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阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療對(duì)缺血性腦卒中病人神經(jīng)功能及血小板聚集率的影響

王坤，段毅，王軍英，趙平平，張?jiān)茣?shū)，陳立峰

目的觀察阿司匹林單用和與氯吡格雷聯(lián)合治療對(duì)缺血性腦卒中病人神經(jīng)功能及血小板聚集率的影響。方法選擇2015年1月—2016年12月住院診治的缺血性腦卒中病人256例，按照入院順序和治療方案隨機(jī)分為單藥組與聯(lián)合組，各128例。入選病人均給予缺血性腦卒中的常規(guī)治療，單藥組病人給予腸溶阿司匹林每日100 mg，聯(lián)合組病人在單藥組治療方案基礎(chǔ)上加用氯吡格雷每日75 mg，療程2周。比較兩組病人的臨床療效、治療前后神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS)和Barthel日常生活活動(dòng)能力評(píng)定量表(ADL)及血小板聚集率[血小板顆粒膜蛋白140(GMP-140)水平及分別用二磷酸腺苷(ADP)和花生四烯酸(AA)為誘導(dǎo)劑的血小板聚集率]和不良反應(yīng)發(fā)生情況的差異。結(jié)果聯(lián)合組總有效率高于單藥組(χ2=11.13，P<0.01)。治療前兩組病人NIHSS和ADL評(píng)分、GMP-140水平、ADP和AA誘導(dǎo)的血小板聚集率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組病人NIHSS和ADL評(píng)分、GMP-140水平、ADP和AA誘導(dǎo)的血小板聚集率明顯低于各組治療前水平；與單藥組比較，聯(lián)合組的下降程度更顯著(P<0.05)。結(jié)論阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合治療可進(jìn)一步改善缺血性腦卒中病人神經(jīng)功能缺損情況，抑制血小板聚集，提高病人的生活能力。

缺血性腦卒中；阿司匹林；氯吡格雷；神經(jīng)功能；血小板聚集

腦血管病分為腦出血和腦梗死，腦梗死又稱缺血性腦卒中，是常見(jiàn)腦血管病之一，致殘率和致死率高，發(fā)病誘因和機(jī)制較復(fù)雜，如高血壓、糖尿病、血脂代謝紊亂、高同型半胱氨酸血癥、高尿酸、血小板增多癥、高黏血癥、膳食不平衡、缺乏運(yùn)動(dòng)、酗酒等與腦梗死的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，這些因素相互作用常引起腦組織局部區(qū)域的血液供應(yīng)障礙，對(duì)病人的身心健康產(chǎn)生損害[1]。血小板激活在動(dòng)脈粥樣硬化中起重要作用，減少血小板活性，對(duì)緩解缺血性腦卒中病人病情，改善病人受損的神經(jīng)功能及預(yù)后具有重要意義，抗血小板藥物對(duì)機(jī)體血小板功能的抑制作用和病人預(yù)后密切相關(guān)，藥物的抗血小板功能越低則病人預(yù)后越差，越高則越好，因而抗血小板治療已成為缺血性腦梗死重要的防治措施之一[1-5]。有文獻(xiàn)顯示，抗血小板藥物中證據(jù)最多且有效的制劑是阿司匹林和氯吡格雷[6-8]。本研究旨在觀察臨床上聯(lián)合使用阿司匹林腸溶片和氯吡格雷治療缺血性腦梗死病人，并與單用阿司匹林腸溶片療效進(jìn)行比較，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2015年1月—2016年12月住院診治的缺血性腦卒中病人256例。

入選標(biāo)準(zhǔn)：缺血性腦卒中診斷符合《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》[9]，初次發(fā)病，發(fā)病時(shí)間<48 h，年齡50歲～80歲，性別不限；缺血性腦卒中發(fā)病多由高血壓動(dòng)脈硬化引起，呈急性或亞急性起病；多無(wú)意識(shí)障礙；臨床表現(xiàn)不嚴(yán)重；經(jīng)頭顱CT或MRI檢查證實(shí)，梗死病灶最大直徑<1.5 cm，無(wú)局部神經(jīng)系統(tǒng)定位體征。

排除標(biāo)準(zhǔn)：腦出血；正在使用或2周內(nèi)已使用抗凝、抗血小板藥物及布洛芬等非甾體類抗炎藥者；有血液病或出血傾向、活動(dòng)性消化道潰瘍；心源性腦梗死；其他疾?。豪^發(fā)性高血壓、嚴(yán)重心肝腎肺等功能不全、哮喘、痛風(fēng)、甲狀腺功能亢進(jìn)、精神類疾病、自身免疫性疾病、肥胖癥、急慢性感染性疾病病人、吸煙和酗酒、過(guò)敏體質(zhì)、癡呆不能合作者等。

1.2 一般資料 按照入院順序和治療方案隨機(jī)分為兩組：?jiǎn)斡冒⑺酒チ帜c溶片組(單藥組)男68例，女60例；年齡50歲～80歲(68歲±7歲)；病程12 d～20 d(16.7 d±2.3 d)；單純高血壓72例，高血壓合并糖尿病44例，高血壓合并心律失常12例。阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合治療組(聯(lián)合組)男65例，女63例；年齡51歲～80歲(69歲±8歲)；病程12 d～23 d(17.1 d±3.0 d)；單純高血壓72例，高血壓合并糖尿病45例，高血壓合并心律失常11例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 所有病人均給予缺血性腦卒中的常規(guī)基礎(chǔ)治療，如吸氧、預(yù)防腦水腫、改善微循環(huán)、擴(kuò)容等，對(duì)合并基礎(chǔ)疾病者，再給予該疾病指南推薦的規(guī)范治療。單藥組病人給予腸溶阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健公司生產(chǎn))每日100 mg；聯(lián)合組病人在單藥組治療方案基礎(chǔ)上加用氯吡格雷(塞諾菲-圣德拉堡公司生產(chǎn))每日75 mg。兩組連續(xù)用藥2周。

1.3.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《腦卒中臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)及臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行療效評(píng)定，在治療前及治療2周后進(jìn)行美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS)和Barthel日常生活活動(dòng)能力評(píng)定量表(ADL)評(píng)分。為保證評(píng)定的準(zhǔn)確性，所有療效評(píng)分均由同一名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師完成。

顯效：NIHSS評(píng)分降低≥90%，ADL評(píng)分>90分，臨床癥狀消失，意識(shí)完全得到恢復(fù)，各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和影像學(xué)結(jié)果基本正常，肌力為Ⅳ級(jí)～Ⅴ級(jí)，無(wú)局灶性神經(jīng)功能障礙；有效：NIHSS評(píng)分降低60%～89%，ADL評(píng)分60分～90分，臨床癥狀明顯改善，意識(shí)基本恢復(fù)，生命體征恢復(fù)，局灶性神經(jīng)功能輕度障礙；尚可：NIHSS評(píng)分降低30%～59%，ADL評(píng)分40分～59分，臨床癥狀有所改善；較差：與上述標(biāo)準(zhǔn)不符者，臨床癥狀與生命體征無(wú)明顯變化甚至加重，肌力低于2級(jí)，局灶性神經(jīng)功能障礙較為嚴(yán)重[9]。

1.3.3 觀察指標(biāo) 血小板聚集率[血小板顆粒膜蛋白140(GMP-140)水平，分別用二磷酸腺苷(ADP)和花生四烯酸(AA)為誘導(dǎo)劑的血小板聚集率]。

1.3.4 安全性評(píng)價(jià) 及時(shí)復(fù)查頭顱CT、血常規(guī)和肝腎功能生化檢驗(yàn)等，觀察治療過(guò)程有無(wú)病人出現(xiàn)顱內(nèi)、消化道、皮膚黏膜等部位出血，有無(wú)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)等。

2 結(jié) 果

2.1 兩組病人臨床療效比較 兩組病人治療后的臨床療效均較為明顯，與單藥組比較，聯(lián)合組病人總有效率更高(χ2=11.13，P<0.01)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組病人臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組病人NIHSS和ADL評(píng)分比較 兩組病人治療前NIHSS和ADL評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組病人NIHSS和ADL評(píng)分明顯改善，聯(lián)合組得分明顯優(yōu)于單藥組(均P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組病人NIHSS和ADL評(píng)分比較(±s) 分

2.3 兩組病人血小板聚集率比較 治療前兩組病人GMP-140水平、ADP和AA誘導(dǎo)的血小板聚集率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組病人GMP-140水平、ADP和AA誘導(dǎo)的血小板聚集率明顯低于治療前水平；與單藥組比較，聯(lián)合組下降程度更顯著(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組病人血小板聚集率比較(±s)

2.4 不良反應(yīng) 觀察期間兩組病人均順利完成治療，未發(fā)生顱內(nèi)、消化道和皮膚黏膜出血，未出現(xiàn)嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)等。單藥組出現(xiàn)3例牙齦出血，聯(lián)合組出現(xiàn)3例牙齦出血和2例鼻出血，均給予對(duì)癥治療后止血，余未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討 論

阿司匹林和氯吡格雷是目前臨床常用的抗血小板集聚藥物，廣泛用于心腦血管病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防。阿司匹林具有顯著的抗血栓、抗血小板聚集作用。阿司匹林可抑制血小板環(huán)氧化酶(COX)活性，能使該酶絲氨酸殘基乙?；?，通過(guò)不可逆地抑制COX-1，同時(shí)阻礙花生四烯酸的代謝路徑，使其難以合成前列腺素，阻斷血栓素A2(TXA2)合成，導(dǎo)致其失活，從而降低血小板TXA2水平，抑制血小板合成和乙?；w維蛋白原，增加纖維蛋白的多孔性，抑制血小板活化和聚集，防止血栓形成，且抑制時(shí)間通常超過(guò)1周，能持續(xù)抑制整個(gè)血小板壽命周期，對(duì)腦血管病病人防治有重要的作用，可防止或減少病人出現(xiàn)腦血管性死亡、缺血性腦卒中等，降低病人的病死率[10-11]。阿司匹林通過(guò)COX-1途徑發(fā)揮抗血小板作用的95%，余下部分可能與腎上腺素、膠原蛋白和二磷酸腺苷(ADP)的作用有關(guān)[12-13]。

氯吡格雷是噻吩并吡啶類前體藥物，不可逆地阻斷ADP與血小板P2Y12受體的結(jié)合，一方面抑制血小板膜糖蛋白 GPⅡb/Ⅲa受體復(fù)合物，另一方面抑制細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路及血小板釋放更多的ADP，抑制血小板的進(jìn)一步聚集，從而起到穩(wěn)定抑制血小板聚集作用[14]。缺血性腦卒中的發(fā)生原因與血小板活化有密切的關(guān)系，血小板活化越嚴(yán)重，其血小板聚集率越高，越有可能發(fā)生腦梗死[15-16]。有研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈狹窄及斑塊、不適當(dāng)降壓治療、腦內(nèi)動(dòng)脈盜血等參與缺血性腦卒中的發(fā)生發(fā)展。臨床除積極控制血壓和加強(qiáng)規(guī)范化治療外，抗血小板聚集治療是防治缺血性腦卒中的重要措施。有研究顯示，發(fā)病后2 d內(nèi)進(jìn)行抗血小板聚集治療，可有效降低缺血性腦卒中病人的病死率和致殘率，減少腦卒中的復(fù)發(fā)[17]。

阿司匹林是通過(guò)抑制血小板COX，從而阻斷AA轉(zhuǎn)化為環(huán)內(nèi)過(guò)氧化物而起到抗血小板凝聚作用，但其不作用于ADP，且不依賴TXA2和ADP的第3條活化途徑。因此，對(duì)激活的血小板抑制作用不理想，且長(zhǎng)期應(yīng)用可出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)及阿司匹林抵抗等不良反應(yīng)，影響病人的依從性和治療效果[17-18]。而氯吡格雷主要通過(guò)與血小板膜表面的ADP受體結(jié)合，阻斷纖維蛋白原與糖蛋白的結(jié)合，使ADP不能活化血小板，從而降低血小板聚集[17-19]。因此，阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合治療，前者對(duì)后者的抗血小板聚集作用不產(chǎn)生影響，而后者則可提高前者的抗血小板能力，使前者對(duì)由膠原誘導(dǎo)所致的血小板聚集有較強(qiáng)的抑制作用，兩藥聯(lián)合治療可產(chǎn)生協(xié)同作用，減少藥物抵抗，降低血小板聚集率[20-21]。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組病人治療的總有效率明顯高于單藥組，說(shuō)明腦梗死采用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療，可顯著提高治療效果。治療后NIHSS、ADL評(píng)分和GMP-140水平、ADP和AA誘導(dǎo)的血小板聚集率明顯低于治療前水平；與單藥組比較，聯(lián)合組下降程度更顯著。兩組病人均無(wú)胃黏膜出血事件發(fā)生，提示阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合治療可進(jìn)一步改善缺血性腦卒中病人神經(jīng)功能缺損情況，抑制血小板聚集，提高病人的生活能力。

阿司匹林與氯吡格雷的協(xié)同作用機(jī)制較為復(fù)雜，可能與氯吡格雷參與阿司匹林抗血小板聚集的下游進(jìn)程有關(guān)，相較于單獨(dú)用藥，聯(lián)合用藥能更好發(fā)揮抗血小板聚集作用。本研究為單中心小樣本的觀察，阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用機(jī)制與臨床效果還需進(jìn)一步多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。

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(本文編輯薛妮)

河北省石家莊市第三醫(yī)院(石家莊 050011)，E-mail：WK9703820821@126.com

信息：王坤，段毅，王軍英，等.阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療對(duì)缺血性腦卒中病人神經(jīng)功能及血小板聚集率的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(17)：2207-2209.

R743 R255.2

：Bdoi：10.3969/j.issn.1672-1349.2017.17.040

：1672-1349(2017)17-2207-03

2017-05-30)