李進霞，劉 宏，張慧芝，閆燕艷，孫樹茂，王 佳，谷 艷，李 吉

（山西大同大學(xué)醫(yī)學(xué)院，山西大同037009）

性別對核黃素片劑消除速率常數(shù)及生物利用度的影響

李進霞，劉 宏，張慧芝，閆燕艷，孫樹茂，王 佳，谷 艷，李 吉

（山西大同大學(xué)醫(yī)學(xué)院，山西大同037009）

目的探討性別對核黃素片劑藥物動力學(xué)的影響。方法采用尿藥法測定核黃素片劑在28位志愿者體內(nèi)的消除速率常數(shù)及生物利用度。結(jié)果男性體內(nèi)核黃素片劑的消除速率常數(shù)為0.518 4，女性體內(nèi)核黃素片劑的消除速率常數(shù)為0.287 2。核黃素片劑在男性體內(nèi)的生物利用度為55.86%，在女性體內(nèi)的生物利用度為38.46%。結(jié)論不同性別影響核黃素片劑在體內(nèi)的藥物動力學(xué)過程。

核黃素片；消除速率常數(shù)；生物利用度

核黃素即維生素B2，分子式C17H20N4O6,結(jié)構(gòu)式為7,8-二甲基-10-（1’-D-核糖基）-異咯嗪（見圖1），是水溶性維生素?？扇苡诼然c溶液，易溶于稀的氫氧化鈉溶液；在堿性溶液中易溶解，在強酸溶液中穩(wěn)定；耐熱，耐氧化；光照及紫外照射易引起不可逆的分解。

核黃素為體內(nèi)黃酶類輔基的組成部分，參與機體生物氧化代謝過程及能量代謝過程；維持皮膚黏膜的完整性；參與藥物代謝過程、視覺感光過程和抗氧化過程；影響紅細(xì)胞的生成和腎上腺素的生成。核黃素在醫(yī)藥方面也得到了廣泛的應(yīng)用；如用于放射性黏膜炎，核黃素缺乏間接地消弱機體的抗氧化功能，而補充核黃素則可增加機體的抗氧化功能，很好地預(yù)防黏膜炎和口腔潰瘍，提高放療、化療患者的耐受力[1-2]；用于治療小兒腹瀉，使胃腸黏膜細(xì)胞得到快速修復(fù)，從而使其吸收和分泌功能恢復(fù)正常[3-4]；用于預(yù)防血源性醫(yī)院感染[5-8]；還可用于燒傷[9-10]，心血管等疾病[11-13]。近年來，核黃素還用于偏頭痛以及預(yù)防癌癥等方面。

本文研究了核黃素片劑在不同人體內(nèi)的藥動學(xué)過程，結(jié)果表明，性別對核黃素的消除速率常數(shù)及生物利用度均具有明顯的影響。為指導(dǎo)臨床根據(jù)不同性別建立個體化給藥方案提供理論依據(jù)，便于臨床合理化應(yīng)用。

1 材料及方法

1.1 儀器及試劑

752N紫外可見分光光度計、熒光比色器（上海儀電分析儀器有限公司）；核黃素片（5mg/片，上海源葉生物科技有限公司）；核黃素標(biāo)準(zhǔn)粉末（上海源葉生物科技有限公司，純度≥99%）；二亞硫酸鈉，冰醋酸均為分析純。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線繪制

稱取105℃干燥2 h的核黃素標(biāo)準(zhǔn)品粉末配制成1.0×10-4g/mL的核黃素儲備液，分別吸取0.2、0.4、0.6、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0mL的核黃素儲備液于10mL容量瓶中，用酸化蒸餾水（1mL冰醋酸→100mL蒸餾水）稀釋至刻度，搖勻，以酸化蒸餾水作空白，用紫外分光光度計在波長為444 nm處測定吸收度值。然后在每管中加保險粉約3mg，搖勻，在1min內(nèi)再次測定吸收度值，2次吸收度值之差即為核黃素的吸收度，以△A值對核黃素濃度回歸，即可求出標(biāo)準(zhǔn)曲線方程。

1.2.2 精密度試驗

取1.0×10-4g/mL的核黃素儲備液20mL，用酸化水稀釋至100mL，平行12次測定其吸收度值，求其相對標(biāo)準(zhǔn)偏差。

1.2.3 回收率試驗

采用標(biāo)準(zhǔn)添加法，平行測定5次，求其平均回收率。

1.2.4 穩(wěn)定性試驗

連續(xù)測定同一樣品（避光保存）3 d，比較其同一濃度的吸收度值的變化。

1.2.5 體內(nèi)藥動學(xué)研究

1.2.5.1 尿樣收集

將28位年齡、體質(zhì)量相近的健康志愿者分成2組（男性組和女性組）。早餐后立即用溫開水200mL吞服核黃素片（5mg/片）2片。記錄服藥時間。服藥前排空小便。按藥片服下后的1、2、3、4.5、6、7.5、8.5、9.5 h取尿樣，用量筒量取并記錄尿樣體積，留20mL倒入盛有0.2mL冰醋酸的刻度試管內(nèi)，搖勻，于陰涼避光處保存。每次收集尿樣后飲水200mL以維持一定的尿量；每次大便時收集小便，切勿丟失；服藥前一天，至實驗結(jié)束應(yīng)控制食譜，不吃富含核黃素的食物如蛋類、牛奶、糖果等，不得服用含B族維生素的藥品。

1.2.5.2 尿液中核黃素含量的測定及相關(guān)參數(shù)的計算

尿樣測定照標(biāo)準(zhǔn)曲線制備項下的方法，以酸化蒸餾水為空白，依法測定，并根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線方程計算尿藥濃度。

單室模型單劑量口服給藥的尿排泄速率法的基本公式為：

與靜脈注射尿藥排泄數(shù)據(jù)處理一樣，以ΔXu/Δt代替dXu/dt，以tC代替t，即以ΔXu/Δt→tC代替dXu/dt→t作圖，從直線的斜率可以求出k值。

生物利用度（F）是生物藥劑學(xué)的一個重要的參數(shù)，它反映藥物在體內(nèi)吸收的程度與吸收速率?？煞譃橄鄬ι锢枚群徒^對生物利用度。當(dāng)藥物的口服制劑與靜脈注射劑相比，則可得到絕對生物利用度。測定生物利用度常用方法除用血藥法外還可用尿藥法，尿藥法即從累積尿藥量來計算生物利用度。

絕對生物利用度=（Xu∞）p.o/(Xu∞)iv×100%

2 結(jié)果與討論

2.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線的研究

核黃素的異咯嗪環(huán)上具有活潑的雙鍵，能接受和放出氫原子，在連二亞硫酸鈉（保險粉）的作用下，能還原為無色的雙氫核黃素，利用這一性質(zhì)，可以由加入保險分前后2次測得的吸收值得差值來計算尿液中核黃素的含量（λ=444 nm）。

核黃素標(biāo)準(zhǔn)曲線見圖2。從回歸曲線方程參數(shù)R2=0.9991可知其線性相關(guān)性良好。

圖2 核黃素的標(biāo)準(zhǔn)曲線圖

2.2 精密度試驗研究

通過對平行12次測定的結(jié)果進行相對標(biāo)準(zhǔn)偏差的計算，結(jié)果為1.5%，表明本試驗方法精確度可行。

2.3 回收率試驗研究

通過平行5次測定結(jié)果，計算所得到的回收率為98.75%，說明在實驗過程中維生素B2的損失很小。

2.4 穩(wěn)定性試驗研究

對同一樣品連續(xù)測定3d，吸收度的值基本保持不變。說明避光保存下，維生素B2具有一定的穩(wěn)定性。

2.5 體內(nèi)藥動學(xué)研究

對2組自愿者的尿樣進行測定，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計算出2組在不同時間內(nèi)排泄到尿液中的核黃素平均濃度，繪制藥物在尿液中排泄?jié)舛?時間曲線（見圖3）。根據(jù)尿藥法將圖3曲線濃度分別取半對數(shù)，得：

與靜脈注射尿藥排泄數(shù)據(jù)處理一樣，以ΔXu/Δt代替dXu/dt，以tC代替t，即以ΔXu/Δt→tC代替dXu/dt→t將曲線后半段作圖，可以得出一條直線（見圖4）。相關(guān)重要參數(shù)消除速率常數(shù)（k）、血漿半衰期（t1/2）及生物利用度（F）見表1。

圖3 尿藥平均排泄?jié)舛?時間曲線

圖4 尿藥數(shù)據(jù)后段時間的半對數(shù)直線圖

從表1可知，男性對核黃素的消除速率比女性快，血漿半衰期短，說明男性對核黃素的消除快于女性，核黃素在女性體內(nèi)停留時間長；口服同樣劑量的核黃素片劑，男性達峰濃度高于女性，生物利用度高于女性。

表1 尿藥法測定核黃素片劑體內(nèi)藥動學(xué)相關(guān)重要參數(shù)

3 結(jié)論

本文通過尿藥法測定了核黃素片劑在不同人群中的尿排泄速率與時間之間的關(guān)系，通過對相關(guān)參數(shù)的計算得到男性對核黃素片劑的生物利用度大于女性，而核黃素片劑在男性體內(nèi)的清除快，達峰濃度高。出現(xiàn)核黃素在不同性別的人群中的體內(nèi)動力學(xué)的差異可能因為男性體內(nèi)代謝藥物的酶的活性高于女性。由于女性體內(nèi)脂肪組織含量相對大于男性，核黃素在女性體內(nèi)出現(xiàn)再分布現(xiàn)象，因而出現(xiàn)清除減慢。本試驗同樣為臨床不同人群個體化用藥提供理論依據(jù)，同時為臨床不同性別在應(yīng)用核黃素片劑時應(yīng)注意適當(dāng)調(diào)整劑量以提高療效，降低不良反應(yīng)提供理論依據(jù)。

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Bio-availability Study and Eliminate Rate Constant Analysis of Riboflavin on Different Sexes

LI Jin－xia，LIU Hong,ZHANG Hui－zhi，YAN Yan－yan，SUN Shu－mao，WANG Jia，GU Yan，LI Ji
（Medical School,Shanxi Datong University,Datong Shanxi,037009）

In this paper,we determine the Bio-availability(F)and Eliminate rate constant(K)by Urine-excreting Rate Method in 28 volunteers,and study the effect of sex to riboflavin kinetic process.The results show that the K in the male sex is 0.5184 and 0.2872 in the female sex,respectively.The F in the male sex is 55.86%and 38.46%in the female sex,respectively.The conclusions show that the different sexes affect the drug kinetic process of riboflavin tablets.This conclusion provides a theoretical basis for clinical individualized administration.

riboflavin tablets;eliminate rate constant;bioavailability

R914.1

A

〔責(zé)任編輯 楊德兵〕

1674-0874(2017)04-0043-03

2017-05-02

李進霞（1979-），女，山西應(yīng)縣人，碩士，副教授，研究方向：中藥有效成分的包合。