崔亞玲，馬宏達(dá)，吳 瓊，賈 輝，侯明曉

肝素鈉肌醇煙酸酯乳膏處方篩選及穩(wěn)定性研究

崔亞玲，馬宏達(dá)，吳 瓊，賈 輝，侯明曉*

目的篩選肝素鈉肌醇煙酸酯乳膏處方并考察其穩(wěn)定性。方法以外觀性狀和穩(wěn)定性等為評價指標(biāo)，篩選不同基質(zhì)組成的8個處方，確定優(yōu)化處方；再采用加速試驗和長期試驗考察其穩(wěn)定性。結(jié)果以白凡士林、單硬脂酸甘油酯、十六醇和司盤80等基質(zhì)組成的8號處方外觀性狀及穩(wěn)定性較好，3批中試乳膏質(zhì)地均勻細(xì)膩，黏稠度適宜，易于涂布，含量均勻，質(zhì)量穩(wěn)定。結(jié)論篩選所得肝素鈉肌醇煙酸酯乳膏處方合理穩(wěn)定，生產(chǎn)工藝簡便，質(zhì)量穩(wěn)定，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

肝素鈉肌醇煙酸酯乳膏；處方篩選；基質(zhì)；穩(wěn)定性

0 引言

凍傷是我國東北高寒地區(qū)或從事低溫作業(yè)人員的常見急癥，尤其是局部凍傷最為常見。本研究針對地處高寒地區(qū)的北方戰(zhàn)區(qū)的特殊環(huán)境，從部隊實際需求出發(fā)，研制了肝素鈉肌醇煙酸酯乳膏，主要用于凍瘡的預(yù)防和治療，可延遲冬季戶外作業(yè)時凍傷的發(fā)生，減輕凍傷的程度。對于早期凍瘡、皸裂、潰瘍、濕疹及淺表性靜脈炎和軟組織損傷有較好的療效，保護(hù)高寒條件下指戰(zhàn)員的體能和健康，提高作訓(xùn)部隊在高寒地區(qū)的軍事作業(yè)效能?，F(xiàn)對其進(jìn)行制劑處方篩選及穩(wěn)定性研究。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 UV2800紫外可見分光光度計(上海舜宇恒平科學(xué)儀器有限公司)，電子分析天平(120D型，北京島津公司)。

1.2 試藥 肌醇煙酸酯(天津中瑞藥業(yè)有限公司，批號：130702，含量99.5%)；肝素鈉(河北常山生化藥業(yè)股份有限公司，批號：01130509，效價：199.4 U/mg)；輕質(zhì)液狀石蠟(湖南爾康制藥股份有限公司)；羊毛脂(上海洲輝羊毛脂有限公司)；白凡士林(包頭昆侖石化有限公司)；單硬脂酸甘油脂(湖南爾康制藥股份有限公司)；十六醇(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)；司盤80(南京威爾化工有限公司)；氮酮(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)；羥苯乙酯(臺山市新寧制藥有限公司)；聚山梨酯80(湖南爾康制藥股份有限公司)；以上試劑均為藥用標(biāo)準(zhǔn)或分析純；肝素鈉肌醇煙酸酯乳膏(沈陽軍區(qū)總醫(yī)藥藥劑科自制，批號：20140820、20140925、20141018)；水為純化水；其他試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方基質(zhì)的篩選 本研究考察了油相、乳化劑、助乳化劑的種類和用量：以性狀、均勻性、粒度、分層現(xiàn)象等為指標(biāo)，分別考察了二甲基亞砜、硅藻土、固體石蠟、甘油、蜂蠟、氫氧化鈣、輕質(zhì)液狀石蠟、聚乙二醇、固體石蠟、司盤80、白凡士林、氮酮、十六醇及單、雙硬脂酸甘油酯等輔料的成乳效果，優(yōu)選乳膏處方的基質(zhì)組成，即十六醇、輕質(zhì)液狀石蠟、司盤80、聚山梨酯80、白凡士林、氮酮、單硬脂酸甘油脂、羥苯乙酯等作為乳膏基質(zhì)的輔料，并設(shè)計為不同輔料組成的乳膏基質(zhì)[1-2]，見表1。

表1 各處方基質(zhì)組成(g)

2.1.1 油相的制備 取表1處方用量的十六醇、輕質(zhì)液狀石蠟、十八醇、羊毛脂、司盤80、白凡士林、氮酮、單硬脂酸甘油脂，混合，于80 ℃加熱至溶解并混合均勻，作為油相。水相的制備：將聚山梨酯80溶于熱水中，水浴加熱至所需的乳化溫度，攪拌均勻，作為水相。

乳膏的制備：水相于80 ℃左右緩緩加到油相中，高速攪拌(10 000 r/min)制成乳膏基質(zhì)，當(dāng)溫度降低到60 ℃以下時，分別加入處方用量的肌醇煙酸酯和肝素鈉，不斷攪拌至其凝成乳膏狀，分裝，既得。

2.1.2 外觀性狀 室溫下觀察各處方乳膏的色澤、均勻性、涂展性等，應(yīng)符合2015版《中國藥典》相關(guān)規(guī)定。結(jié)果見表2。

2.1.3 離心試驗 取各處方乳膏10 g，置離心管中，于2 500 r/min的離心機(jī)離心30 min，觀察乳膏有無油水分離現(xiàn)象出現(xiàn)，如未出現(xiàn)上述現(xiàn)象則為乳膏穩(wěn)定。結(jié)果見表3。

表2 各處方外觀性狀考察結(jié)果

表3 各處方穩(wěn)定性考察結(jié)果

2.1.4 耐熱試驗 取各處方乳膏20 g，于50 ℃恒溫箱放置6 h，取出，恢復(fù)室溫后，觀察乳膏的外觀性狀是否變化，以及有無析水、分層、起泡等現(xiàn)象，上述現(xiàn)象如未出現(xiàn)則為穩(wěn)定。結(jié)果見表3。

2.1.5 耐寒試驗 取各處方乳膏20 g，分別置于5 ℃冷藏層和-30 ℃低溫冰箱中放置24 h，取出，恢復(fù)室溫后，觀察乳膏的外觀性狀是否變化，以及有無析水、分層、起泡等現(xiàn)象，上述現(xiàn)象如未出現(xiàn)則為穩(wěn)定。結(jié)果見表3。

2.1.6 常溫儲存試驗 取各處方乳膏20 g，置于乳膏盒內(nèi)，室溫(20～25 ℃)下放置3個月，觀察乳膏的外觀性狀是否變化，以及有無析水、分層、起泡等現(xiàn)象，上述現(xiàn)象如未出現(xiàn)則為穩(wěn)定。結(jié)果見表2、表3。

結(jié)果表明，處方1、3乳化效果較差，不成乳；處方2、4稠度略高，涂展性一般；處方5、6較處方7、8乳膏顏色偏黃；8號較7號乳膏乳化劑增多，乳化效果更好，且乳膏性狀白皙、細(xì)膩、有光澤、稠度適中、涂展性好，故最終選擇8號處方。

2.2 優(yōu)選處方的穩(wěn)定性試驗

2.2.1 肝素鈉、肌醇煙酸酯含量測定 采用微量生色底物法檢測肝素鈉肌醇煙酸酯乳膏中肝素鈉抗Ⅱα因子活性，具體試驗方法參照文獻(xiàn)[3]。采用雙波長紫外分光光度法測定肝素鈉肌醇煙酸酯乳膏中肌醇煙酸酯的含量，具體試驗方法參照文獻(xiàn)[4]。

2.2.2 加速試驗 按照優(yōu)選出的8號處方生產(chǎn)三批中試乳膏，按現(xiàn)有市售包裝，在溫度(30±2) ℃、相對濕度65%±5%的條件下放置6個月。分別于第1、2、3、6個月末各取樣1次，按2015版《中國藥典》相關(guān)規(guī)定項目檢測。試驗結(jié)果表明，本品經(jīng)加速試驗考察6個月，各項指標(biāo)與0月結(jié)果比較，無明顯變化，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。結(jié)果見表4。

2.2.3 長期試驗 按照優(yōu)選出的8號處方生產(chǎn)的3批中試乳膏，按現(xiàn)有市售包裝，在溫度(30±2) ℃、相對濕度65%±5%的條件下放置6個月。分別于第0、3、6個月末各取樣1次，按2015版《中國藥典》相關(guān)規(guī)定項目檢測。結(jié)果見表5。

按照最優(yōu)處方制得的3批肝素鈉肌醇煙酸酯乳膏，在加速試驗和長期試驗后，各項指標(biāo)均與新配制的乳膏數(shù)據(jù)無明顯差異，符合中國藥典規(guī)定，說明處方設(shè)計合理可行。

表4 三批肝素鈉肌醇煙酸酯乳膏加速試驗結(jié)果

表5 三批肝素鈉肌醇煙酸酯乳膏長期試驗考察結(jié)果

3 討論

由于肌醇煙酸酯在油相和水相均不溶解，其在乳膏制備過程中的加入方式影響乳膏的黏稠度、粗糙感和涂展性，為避免其直接加入影響乳膏的外觀性狀，故將肌醇煙酸酯和肝素鈉最后加入到乳膏基質(zhì)。但乳膏涂布后仍有顆粒感，排除法得知原因在于肌醇煙酸酯，故又將肌醇煙酸酯粉粹過篩制成微粉，加入后乳膏均勻細(xì)膩，延展性好，涂抹無顆粒感。

氮酮是目前應(yīng)用較多的高效皮膚滲透劑，用量小、無毒且對皮膚的刺激性很低，對親油、親水性藥物均有明顯的透皮助滲作用。經(jīng)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，氮酮對不同種類藥物的透皮吸收影響差異較大，其處方用量并非越高越好，故后續(xù)試驗將會考察乳膏中氮酮的最佳用量。單硬脂酸甘油酯是輔助乳化劑，多加易發(fā)硬，少加易破乳，本制劑通過實驗選擇了5%的用量，既可以起到增稠作用，又可以起到穩(wěn)定作用[5-6]。

[1] 溫秀云,宋錦.復(fù)方咪康唑乳膏穩(wěn)定性研究[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2011,5(22):65-66.

[2] 周穎,薛曉燕,侯征,等.胰島素乳膏的處方篩選及對創(chuàng)傷模型家兔愈合的影響研究[J].中國藥房,2010,21(25):2342-2344.

[3] 劉艷芳,馬宏達(dá),顏鳴,等.微量生色底物法測定復(fù)方肝素鈉乳膏抗Ⅱα因子活性[J].中國藥師,2016,19(6):1071-1073.

[4] 崔亞玲,馬宏達(dá),胡北,等.雙波長紫外分光光度法測定肝素鈉肌醇煙酸酯乳膏中肌醇煙酸酯的含量[J].中國藥師,2015,18(9):1596-1598.

[5] 蘭芝薈,劉延彤,何毅剛,等.鐮形棘豆總黃酮霜劑的處方篩選及穩(wěn)定性考察[J].藥學(xué)實踐雜志,2010,28(6):422-425.

[6] 楊躍輝,郭濤,段旭,等.正交試驗法優(yōu)選氫定乳膏的基質(zhì)處方及穩(wěn)定性考察[J].實用藥物與臨床,2006,9(6):337-339.

Studyonprescriptionscreeningandstabilityofheparinandinositolnicotinatecream

CUI Ya-ling,MA Hong-da,WU Qiong,JIA Hui,HOU Ming-xiao*

(Department of Pharmacy,General Hospital of Shenyang Military Command Region,Shenyang 110016,China)

ObjectiveTo screen the prescription of heparin and inositol nicotinate cream and investigate the stability.MethodsThe best formulation of cream matrix was selected from 8 kinds of formulations with appearance and stability as indexes.The stability was investigated by accelerated testing and long-term test.ResultsThe eighth formulations possessed good appearance and stability,which consisted of albolene,glycerin monostearate,cetanol,span80,etc.Three batches of cream produced by this prescription had characteristics of good uniformity,being smooth,stable quality and good ductility.ConclusionOptimized prescription is reasonable and simple,the quality of the cream is stable,and it is suitable for industrialized production.

Heparin and inositol nicotinate cream;Prescription screening;Matrix;Stability

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10.14053/j.cnki.ppcr.201709022