(r=-0.059，P=0.69)；第3個24 h利尿效果與基礎(chǔ)血漿BNP值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.292，P=0.049)。基礎(chǔ)血漿BNP不同水平組間患者整體臨床情況改善程度差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=18.815，P=0.03)。結(jié)論基礎(chǔ)血漿BNP水平高的心力衰竭患者較BNP水平低的患者應(yīng)用rhBNP的短期臨床效果欠佳；心力衰竭患者應(yīng)用rhBNP的短期利尿效果與基礎(chǔ)血漿BNP水平呈負(fù)相關(guān)；基礎(chǔ)血漿BNP水平對心力衰竭患者應(yīng)用rhBNP的短期治療效果具有一定預(yù)測價值。

利鈉肽，腦； 心力衰竭； 治療結(jié)果

【Keywords】 Natriuretic peptide， brain； Heart failure； Treatment outcome

重組人B型利鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP)是腎素-血管緊張素-醛固酮的天然拮抗劑，可降低心臟的前、后負(fù)荷，發(fā)揮排鈉、利尿、擴血管等改善心力衰竭的有益作用，目前在國際上廣泛應(yīng)用并獲得了較為滿意的療效[1-2]。但在我們的臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，rhBNP用于血漿B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)水平較高的心力衰竭患者的短期臨床療效欠佳。本研究旨在通過前瞻性的觀察，探討不同血漿BNP水平心力衰竭患者應(yīng)用rhBNP的短期利尿效果，評價基礎(chǔ)血漿BNP水平對心力衰竭患者應(yīng)用rhBNP短期臨床療效的預(yù)測價值。

1 對象和方法

1.1 研究對象

選取2012年12月至2013年12月在河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科住院的心力衰竭患者共46例，其中男性24例，女性22例，年齡21～91歲，平均(60.3±18.6)歲。所有入選對象均為診斷明確的心力衰竭患者，符合紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅲ～Ⅳ級，或急性心肌梗死Killip分級Ⅲ級。除外低血壓或心原性休克。

1.2 研究方法

入院后給予常規(guī)治療(包括洋地黃類及非洋地黃類正性肌力藥、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管擴張劑等)效果不佳的患者，在原有治療基礎(chǔ)上加用rhBNP(商品名：新活素；批號：S20050033；生產(chǎn)廠家：成都諾迪康生物制藥有限公司)靜脈注射(負(fù)荷量1.5 μg/kg之后以0.007 5 μg·kg-1·min-1連續(xù)靜脈給藥至少3 d)。多巴胺、利尿劑等在應(yīng)用rhBNP前后盡可能保持一致，但對部分癥狀較重的患者可根據(jù)臨床需要調(diào)整利尿劑劑量。不同利尿劑用量及劑量換算規(guī)則：靜脈用藥，呋塞米40 mg=托拉塞米20 mg =布美他尼1 mg =口服呋塞米80 mg[3]，均換算為靜脈用呋塞米用量進(jìn)行統(tǒng)計分析。

應(yīng)用rhBNP之前靜脈取血測定血漿BNP作為其基礎(chǔ)值。測定方法：熒光免疫法，采用B型鈉尿肽熒光免疫測試板對血漿BNP進(jìn)行定量測定，儀器為Triage Meterplusy熒光免疫分析儀，藥盒為配套BNP熒光免疫檢測試劑盒，由美國Biosite公司生產(chǎn)。15 min即可檢測出結(jié)果。依據(jù)基礎(chǔ)血漿BNP水平四分位數(shù)進(jìn)行分組，比較血漿BNP不同水平組間rhBNP利尿效果及整體臨床狀況改善程度。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)患者基本情況，包括性別、年齡、血壓、血液學(xué)檢查(腎功能、電解質(zhì)等)，計算內(nèi)生肌酐清除率，臨床相關(guān)疾病及合并用藥等情況；(2)記錄患者靜脈用rhBNP前24 h、用藥后連續(xù)3 d每天液體出入量，計算每日凈出量，分別將用藥后每日凈出量減去用藥前凈出量計為患者應(yīng)用rhBNP后連續(xù)3個24 h的利尿效果；(3)臨床狀況改善程度，分為明顯好轉(zhuǎn)、一般好轉(zhuǎn)、無變化、惡化4個等級。明顯好轉(zhuǎn)：患者呼吸困難、水腫等全身臨床癥狀體征消失，心功能改善Ⅱ級以上；一般好轉(zhuǎn)：患者全身臨床癥狀體征有所改善，但未完全消失，心功能改善Ⅰ級；無變化：患者臨床癥狀體征無改善，心功能無改善；惡化：患者臨床癥狀體征加重，心功能惡化。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 rhBNP利尿效果分析

所有患者基礎(chǔ)血漿BNP值380～5 000 pg/ml[1 225 pg/ml(1 689 pg/ml)]。依據(jù)血漿BNP水平四分位數(shù)進(jìn)行分組，分為≤658 pg/ml組(11例)、659～1 225 pg/ml組(12例)、1 226～2 347 pg/ml組(12例)、≥2 348 pg/ml組(11例)。各組的基本特征、基礎(chǔ)疾病及用藥情況比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。分別比較用藥后第1、2和3個24 h的rhBNP利尿效果，顯示基礎(chǔ)血漿BNP不同水平組間用藥后第1個24 h利尿效果差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=3.132，P=0.035)。應(yīng)用直線相關(guān)分析分析基礎(chǔ)血漿BNP水平與rhBNP利尿效果的相關(guān)性，結(jié)果顯示應(yīng)用rhBNP泵點后第1個24 h利尿效果與基礎(chǔ)血漿BNP值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.412，P<0.01)；第2個24 h利尿效果與基礎(chǔ)血漿BNP值呈負(fù)相關(guān)趨勢(r=-0.059，P=0.69)；第3個24 h利尿效果與基礎(chǔ)血漿BNP值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.292，P=0.049)。隨著基礎(chǔ)血漿BNP水平升高，rhBNP的利尿效果呈明顯下降趨勢。

表1 基礎(chǔ)血漿BNP不同水平組間的特征比較

注：BMI：體質(zhì)指數(shù)；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；GFR：腎小球濾過率

表2 基礎(chǔ)血漿BNP不同水平組間患者整體臨床狀況改善程度比較[例(%)]

2.2 整體臨床情況改善程度

3 討論

正常情況下，BNP主要儲存于心室肌內(nèi)，心力衰竭時心室壁張力增加，心肌細(xì)胞受到牽拉，使心室肌細(xì)胞BNP合成與分泌增加，血漿BNP濃度升高。因此，血漿BNP水平的異常變化可以顯示心臟功能的變化，是心力衰竭敏感而又特異的指標(biāo)。血漿BNP檢測可提高心力衰竭診斷的準(zhǔn)確性[4-5]，并且可以反映心力衰竭的嚴(yán)重程度[6-8]。臨床治療中常對心力衰竭常規(guī)治療欠佳的患者加用rhBNP靜脈泵注，目前已有大量臨床證據(jù)表明rhBNP對治療心力衰竭有良好的臨床效果[9-12]。rhBNP可擴張腎小球入球小動脈并抑制近曲小管對鈉的重吸收，提高腎小球濾過率，產(chǎn)生明顯的利尿作用[13]；抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，降低心臟前、后負(fù)荷，并增加心輸出量；改善血管及腎臟的血流動力學(xué)平衡；拮抗神經(jīng)激素活性，抑制心肌肥厚增殖，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)[14-15]。本研究顯示，在常規(guī)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上對于不同BNP水平心力衰竭患者給予同等劑量的rhBNP，產(chǎn)生的利尿效果明顯不同。基礎(chǔ)血漿BNP高水平組心力衰竭患者應(yīng)用rhBNP利尿效果較差，利尿效果與基礎(chǔ)血漿BNP水平呈負(fù)性相關(guān)。我們的研究還表明，基礎(chǔ)血漿BNP不同水平組間患者整體臨床情況改善程度亦有統(tǒng)計學(xué)差異，基礎(chǔ)血漿BNP低水平組患者的整體臨床狀況好轉(zhuǎn)率高于BNP高水平組的患者，故基礎(chǔ)血漿BNP水平亦可用于預(yù)測心力衰竭患者應(yīng)用rhBNP的短期治療效果。出現(xiàn)這種現(xiàn)象的可能原因分析如下：(1)在慢性心力衰竭患者，機體對BNP水平升高產(chǎn)生耐受，我們稱之為“BNP抵抗”。這種抵抗與2型糖尿病患者胰島素抵抗的現(xiàn)象相似。既往基礎(chǔ)研究表明，在心力衰竭患者中腎臟及血管對BNP的反應(yīng)性均下降[16]；(2)BNP水平較高的患者心力衰竭多較重，較重的心力衰竭患者應(yīng)用BNP效果較差也是可以理解的。

本研究雖然提出了BNP抵抗的假想，但本研究樣本量較小，還需今后針對不同病情的患者，給予不同劑量的rhBNP進(jìn)行對比研究，并進(jìn)行相關(guān)基礎(chǔ)研究，為這一概念的提出提供更可靠的臨床依據(jù)。

利益沖突：無

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(本文編輯：譚瀟)

PredictivevaluesofbaselineplasmaB-typenatriureticpeptidelevelsforshort-termclinicalefficacyofrecombinanthumanbrainnatriureticpeptideinheartfailurepatients

LiuXiuye，CuiWei，XieRuiqin，YangXiaohong，GuGuoqiang，ZhengHongmei，ZhangJidong，ZhangGuangming，WangQian，ZhangYanan，YangJing

DepartmentofCardiology，theSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity，InstituteofCardiocerebrovascularDiseaseofHebeiProvince，Shijiazhuang050000，China(LiuXiuyewasagraduatestudent，nowworkunitistheFirstHospitalofHebeiMedicalUniversity)

Correspondingauthor：CuiWei，Email：cuiwei@medmail.com.cn

ObjectiveTo evaluate the predictive values of baseline plasma B-type natriuretic peptide(BNP)levels for short-term clinical efficacy of recombinant human brain natriuretic peptide(rhBNP)in patients with heart failure.MethodsA total of 46 heart failure patients including 24 males and 22 females were selected between December 2012 and December 2013.For these patients rhBNP was used subsequent to appropriate conventional therapies for heart failure.24 hours fluid input and output were recorded before and the first， second， third 24 hours after drug used.The difference value of 24-hour output day 1， day 2， day 3 after rhBNP and 24-hour output before rhBNP was defined as primary endpoint.The degree of improvement in overall clinical condition was also recorded after drug used.Baseline plasma concentrations of BNP were measured before rhBNP administration.According to the plasma BNP quartile to compare diuretic effect and degree of improvement in overall clinical status.Bivariate correlation was used to analyze the relationship between baseline BNP levels and the diuretic effect.ResultsThe baseline BNP concentrations ranged from 380 pg/ml to 5 000 pg/ml， with a median of 1 225 pg/ml.According to the plasma BNP quartile， diuretic effect of the first 24 hours after drug administration showed a significant difference among four groups(F=3.132，P=0.035).There was a significant negative correlation between baseline BNP levels and the diuretic effect of the first 24 hours(r=-0.412，P<0.01).A negative correlation trend was found between baseline BNP value and the diuretic effect of the second 24 hours(r=-0.059，P=0.69).The diuretic effect of the third 24 hours and baseline plasma BNP values were negatively correlated(r=-0.292，P=0.049).The degree of improvement in overall clinical status was statistically significant among the BNP groups(χ2=18.815，P=0.03).ConclusionsThe heart failure patients with higher BNP levels have a poor short-term clinical efficacy after rhBNP administration than the patients with lower BNP levels.The short-term diuretic effect of rhBNP is negatively correlated with baseline plasma BNP levels.Baseline BNP levels can be used to predict the short-term clinical efficacy of rhBNP in heart failure patients.

崔煒，電子信箱：cuiwei@medmail.com.cn

10.3969/j.issn.1007-5410.2017.04.003

2016-08- 29)

050000 石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科 河北省心腦血管病研究所

注：劉秀葉系研究生，現(xiàn)工作單位為河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院