涂海斌，郭 佳，林健玲，陳志恒

(1.福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院超聲科，福建 福州 350001；2.東方肝膽外科醫(yī)院超聲科，上海 200082)

CEUS定量分析鑒別小肝癌分級(jí)

涂海斌1，郭 佳2*，林健玲1，陳志恒2

(1.福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院超聲科，福建 福州 350001；2.東方肝膽外科醫(yī)院超聲科，上海 200082)

目的探討CEUS定量分析鑒別不同病理級(jí)別小肝癌的價(jià)值。方法回顧性分析112例經(jīng)手術(shù)切除或穿刺活檢病理證實(shí)為肝細(xì)胞癌(HCC)的患者資料，單個(gè)腫瘤最大徑或2個(gè)最大腫瘤最大徑之和≤3 cm。將112例按病理Edmondson分級(jí)不同分為高分化組(n=50，Edmondson分級(jí)Ⅰ、Ⅱ級(jí))、中分化組(n=32，Ⅲ級(jí))及低分化組(n=30，Ⅳ級(jí))。應(yīng)用Qontraxt超聲定量分析軟件分別測(cè)量腫瘤最大造影強(qiáng)度(TMAX)、腫瘤達(dá)到最大造影強(qiáng)度時(shí)周邊組織造影強(qiáng)度(NT)、周邊組織最大造影強(qiáng)度(NTMAX)，并計(jì)算TMAX與NT的比值(TMAX/NT)和TMAX與NTMAX的比值(TMAX/NTMAX)。記錄腫瘤初次顯影時(shí)間、腫瘤顯影達(dá)峰時(shí)間、腫瘤廓清時(shí)間，比較3組間的差異。結(jié)果高分化、中分化及低分化組間，TMAX、TMAX/NTMAX和腫瘤廓清時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。低分化組TMAXT TMAX/NTMAX最高、腫瘤廓清時(shí)間最短，高分化組TMAX和TMAX/NTMAX最低、腫瘤廓清時(shí)間最長(zhǎng)。3組間NT、NTMAX、TMAX/NT、腫瘤初次顯影時(shí)間、腫瘤顯影達(dá)峰時(shí)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。結(jié)論CEUS定量分析有助于鑒別不同病理級(jí)別小肝癌。

癌，肝細(xì)胞；超聲檢查；定量分析

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)是肝臟最常見的原發(fā)性惡性腫瘤[1-2]，肝炎后肝硬化是肝癌發(fā)生的重要原因[3]，肝炎肝硬化患者相對(duì)于無(wú)肝硬化患者罹患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)率超過(guò)100倍[4-5]。盡管手術(shù)切除對(duì)小肝癌的治療相對(duì)于肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)及射頻消融的并發(fā)癥較多，但手術(shù)切除具有較高的3年無(wú)瘤生存率，仍是目前治療早期小肝癌的首選方法[6]。患者的一般情況、手術(shù)方式、術(shù)后護(hù)理及腫瘤病理等級(jí)等均與預(yù)后有關(guān)，其中腫瘤分級(jí)對(duì)預(yù)后具有重要影響，高分化腫瘤(Edmondson分級(jí)Ⅰ、Ⅱ級(jí))較中分化(Edmondson分級(jí)Ⅲ級(jí))和低分化(Edmondson分級(jí)Ⅳ級(jí))腫瘤患者預(yù)后更好[7]。CEUS對(duì)檢出肝臟惡性腫瘤具有更高的敏感度與特異度[8]，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于肝臟良惡性腫瘤的鑒別診斷，然而對(duì)于惡性腫瘤的細(xì)化分級(jí)并未大規(guī)模應(yīng)用。本研究擬應(yīng)用超聲定量分析軟件Qontraxt分析不同病理分級(jí)小肝癌量化參數(shù)的差異，以期為臨床提供更多有價(jià)值的信息。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2013年7月—2016年9月我院經(jīng)手術(shù)切除或穿刺活檢病理證實(shí)的112例小肝癌患者的資料，男74例，女38例，年齡19～83歲，中位年齡54歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次發(fā)病且病理診斷為HCC的原發(fā)性肝癌患者；②單個(gè)腫瘤最大徑或2個(gè)最大腫瘤最大徑之和≤3 cm；③均于活檢或術(shù)前1周內(nèi)接受CEUS檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性肝癌、膽管細(xì)胞癌及混合細(xì)胞癌患者；②原發(fā)性肝癌治療后復(fù)發(fā)者；③CEUS檢查前已接受肝癌的干預(yù)治療，如經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞、射頻消融、化療、放療等。112例患者共161個(gè)病灶，其中75例為單發(fā)病灶，25例為2個(gè)病灶，12例為3個(gè)病灶；腫瘤最大徑0.65～3.00 cm，平均(1.92±1.00)cm。依據(jù)2015版原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷方案專家共識(shí)[9]，分為高分化(Edmondson分級(jí)Ⅰ、Ⅱ級(jí))組50例，中分化(Edmondson分級(jí)Ⅲ級(jí))組32例，低分化(Edmondson分級(jí)Ⅳ級(jí))組30例。

1.2儀器與方法

1.2.1CEUS檢查 采用Esaote Mylab-90彩色超聲診斷儀，4C1探頭。超聲造影劑采用聲諾維(Bracco公司)，以5 ml生理鹽水稀釋，充分振蕩后經(jīng)肘部淺靜脈團(tuán)注，劑量1.5～2.2 ml，后跟注5 ml生理鹽水。對(duì)所有患者均行CEUS檢查，將超聲儀器調(diào)整為造影模式，選取可清晰顯示腫瘤的切面，囑患者平靜呼吸，注射造影劑的同時(shí)開啟視頻存儲(chǔ)器，每個(gè)病灶觀察時(shí)間持續(xù)5 min。

1.2.2定量分析 采用Qontraxt超聲定量分析軟件對(duì)CEUS圖像進(jìn)行分析。選取可清楚顯示病灶的造影圖像，于腫瘤造影顯示較清晰的部位及與腫瘤同一深度且周邊無(wú)大血管的肝實(shí)質(zhì)內(nèi)選取ROI，軟件自動(dòng)測(cè)量ROI內(nèi)腫瘤最大造影強(qiáng)度(maximum intensity of tumour， TMAX)、腫瘤達(dá)到最大造影強(qiáng)度時(shí)周邊組織造影強(qiáng)度(nontumour's intensity， NT)、周邊組織最大造影強(qiáng)度(maximum intensity of nontumour， NTMAX)，記錄腫瘤初次顯影時(shí)間、腫瘤顯影達(dá)峰時(shí)間、腫瘤廓清時(shí)間，計(jì)算TMAX與NT的比值(TMAX/NT)及TMAX與NTMAX的比值(TMAX/NTMAX)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料以±s表示。3組間患者性別比較采用χ2檢驗(yàn)，患者年齡、TMAX、NT、NTMAX、腫瘤初次顯影時(shí)間、腫瘤顯影達(dá)峰時(shí)間、腫瘤廓清時(shí)間、TMAX/NT及TMAX/NTMAX值比較采用Kruskal-WallisH秩和檢驗(yàn)。如3組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則以Bonferroni校正概率調(diào)整顯著性水平，采用兩獨(dú)立樣本的Wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

高分化、中分化及低分化組患者臨床資料及超聲定量分析指標(biāo)比較見表1。3組間比較，TMAX、TMAX/NTMAX及腫瘤廓清時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。其中低分化組TMAX和TMAX/NTMAX最高，高分化組TMAX和TMAX/NTMAX最低，且低分化組和中分化組TMAX/NTMAX均>1(圖1)，而高分化組TMAX/NTMAX<1(圖2)；低分化組腫瘤廓清時(shí)間最短(圖3)，高分化組腫瘤廓清時(shí)間最長(zhǎng)(圖4)。

表1 高分化、中分化及低分化組患者臨床資料及超聲定量分析指標(biāo)比較

圖1 患者男，49歲，中分化組，Edmondson分級(jí)Ⅲ級(jí)，CEUS定量分析 A.紅色方塊為腫瘤組織； B.藍(lán)色方塊為周邊正常肝組織； C.腫瘤組織與正常肝組織造影強(qiáng)度對(duì)比，腫瘤組織TMAX>NTMAX 圖2 患者男，55歲，高分化組，Edmondson分級(jí)Ⅱ級(jí)，CEUS定量分析 A.紅色方塊為腫瘤組織； B.藍(lán)色方塊為周邊正常肝組織； C.腫瘤組織與正常肝組織造影強(qiáng)度對(duì)比，腫瘤組織TMAX

圖3 患者男，81歲，低分化組，Edmondson分級(jí)Ⅵ級(jí) A～D.分別為造影21、37、80、120 s時(shí)的CEUS圖像，可見腫瘤與周邊組織相比呈“快進(jìn)快出”的表現(xiàn)，注射造影劑37 s后腫瘤回聲持續(xù)低于周邊組織 圖4 患者男，65歲，高分化組，Edmondson分級(jí)Ⅱ級(jí) A～D.分別為造影22、44、77、139 s時(shí)CEUS圖像，可見腫瘤與周邊組織相比呈“快進(jìn)慢出”的表現(xiàn)，注射造影劑132 s后腫瘤回聲較周邊組織低

3 討論

肝癌的預(yù)后與患者的年齡、肝功能儲(chǔ)備、是否有肝硬化及肝硬化的嚴(yán)重程度、術(shù)后病理分級(jí)、有無(wú)微血管癌栓等因素有關(guān)。其中病理分級(jí)可對(duì)預(yù)后起重要作用，高分化、中分化及低分化HCC患者的5年生存率、無(wú)瘤生存率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10-11]。目前只有穿刺活檢可于術(shù)前獲得準(zhǔn)確的病理結(jié)果，但因其為有創(chuàng)檢查，臨床應(yīng)用受限。因CEUS實(shí)時(shí)、可重復(fù)及低風(fēng)險(xiǎn)且診斷效能與增強(qiáng)CT、MRI相似[12-13]等優(yōu)點(diǎn)，近年來(lái)臨床應(yīng)用逐漸推廣。本研究發(fā)現(xiàn)，不同分化等級(jí)的小肝癌間TMAX差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，高分化腫瘤TMAX最低，其次為中分化腫瘤，低分化腫瘤TMAX最高。分析原因主要為：①各分化等級(jí)的腫瘤內(nèi)微血管密度不同，已有研究[14]發(fā)現(xiàn)在CD34陽(yáng)性的肝癌患者中，造影峰值強(qiáng)度與腫瘤微血管密度呈明顯的正相關(guān)，低分化腫瘤內(nèi)微血管密度最高，高分化腫瘤微血管密度最低，造影劑填充于腫瘤微血管內(nèi)的含量越高，造影強(qiáng)度越高；低分化腫瘤內(nèi)微血管密度最高，造影劑含量最多，因此導(dǎo)致低分化腫瘤TMAX最高；②與肝癌的進(jìn)展過(guò)程有關(guān)，肝癌的發(fā)生常由異型增生結(jié)節(jié)逐步發(fā)展而來(lái)，分化等級(jí)越低異型性越明顯，高分化者異型性較低，腫瘤組織內(nèi)尚殘存部分小梁結(jié)構(gòu)，但正常肝竇組織缺失，新生滋養(yǎng)血管較少，門靜脈供血減少，而動(dòng)脈供血尚未發(fā)育完全，導(dǎo)致其TMAX最低且低于NTMAX；中分化及低分化腫瘤血供發(fā)育較完全，供血較周邊組織豐富，因此腫瘤內(nèi)造影劑含量較高，導(dǎo)致其TMAX高于高分化腫瘤及NTMAX；③不同分化等級(jí)的腫瘤供血血管及造影劑行程不同，中、低分化腫瘤主要由肝動(dòng)脈供血，造影劑由前臂靜脈回流至右心房，經(jīng)肺循環(huán)到達(dá)左心后經(jīng)主動(dòng)脈進(jìn)入肝動(dòng)脈，直接滋養(yǎng)腫瘤組織；高分化腫瘤主要由門靜脈供血，造影劑由前臂靜脈回流至右心房，經(jīng)肺循環(huán)到達(dá)左心后經(jīng)主動(dòng)脈進(jìn)入腸系膜上動(dòng)脈，而后經(jīng)腸系膜上靜脈及脾靜脈回流匯合為門靜脈后滋養(yǎng)腫瘤組織；造影微泡可能在這一過(guò)程中發(fā)生損毀，導(dǎo)致中分化及低分化腫瘤TMAX高于高分化腫瘤。此外，本研究結(jié)果顯示高分化腫瘤TMAX/NTMAX<1，而中、低分化腫瘤TAMX/NTMAX>1，考慮其亦由肝癌的進(jìn)展過(guò)程所致。

本研究還發(fā)現(xiàn)高分化、中分化及低分化組腫瘤廓清時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，且分化等級(jí)越高，廓清時(shí)間越長(zhǎng)，與Boozari等[15-16]的研究結(jié)果相符。其原因可能由于高分化病灶滋養(yǎng)血管增生較少，且末端不交通或交通支發(fā)育不完善，動(dòng)靜脈瘺發(fā)生較少，導(dǎo)致造影后微泡無(wú)法經(jīng)交通靜脈回流而滯留于殘存肝血竇，廓清時(shí)間延長(zhǎng)。而中、低分化腫瘤滋養(yǎng)血管及動(dòng)靜脈瘺較豐富，紅細(xì)胞在未到達(dá)腫瘤細(xì)胞前即經(jīng)瘺口流出，導(dǎo)致微泡在病灶的滯留時(shí)間大幅縮短，也是低分化病灶易發(fā)生缺血壞死的原因之一。

既往研究[17-18]多對(duì)不同腫瘤造影強(qiáng)度間的差異進(jìn)行比較，少見腫瘤造影強(qiáng)度與正常組織造影強(qiáng)度間相關(guān)關(guān)系的研究。本研究計(jì)算TMAX/NTMAX比值，發(fā)現(xiàn)高分化組該比值<1，中分化及低分化組>1，并且低分化組TMAX/NTMAX最高，中分化組次之，提示該比值可能對(duì)腫瘤分化程度具有一定的提示意義。

本研究的不足：未對(duì)TMAX/NTMAX的診斷效能進(jìn)行評(píng)價(jià)，將在今后的研究中進(jìn)一步完善。

總之，本研究將CEUS與分析軟件相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)不同分化等級(jí)的原發(fā)性小肝癌的超聲定量分析指標(biāo)有所不同，有助于為臨床診斷提供有價(jià)值的信息。

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QuantitativeanalysisofCEUSinstagingofsmallhepatocellularcarcinoma

TUHaibin1,GUOJia2*,LINJianling1,CHENZhiheng2

(1.DepartmentofUltrasound,MengChaoHepatobiliaryHospitalofFujianMedicalUniversity,Fuzhou350001,China; 2.DepartmentofUltrasound,ShanghaiEasternHepatobiliarySurgeryHospital,Shanghai200082,China)

ObjectiveTo investigate the value of CEUS quantitative analysis in diagnosis of different pathological stages of small hepatocellular carcinoma (HCC).MethodsData of 112 patients with HCC confirmed by surgical or biopsy were analyzed retrospectively. All the diameter of single tumor or the sum of the largest two lesions in multiple tumors were within 3 cm. Three groups were classified based on the Edmonson stage: High differentiation group (n=50, stage Ⅰ or Ⅱ), median differentiation group (n=30, stage Ⅲ), low differentiation group (n=32, stage Ⅳ). Qontraxt ultrasound imaging analysis software was utilized to measure CEUS parameters, including the maximum intensity of tumor (TMAX), nontumor's intensity (NT), maximum intensity of nontumor (NTMAX), appear time, time to peak, washout time, and the ratio of TMAX/NT and TMAX/NTMAX were calculated. The differences among the three groups was compared by statistics test.ResultsThe values of TMAX, TMAX/NTMAX and washout time were statistically different among the three groups (allP<0.05). The maximum values of TMAX, TMAX/NTMAX and the shortest washout time were found in the low differentiation group. And the minimum values of TMAX, TMAX/NTMAX and the longest washout time were found in the high differentiation group. There were no statistical differences of NT, NTMAX, TMAX/NT, appear time and time to peak among the three groups (allP>0.05).ConclusionThe quantitative parameters of CEUS is helpful in distinguishing different Edmonson stage of small HCC.

Carcinoma, hepatocellular; Ultrasonography; Quantitative analysis

涂海斌(1986—)，男，福建福州人，碩士，醫(yī)師。研究方向：肝膽疾病的超聲診斷與治療。E-mail： 523100661@qq.com

郭佳，東方肝膽外科醫(yī)院超聲科，200082。E-mail： jia_guo@163.com

2017-03-30 [

] 2017-07-09

10.13929/j.1672-8475.201703049

R735.7； R445.1

A

1672-8475(2017)09-0543-05