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注射用重組人尿激酶原臨床安全性和有效性評價

吳丹勇1，李景悅2

新藥上市后臨床再研究是對已上市藥品在廣泛使用條件下，對普通或者特殊人群中使用的利益與風險、安全性、有效性、藥物經(jīng)濟學、改進給藥劑量以及是否有推廣價值等進行全面科學評價。通過全面系統(tǒng)評價，彌補藥品上市前臨床研究的局限性和用藥的不合理性，為臨床合理用藥提供科學數(shù)據(jù)和依據(jù)，使病人在治療中以最小的代價獲得最大的利益，這對提高我國臨床治療水平和醫(yī)療進步具有重要意義。本文以國家1類生物新藥—注射用重組人尿激酶原(普佑克)上市后IV期臨床研究為例，闡述藥品上市后臨床再評價的重要意義和價值。

尿激酶原；上市后臨床研究；Ⅳ期臨床；

1 藥品上市后研究及其在藥品營銷中的重要價值

藥品上市前雖已經(jīng)過動物實驗和臨床試驗，但這些試驗不足以保證藥物的安全性，其原因之一是動物與人存在種屬差異，人體發(fā)生的不良反應(yīng)有些在動物身上不能表現(xiàn)出來；其二是臨床試驗由于病例少，試驗過程短，對試驗對象的要求和用藥條件控制嚴格，及試驗?zāi)康膯渭兊?，對不良反?yīng)(adverse drug reaction，ADR)發(fā)生率低及在特殊人群中發(fā)生的不良反應(yīng)不易發(fā)現(xiàn)。

新藥的動物實驗和臨床試驗雖十分重要，但過多的試驗未能了解藥物臨床安全性，而加強藥品上市后的安全性監(jiān)測有利于及時發(fā)現(xiàn)各種不良反應(yīng)，特別是嚴重和罕見的不良反應(yīng)發(fā)生率。因此政府監(jiān)管部門一直強化上市藥品的安全性監(jiān)測以保障公眾用藥安全。

藥品上市后臨床研究包括不僅限于Ⅳ期臨床研究。藥物的Ⅳ期臨床試驗屬于新藥上市后的研究階段，其目的是考察在廣泛使用條件下，藥物的療效和不良反應(yīng)，評價藥品在普通或特殊人群中使用的利益與風險關(guān)系及是否改進給藥劑量等。病例組數(shù)一般大于2 000例。除Ⅳ期臨床研究，臨床廣泛開展的各種病例觀察和對照研究等，從其他角度評估藥物的臨床價值，為進一步的臨床推廣提供依據(jù)。

2 注射用重組人尿激酶原的Ⅳ期臨床研究

注射用重組人尿激酶原(prourokinase，簡稱pro-UK，商品名：普佑克)屬于治療用生物制品，第1類(原分類標準為國家一類新藥)，通過我國科技人員創(chuàng)新研制，pro-UK臨床上用于嚴重危害人類健康的心腦血管類疾病—急性心肌梗死的治療，2005年已完成Ⅲ期臨床試驗研究，顯示較高的臨床療效和安全性，2011年4月獲得新藥證書，2011年下半年獲得生產(chǎn)批文及新適應(yīng)證臨床研究批件，2013年—2015年完成Ⅳ期臨床研究及再注冊工作。

普佑克的Ⅳ期項目成立學術(shù)及項目管理小組，對監(jiān)察人員和研究中心進行培訓，由組長單位提供專家給予學術(shù)支持。市場部和醫(yī)學部負責項目管理協(xié)調(diào)、組織對數(shù)據(jù)進行監(jiān)測和安全性監(jiān)測，分析收集到的不良事件。上海天士力藥業(yè)有限公司提供技術(shù)支持和產(chǎn)品支持。

按照國際標準和規(guī)范要求，營銷集團市場部啟動，從2013年正式啟動注射用重組人尿激酶原多中心、大規(guī)模的Ⅳ期臨床研究課題項目，旨在闡明大量人群應(yīng)用注射用重組人尿激酶原的安全性和有效性，并為優(yōu)化臨床合理用藥方案提供依據(jù)，為下一步推廣宣傳以及擴大產(chǎn)品適應(yīng)證提供數(shù)據(jù)和資料，也為產(chǎn)品未來的大規(guī)模銷售奠定基礎(chǔ)。

2015年完成Ⅳ期臨床研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計和臨床總結(jié)報告，并獲得再注冊的審批。全國299家醫(yī)療中心，完成2 088例病人數(shù)據(jù)收集。FAS分析結(jié)果顯示，臨床開通(冠脈開通間接指標)率分析，總開通人數(shù)為1 779例(85.2%)，未開通人數(shù)為309例(14.8%)。PPS分析結(jié)果，臨床開通(冠脈開通間接指標)總開通人數(shù)為1 635例(88.5%)，未開通人數(shù)為213例(11.5%)。詳見表1。

不良事件分析顯示，在試驗中出現(xiàn)不良反應(yīng)97例105次，占2 088例受試者的比例為4.65%，溶栓導(dǎo)致的顱內(nèi)出血發(fā)生率為0.29%，顯示出良好的安全性，未見增加出血風險傾向。本試驗采用多中心、開放、干預(yù)性臨床試驗方法，覆蓋27個省、自治區(qū)和直轄市地區(qū)，299家中心，包括三級、二級醫(yī)院，涉及急診、心內(nèi)科，入選病人的年齡、性別、既往疾病等均具有代表性、均衡性。本試驗數(shù)據(jù)的詳細和完整性是真實可靠的，其試驗結(jié)果可作為臨床推廣的依據(jù)。

表1 間接指征顯示冠脈再通例數(shù) 例

3 優(yōu)化用藥方案，為臨床合理用藥提供依據(jù)

普佑克在Ⅳ期臨床研究過程中，獲得大量的臨床用藥觀察數(shù)據(jù)，積累用藥信息和經(jīng)驗，并在更深層次了解臨床醫(yī)生需求，為后期藥品準確傳遞藥品信息，指導(dǎo)醫(yī)生臨床用藥，提高藥品臨床使用的安全性和有效性，有利于藥品的應(yīng)用與推廣。

綜上所述，藥品上市后再研究，既是國家和主管部門的要求，也是確保藥品臨床合理用藥的關(guān)鍵手段。合理用藥涉及廣大病人的切身利益，社會發(fā)展、科學技術(shù)與管理水平?jīng)Q定合理用藥的水平。在臨床推行"國家基本藥物"基礎(chǔ)上，通過藥品臨床再評價對藥品進行全面、系統(tǒng)評價，為藥物療法提供咨詢，指導(dǎo)和規(guī)范臨床合理用藥，在疾病治療過程中以最小代價獲得最大利益。

(本文編輯薛妮)

1.天士力控股集團(天津 300410)，E-mail：wudy@tasly.com；2.天津天士力醫(yī)藥商業(yè)有限公司

信息：吳丹勇，李景悅.注射用重組人尿激酶原臨床安全性和有效性評價[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(17)：2221-2222.

R914 R284.1

：Bdoi：10.3969/j.issn.1672-1349.2017.17.045

：1672-1349(2017)17-2221-02

2017-06-18)