杜艾玲 吳赤紅 何青 陸海英 徐小元 洪源

·病例報告·

膽汁淤積性肝損傷繼發(fā)變異型心絞痛一例

杜艾玲 吳赤紅 何青 陸海英 徐小元 洪源

100730國家老年醫(yī)學中心 北京醫(yī)院心內(nèi)科(杜艾玲、何青)；100730北京協(xié)和醫(yī)學院研究生院 衛(wèi)計委北京老年醫(yī)學研究所(杜艾玲、何青)；100034 北京大學第一醫(yī)院感染疾病科(吳赤紅、陸海英、徐小元、洪源)

膽汁淤積，肝內(nèi)； 血脂異常； 心絞痛，變異型

【Keywords】 Cholestasis，intrahepatic； Dyslipidemias； Angina pectoris，variant

1 病例資料

患者男性，52歲，因“全身皮膚、鞏膜黃染10 d”于2016年10月6日入院?；颊?0 d前出現(xiàn)發(fā)熱(最高38.9℃)，伴畏寒、寒戰(zhàn)，全身皮膚、鞏膜黃染，肢體、軀干皮膚瘙癢，伴乏力、食欲不振，尿液呈濃茶色、大便顏色變淺呈陶土樣，口服阿莫西林與布洛芬2 d，體溫降至正常，但皮膚、鞏膜黃染等癥狀無明顯緩解。就診于當?shù)蒯t(yī)院，血生化檢查提示：谷氨酸氨基轉移酶(ALT)351 U/L，門冬氨酸氨基轉移酶(AST)241 U/L，總膽紅素(TBIL)198.9 μmol/L，直接膽紅素(DBIL)164.7 μmol/L。腹部CT平掃提示：肝內(nèi)外膽管未見擴張，膽囊壁形態(tài)飽滿。考慮診斷為“膽囊炎”。遂予保肝、靜脈營養(yǎng)支持治療1周，患者未再出現(xiàn)發(fā)熱，但乏力、食欲不振、瘙癢等癥狀無明顯好轉，尿色加深、大便顏色變淺和全身皮膚、鞏膜黃染體征無明顯變化。遂就診于北京大學第一醫(yī)院普外科，2016年10月7日血生化檢查提示：ALT 344 IU/L，AST 163 IU/L，ALP 488 IU/L，谷氨酰轉肽酶(GGT)578 IU/L，總膽汁酸(TBA) 267.7 μmol/L，TBIL 366.1 μmol/L，DBIL 225.59 μmol/L；血自身抗體、免疫球蛋白、CEA、CA19-9、AFP、抗-HEV、抗-HAV、乙肝兩對半及抗-HCV均未見異常。腹部B超提示：胃腸道脹氣；肝臟表面光滑，實質回聲增強，欠均質；膽囊大小正常，壁不厚，未見結石影；結論：肝臟回聲欠均質改變。腹部增強CT示肝臟形態(tài)、大小未見異常，實質內(nèi)未見異常密度及異常強化；膽囊體積較小，膽囊壁及膽囊管壁增厚毛糙；增強掃描可見膽囊壁強化，腔內(nèi)未見陽性結石及占位；肝內(nèi)外膽管未見擴張；結論：慢性膽囊炎。磁共振胰膽管造影(MRCP)結論同CT，考慮為慢性膽囊炎。予保肝利膽治療12 d后，上述癥狀無明顯緩解，血ALT及AST雖呈下降趨勢，但GGT及TBIL無明顯變化。為求進一步診治，于2016年10月18日轉入該院感染科進一步診治。

既往40年前曾因“急性黃疸型肝炎”住院治療，自述之后每年體檢血膽紅素、轉氨酶等均正常；痛風性關節(jié)炎病史10余年，急性發(fā)作時左第一跖趾關節(jié)紅、腫、熱、痛，約半年發(fā)作1次。發(fā)作時曾服用非甾體類抗炎藥(娜莎，泰國進口)，可緩解。2016年9月20日起口服苯溴馬隆50 mg/d治療，9月30日于當?shù)蒯t(yī)院就診時，考慮不除外苯溴馬隆所致肝損傷，停用苯溴馬隆。高血壓病史5年，最高170/130 mmHg，規(guī)律口服氯沙坦50 mg/d，血壓控制在140/80 mmHg左右。吸煙史30余年，15支/d，未戒煙；飲酒史30年，5～6次/周，白酒250～400 g/次，未戒酒。無食物、藥物過敏史。

入院查體：體溫36.7℃，脈搏71次/min，呼吸18次/min，BP 110/61 mmHg，BMI 24.3 kg/m2；發(fā)育正常，營養(yǎng)中等。神志清楚，查體合作。全身皮膚、鞏膜呈金黃色；未見肝掌、蜘蛛痣；心前區(qū)無隆起，心界不大，心率71次/min，律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音；雙肺呼吸音清，雙肺未聞及干濕性啰音；腹部平軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未及，腹水征(-)；雙下肢不腫，雙側跖趾關節(jié)無紅、腫；雙足背動脈搏動正常。

入院診斷：(1)肝功能異常原因待查：酒精性肝??？藥物性肝損傷？(2)痛風性關節(jié)炎，間歇期，左側第一跖趾關節(jié)；(3)高血壓3級 很高危。

A：匯管區(qū)間質內(nèi)輕-中度單個核為主的混合性炎細胞浸潤(×4，D-PAS染色)；B：小葉內(nèi)多個終末肝靜脈或中央靜脈周圍可見多數(shù)Kupffer細胞胞體肥大，胞漿內(nèi)含噬入的膽栓，周圍肝細胞輕度大小不一，少數(shù)可見擴張的毛細膽管，提示毛細膽管內(nèi)淤膽并開始消退(×40，D-PAS染色)；C：多個終末肝靜脈周圍局灶性纖維化，少數(shù)肝細胞周圍見竇周纖維化，考慮與長期大量飲酒有關(×40，網(wǎng)織+Masson染色)；結論：(1)淤膽性肝炎，累及部分小葉間膽管，符合藥物性肝損傷；(2)輕度酒精性中央靜脈周圍纖維化圖1 肝臟穿刺活檢組織不同染色的鏡下病理學表現(xiàn)

注：LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；ALT：谷氨酸氨基轉氨酶；GGT：谷胺酰轉肽酶；TBA：總膽汁酸；TBIL：總膽紅素圖2 血脂指標、肝臟生化指標變化情況

入院后血常規(guī)示：白細胞計數(shù)3.9×109/L，紅細胞計數(shù)4.06×1012/L，血紅蛋白濃度 137 g/L，血小板計數(shù) 308×109/L，中性粒細胞百分比53.8%；尿常規(guī)：色深黃，膽紅素++++，尿膽原陰性；大便常規(guī)：灰白色，潛血陰性；血生化示ALT 148 IU/L，AST 73 IU/L，ALP 454 IU/L，GGT 367 IU/L，TBIL 382.6 μmol/L，DBIL 245.04 μmol/L，TBA 320.9 μmol/L，白蛋白/球蛋白比值(A/G)正常，尿酸238 μmol/L；甲、乙、丙、戊型病毒性肝炎抗體和CMV、EBV抗體及抗核抗體(ANA)、抗線粒體抗體(AMA)、抗可提取性核抗原(ENA)、平滑肌抗體(SMA)、抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)等自身免疫相關抗體均陰性。臨床考慮可以除外病毒性肝炎診斷，但黃疸的病因仍不十分清楚，藥物性肝損傷、酒精性肝損傷等均不能除外。為進一步明確診斷，2016年11月8日行肝穿刺病理活檢，結果提示符合藥物性肝損傷；輕度酒精性中央靜脈周圍纖維化(圖1)?；仡櫜∈?，考慮苯溴馬隆所致藥物性肝損傷可能性大。予保肝、抗炎、利膽治療后，患者皮膚及鞏膜黃染等癥狀自發(fā)病后1個月逐漸減退，肝功能逐漸好轉(圖2)。

患者轉入感染科病房10余日后，復查血生化時發(fā)現(xiàn)血脂明顯異常，總膽固醇(TC)高達 28.15μmol/L，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)高達 30.6 μmol/L，追溯既往血脂情況：2016年10月7日TG 3.49 μmol/L，TC 12.1 μmol/L，HDL-C 0.35 μmol/L，LDL-C 11.63 μmol/L；2016年8月15日體檢TG 2.13 μmol/L，TC 4.81 μmol/L，HDL-C 1.15 μmol/L，LDL-C 2.25 μmol/L?；颊咭患売H屬(父母、妹妹、兩弟弟)中沒有高膽固醇血癥病史。其血脂異常似與本次發(fā)病相關。在嚴密監(jiān)測下，于31日加用瑞舒伐他汀10 mg/d降脂治療。2016年11月7日晨5時許，患者于安靜睡眠時突發(fā)心前區(qū)針刺樣疼痛，范圍為拳頭大小，伴胸悶憋氣，間斷發(fā)作共4次，持續(xù)數(shù)秒至1 min可自行緩解。查脈搏74次/min，呼吸23次/min，血壓121/65 mmHg。心電圖(圖3、圖4)示：竇性心律，心率74次/min。V2～V6導聯(lián)新出現(xiàn)J點抬高0.1 mV左右，T波較前高尖；當時急查心肌肌鈣蛋白(TnT)0.005 ng/ml，肌酸激酶同工酶(CK-MB)0.9 ng/ml，B型利鈉肽(BNP)17 pg/ml。因患者心血管危險因素多(男性、高血壓、嚴重血脂代謝紊亂、長期大量吸煙、飲酒史)，臨床不除外冠心病及冠狀動脈痙攣可能，加用阿司匹林抗聚、鹽酸地爾硫片預防冠狀動脈痙攣治療，患者此后未再出現(xiàn)類似胸痛及胸悶憋氣等不適。

竇性心律，心率75次/min，V4～V6導聯(lián)非特異性T波低平圖3 10月18日轉入感染科時心電圖

V2～V6導聯(lián)新出現(xiàn)J點抬高0.1 mV左右，T波較圖2入院時高尖圖4 胸痛不適發(fā)作時心電圖

為明確胸痛原因，行超聲心動圖檢查，示左室舒張末內(nèi)徑4.2 cm，室壁厚度正常，射血分數(shù)73.4%，室壁運動正常；二、三尖瓣輕度反流；行BRUCE方案心電圖運動平板試驗：最高心率為157次/min，達到最大預測心率的93%；最大活動當量(METS)為5.80，血壓值最高達200/100 mmHg，無明顯ST-T改變，無胸痛癥狀發(fā)作，提示活動平板運動試驗陰性。冠狀動脈粥樣硬化所致本次癥狀發(fā)生的可能性小，考慮胸痛為冠狀動脈痙攣所致變異型心絞痛可能性大。經(jīng)上述抗聚、解痙、調脂、降壓等治療后，患者未再發(fā)作胸痛不適，癥狀好轉出院。

2 討論

患者中年男性，急性病程，以GGT、TBA升高及黃疸、皮膚瘙癢、大便顏色變淺、尿色加深等膽汁淤積表現(xiàn)為主就診。病毒性肝炎相關抗體及相關自身抗體陰性，除外病毒性肝炎及自身免疫性肝炎，肝臟穿刺病理活檢支持藥物性肝損傷診斷?；颊吒闻K生化指標在應用苯溴馬隆前正常(見圖2)，無引起急性肝損傷的低灌注因素(如心功能不全、膿毒癥等引起的低血壓；使用血管收縮藥物)，近期無其他已知肝毒性藥物應用史，使用苯溴馬隆10 d后出現(xiàn)黃疸伴肝生化異常，TBIL和ALP升高大于正常上限值2倍，膽紅素升高以直接膽紅素為主，肝活檢病理支持膽汁淤積性肝損傷，停藥后肝功能漸恢復，符合藥物性肝損傷特點。

苯溴馬隆為苯駢呋喃衍生物，具有抑制腎小管對尿酸的重吸收作用而降低血尿酸濃度，用于原發(fā)性高尿酸血癥的治療。曾有報道提示其可導致肝損害[1]。2014年，國家食品藥品監(jiān)督管理總局曾發(fā)布提醒關注苯溴馬隆的肝損傷風險的立場文件。本例患者的急性黃疸伴肝損傷與應用苯溴馬隆相關，臨床表現(xiàn)為藥物性膽汁淤積。藥物引起的肝損傷常常分為膽汁淤積性損傷、肝細胞損傷及混合性損傷，臨床可表現(xiàn)為無癥狀性僅肝功能輕度異常、膽汁淤積伴瘙癢、黃疸的急性癥候群，甚或急性肝衰竭[2]。其致病機制包括內(nèi)在肝毒性、特異質反應、代謝性損傷、免疫變應性損傷等[2]。上述機制可導致毛細膽管、細胞骨架和高爾基體等細胞器功能異常，膽汁分泌減少，并導致膽汁各項成分(結合膽紅素、膽汁酸、膽固醇和ALP等)返流入血，故可導致血脂代謝異常。本例患者血脂明顯異常，其LDL-C曾一度高達30.6 mol/L。血脂異常通?？煞譃樵l(fā)性高脂血癥和繼發(fā)性高脂血癥。大部分原發(fā)性高脂血癥是由于單一基因或多個基因突變所致，多具有家族聚集性，有明顯的遺傳傾向。但本患者無高脂血癥家族史，家族中也無類似病史者，雖有長期大量飲酒史，但2016年8月體檢血脂未見明顯異常，近期飲酒量無明顯大幅增加，暫排除原發(fā)性高脂血癥。

血脂異常的常見病因包括：肥胖、糖尿病、腎病綜合征、甲狀腺功能減退、腎功能衰竭、肝臟疾病、藥物等。本患者BMI 24.3 kg/m2，無上述相關病史，既往體檢血脂未見明顯異常，可除外糖尿病、腎病綜合征、甲狀腺功能減退癥及腎功能衰竭所致本次急性黃疸伴肝損傷，唯一較明確的是苯溴馬隆的藥物應用史。患者在淤膽性肝損傷后出現(xiàn)血脂代謝異常，在加用他汀類藥物調脂治療的基礎上，隨著肝功能好轉，特別是淤膽情況的好轉，血脂異常漸趨糾正，停用他汀類藥物后亦未再出現(xiàn)血脂升高，提示其血脂異?？赡芘c膽汁淤積有關。

高膽固醇血癥作為淤膽性肝病的一種并發(fā)癥，其作用機制目前尚未完全闡明[3]。Zidan等[4]強調在膽汁淤積的病例中，血清膽固醇的升高可能是因為膽汁返流入血，而不是肝細胞合成過多所致。患者在血脂異常升高期間，于凌晨時分發(fā)作靜息性心絞痛癥狀，心電圖較前新發(fā)J點抬高及T波較前高尖等超極性期心內(nèi)膜下缺血的動態(tài)改變，行運動平板試驗陰性，支持變異型心絞痛診斷[5]。患者既往從未發(fā)生過類似胸痛癥狀，隨血脂升高出現(xiàn)胸痛不適，隨血脂代謝趨于正常，后未再出現(xiàn)心絞痛癥狀，考慮患者變異型心絞痛的發(fā)作與血脂異常升高相關性大，其可能的解釋為血脂代謝異常時血漿中脂蛋白殘粒( remnant lipoprotein，RLP)增多。RLP又稱富含TG脂蛋白殘粒(TRL)，是乳糜微粒(CM)和極低密度脂蛋白(VLDL)經(jīng)脂蛋白脂酶(LPL)水解逐漸失去TG油、磷脂、載脂蛋白A和載脂蛋白C，轉變?yōu)楦缓懝檀肌⒛懝檀贾洼d脂蛋白E的較小顆粒[6]。有研究表明，RLP能正調控冠狀動脈平滑肌細胞內(nèi)的Rho蛋白激酶，而后者在冠狀動脈痙攣的分子機制中起著重要作用，能誘發(fā)冠狀動脈痙攣[7]，所以本患者服用苯溴馬隆后致藥物性膽汁淤積性肝損傷，出現(xiàn)嚴重血脂代謝異常，進而引起繼發(fā)的變異型心絞痛可能性很大。本病例提示，苯溴馬隆可導致急性肝損傷，在服藥的最初1個月內(nèi)，應注意監(jiān)測肝生化指標。同時嚴重的藥物性肝損傷可導致嚴重膽汁淤積，在此基礎上可因膽汁返流入血而出現(xiàn)血脂代謝明顯異常，需警惕嚴重心血管事件的發(fā)生。

利益沖突：無

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(本文編輯：周白瑜)

Vasospasticanginasecondarytocholestaticliverdisease：acasereport

DuAiling，WuChihong，HeQing，LuHaiying，XuXiaoyuan，HongYuan

DepartmentofCardiology，BeijingHospital，NationalCenterofGerontology，Beijing100730，China(DuAL，HeQ)；GraduateSchoolofPekingUnionMedicalCollege，BeijingInstituteofGeriatrics，MinistryofHealth，Beijing100730，China

(DuAL，HeQ)；DepartmentofInfectionDisease，theFirstHospital，PekingUniversity，Beijing100034，China(WuCH，LuHY，XuXY，HongY)

Correspondingauthor：HeQing，Email：heqingli2001@yahoo.com

何青，電子信箱：heqingli2001@yahoo.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2017.04.013

2017-03-12)