陳美西，劉秉彥，林堅平，楊炳昂，劉安，廖衛(wèi)

(海南省人民醫(yī)院，?？?70311)

類風濕關節(jié)炎患者肌骨超聲半定量分級與疾病活動度及骨代謝平衡的關系

陳美西，劉秉彥，林堅平，楊炳昂，劉安，廖衛(wèi)

(海南省人民醫(yī)院，海口570311)

目的探討類風濕關節(jié)炎(RA)患者肌骨超聲半定量分級與疾病活動度及骨代謝的關系。方法選取RA患者73例，根據28處關節(jié)疾病活動度評分進行分組，其中緩解期組11例、低活動期組23例、中活動期組26例、高活動期組14例。采用彩色多普勒超聲診斷儀分別對患者7個手足關節(jié)的滑膜增生、血流信號、骨侵蝕和關節(jié)積液進行半定量評分；檢測骨吸收血清標志物抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRACP5b)、Ⅰ型膠原C端肽(CTX-Ⅰ)，骨形成血清標志物骨保護素(OPG)、骨堿性磷酸酶(BALP)、Ⅰ型前膠原羧基端前肽(PⅠCP)、Ⅰ型前膠原氨基端前肽(PⅠNP)；采用簡單直線相關分析法分析肌骨超聲半定量評分與骨吸收、骨形成血清標志物的相關性。結果緩解期組、低活動期組、中活動期組和高活動期組的滑膜增生、血流信號、骨侵蝕、關節(jié)積液評分及總分均呈逐漸上升趨勢，血清TRACP5b、CTX-Ⅰ水平呈逐漸上升趨勢，血清OPG、BALP、PⅠCP和PⅠNP水平呈逐漸下降趨勢，組間比較P均<0.05。肌骨超聲定量評分與血清TRACP5b、CTX-Ⅰ水平呈正相關性(R2分別為0.706 1、0.623 0，P均<0.05)，與血清OPG、BALP、PⅠCP和PⅠNP水平呈負相關性(R2分別為0.754 7、0.794 1、0.827 4、0.664 4，P均<0.05)。結論RA患者肌骨超聲半定量分級與疾病活動度密切相關，并能反映骨代謝狀態(tài)。

類風濕關節(jié)炎；肌骨超聲；骨吸收；骨重建；骨代謝

類風濕關節(jié)炎(RA)是一種以慢性、對稱性、多滑膜關節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的全身性炎性疾病，屬于自身免疫性疾病，其發(fā)病機制尚未完全明確。RA患病率在我國為0.32%～0.36%，病情常遷延不愈，難以根治。研究證實，RA以手足小關節(jié)為主要侵犯對象，骨破壞程度取決于破骨細胞骨吸收和成骨細胞骨形成，即骨代謝的穩(wěn)定性[1]。目前，RA尚無治愈手段，臨床以達標治療為主。研究發(fā)現(xiàn)，疾病活動情況是評估RA患者臨床治療效果和確立治療終點的關鍵[2,3]。RA超聲診斷技術始于1942年，經不斷改進和發(fā)展，越來越受到風濕免疫科醫(yī)師的重視。2012年美國風濕病學會明確提出肌骨超聲監(jiān)測疾病活動情況較常規(guī)體格檢查更加敏感，適用于疾病的實時監(jiān)測[4]。本研究探討RA患者肌骨超聲半定量分級與疾病活動度及骨代謝的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月～2017年1月海南省人民醫(yī)院收治的RA患者73例，男24例、女39例，年齡22～70(51.3±12.1)歲；病程1～21(7.22±5.03)年。28處關節(jié)疾病活動度(DAS28)評分1.44～7.22(3.55±1.26)分。根據DAS28評分進行分組，其中緩解期組11例，DAS28評分≤2.6分；低活動期組23例，2.6分5.1分；各組性別構成比、年齡具有可比性。納入標準：①年齡≥18歲；②符合美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯(lián)盟RA診斷標準[5]。排除標準：①合并其他類型自身免疫疾??；②合并其他類型關節(jié)疾病；③糖尿??；④腫瘤或癌癥；⑤妊娠期或哺乳期；⑥急性外傷；⑦近3個月有免疫或激素類藥物使用史。

1.2 肌骨超聲檢查 采用彩色多普勒超聲診斷儀(Aplio500，GELOGIQE9，ALOKAα10等機型，探頭頻率為7～12 MHz)。患者取仰臥位，選擇骨骼肌肉低速血流條件，以患者自覺癥狀最明顯的一側腕關節(jié)，2、3掌指關節(jié)，2、3近端指間關節(jié)，相對應一側的腕關節(jié)及2、5趾關節(jié)為主要觀察區(qū)域(圖1)，重點觀察滑膜增生、血流信號、骨侵蝕和關節(jié)積液四個方面的病變分級情況。①滑膜增生：0級：無增生；Ⅰ級：可辨認的小增生點，不超過骨面最高點連線；Ⅱ級：增生組織明顯，且超過骨面最高點連線；Ⅲ級：增生組織延伸超過一側骨干。②血流信號：0級：無血流信號；Ⅰ級：少量點狀血流信號；Ⅱ級：血流信號條帶明顯，但不超過一半滑膜組織；Ⅲ級：血流信號超過一半滑膜組織。③骨侵蝕：0級：骨面光滑，未見破壞；Ⅰ級：骨面毛糙，但尚未見到連續(xù)性破壞；Ⅱ級：骨面發(fā)生連續(xù)性缺失；Ⅲ級：骨面明顯受損，出現(xiàn)廣泛性破壞。④關節(jié)積液：以外側隱窩量髕上關節(jié)囊液體最深處厚度，暗區(qū)>4 mm定義為積液。0級：無積液；Ⅰ級：少量積液；Ⅱ級：較多量積液，但關節(jié)囊無腫脹；Ⅲ級：大量積液伴明顯的關節(jié)囊腫脹。四個方面的病變0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級分別記為0、1、2、3分，取平均值，計算肌骨超聲半定量評分。

注：1、2分別為2、3掌指關節(jié)；3、4分別為2、3近端指間關節(jié)；5為腕關節(jié)；6、7分別為2、5趾關節(jié)。

圖1肌骨超聲檢查的7個手足關節(jié)

1.3 骨吸收、骨形成血清標志物檢測 患者均于入

院第2天抽取空腹肘靜脈血，25～28 ℃環(huán)境中靜置40～60 min，3 000 r/min(離心半徑8 cm)離心15 min獲得血清。采用全自動生化分析儀和骨代謝試劑盒測定骨吸收血清標志物抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRACP5b)、Ⅰ型膠原C端肽(CTX-Ⅰ)，骨形成血清標志物骨保護素(OPG)、骨堿性磷酸酶(BALP)、Ⅰ型前膠原羧基端前肽(PⅠCP)、Ⅰ型前膠原氨基端前肽(PⅠNP)。

2 結果

2.1 各組肌骨超聲半定量評分比較 緩解期組、低活動期組、中活動期組和高活動期組的滑膜增生、血流信號、骨侵蝕、關節(jié)積液評分及總分均呈逐漸上升趨勢，組間比較P均<0.05。見表1。

表1 各組肌骨超聲半定量評分比較(分，

注：與緩解期組比較，*P<0.05；與低活動期組比較，#P<0.05；與中活動期組比較，△P<0.05。

2.2 各組骨吸收、骨形成血清標志物水平比較 見表2。

表2 各組骨吸收、骨形成血清標志物水平比較

注：與緩解期組比較，*P<0.05；與低活動期組比較，#P<0.05；與中活動期組比較，△P<0.05。

2.3 肌骨超聲半定量評分與骨吸收、骨形成血清標志物的相關性 肌骨超聲定量評分與血清TRACP5b、CTX-Ⅰ水平呈正相關性(R2分別為0.706 1、0.623 0，P均<0.05)，與血清OPG、BALP、PⅠCP和PⅠNP水平呈負相關性(R2分別為0.754 7、0.794 1、0.827 4、0.664 4，P均<0.05)。

3 討論

影像學檢查是臨床診斷RA的重要輔助工具，其中超聲是重要方法之一，具有操作簡單、費用低廉、安全無創(chuàng)、可反復使用等優(yōu)點，尤其適用于疾病的實時監(jiān)測。目前，肌骨超聲對RA的診斷價值已得到諸多學者的證實[6，7]，其診斷敏感性和特異性均較高，但其是否能夠應用于病情的實時評估尚需進一步驗證。本研究分析RA患者肌骨超聲半定量分級指標與外周血骨吸收和骨形成平衡的相關性，旨在從骨代謝的角度說明RA肌骨超聲半定量分級與病情進展的相關性。

根據受檢關節(jié)數目的多少，RA肌骨超聲具有7、28、44個關節(jié)等多種組合方案，其中7與28個關節(jié)評分具有高度一致性，因此為簡化與規(guī)范操作流程，提倡手足7個最易受累的關節(jié)評分方案[8]?？紤]到RA患者的膝關節(jié)也常常受累，本研究在手足7關節(jié)的基礎上，納入膝關節(jié)，共檢測8個關節(jié)，并將0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級分別賦分0、1、2、3分。本研究結果顯示，不同活動度RA患者肌骨超聲半定量評分不同；緩解期、低活動期、中活動期和高活動期患者的滑膜增生、血流信號、骨侵蝕、關節(jié)積液評分及其總分均呈上升趨勢，該結果與國內外其他研究結果基本一致[9,10]，證實RA肌骨超聲與病情活動度具有良好的一致性。

關于RA的具體病理機制，目前尚未完全明確，但骨代謝機制在其發(fā)病過程中的重要性已得到證實[11]。骨代謝是由骨吸收和骨形成共同維持的動態(tài)平衡，分別由破骨細胞和成骨細胞主導完成，無論是成骨細胞作用減弱、還是破骨細胞作用增強，均有可能造成骨實質細胞減少和骨質破壞。血清學標志物是反映機體骨代謝狀態(tài)的重要指標，常用的骨吸收標志物為TRACP5b和CTX-Ⅰ，骨形成標志物為OPG、BALP、PⅠCP和PⅠNP。循環(huán)系統(tǒng)中的TRACP主要由破骨細胞(分泌TRACP5b)和部分巨噬細胞(分泌TRACP5a)產生與分泌。因此，TRACP5b可反映破骨細胞活性[12]。CTX-Ⅰ由組織蛋白酶K降解Ⅰ型膠原羧基端產生，被分解后釋放入血；尿液和血清CTX-Ⅰ水平可反映破骨細胞活性。OPG是經典的出骨保護蛋白，亦被稱為護骨素，與核因子κB 受體活化因子(RANK)同屬于TNF受體家族成員[13]。RANK配體(RANKL)升高是破骨細胞的刺激信號，可促進破骨細胞分化與成熟。OPG可通過競爭性抑制RANK與RANKL結合而下調RANKL活性，從而發(fā)揮骨保護作用[14]。BALP是成骨細胞分化和成熟的特異性產物，其主要生物學功能為提高局部磷酸水平，促進骨基質礦化[15]。Ⅰ型膠原是構成骨基質的主要組分，由Ⅰ型前膠原轉變而來，含量超過90%。在轉變過程中，Ⅰ型前膠原氨基和羧基延長端被水解，生成PⅠNP 和PⅠCP并釋放入血，因此循環(huán)血中的PⅠNP 和PⅠCP是Ⅰ型膠原形成的標志；尤其是PⅠNP，穩(wěn)定性高，能長時間存在于血液循環(huán)中[16,17]。本研究結果顯示，不同活動度RA患者骨吸收和骨形成血清標志物差異明顯；緩解期、低活動期、中活動期和高活動期患者血清TRACP5b、CTX-Ⅰ水平呈上升趨勢，OPG、BALP、PⅠCP和PⅠNP水平呈下降趨勢。上述結果與國內其他研究[18]結果一致，支持骨代謝異常是RA病理機制重要組成部分的觀點。進一步分析證實，肌骨超聲定量評分與血清TRACP5b和CTX-Ⅰ水平呈正相關性，與OPG、BALP、PⅠCP和PⅠNP水平呈負相關性，說明肌骨超聲半定量分級與骨吸收/骨形成平衡具有密切相關性。

綜上所述，RA患者肌骨超聲半定量分級與疾病活動度密切相關，并能反映骨代謝狀態(tài)。

[1] Viatte S, Plant D, Raychaudhuri S. Genetics and epigenetics of rheumatoid arthritis[J]. Nat Rev Rheumatol, 2013,9(3):141-153.

[2] Smolen JS, Breedveld FC, Burmester GR, et al. Treating rheumatoid arthritis to target: 2014 update of the recommendations of an international task force[J]. Ann Rheum Dis, 2016,75(1):3-15.

[3] Spengler J, Lugonja B, Jimmy Ytterberg A, et al. Release of active peptidyl arginine deiminases by neutrophils can explain production of extracellular citrullinated autoantigens in rheumatoid arthritis synovial Fluid [J]. Arthritis Rheumatol, 2015,67(12):3135-3145.

[4] 吳華香.2012年美國風濕病學會痛風治療指南解讀[J].現(xiàn)代實用醫(yī)學,2013,25(8):843-846.

[5] Jain M, Samuels J. Musculoskeletal ultrasound in the diagnosis of rheumatic disease[J]. Bull NYU Hosp Jt Dis, 2010,68(3):183-190.

[6] 陳洋,宗紹云,馬惠,等.超聲在抗環(huán)瓜氨酸抗體陽性的早期類風濕關節(jié)炎中的應用價值[J].實用醫(yī)學雜志,2013,29(18):3019-3021.

[7] 李瑾,郝喆,朱文斌.高頻彩色多普勒超聲對類風濕關節(jié)炎骨關節(jié)病變的診斷價值[J]. 武漢大學學報(醫(yī)學版),2013,34(5):792-793，797.

[8] 游嵐嵐,鄭元義,王志剛,等.4項指標7個關節(jié)超聲診斷類風濕關節(jié)炎[J].重慶醫(yī)科大學學報,2014,39(10):1478-1483.

[9] 張凌燕,向茜,唐遠姣,等.類風濕性關節(jié)炎滑膜超聲造影定量分析與臨床及實驗室檢查指標的相關性研究[J].四川大學學報(醫(yī)學版),2014,45(6):1001-1004.

[10] Mathew A, Danda D, Conaghan P. MRI and ultrasound in rheumatoid arthritis [J]. Curr Opin Rheumatol, 2016,28(3):323-329.

[11] 李雪,李青,康麗榮,等.類風濕關節(jié)炎患者骨質疏松發(fā)病情況及其與臨床因素的關系[J].山東醫(yī)藥,2014,54(48):63-64.

[12] 黎宗保.激素替代療法聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療對絕經后骨質疏松癥患者子宮內膜及骨代謝的影響[J].山東醫(yī)藥,2016,56(25):90-92.

[13] Hegazy S, El-Ghany El-Sayed S, El-Hefnawy M. A clinical study evaluating the effects of fluvastatin on serum osteoprotegerin levels in rheumatoid arthritis patients[J]. J Clin Pharmacol, 2016,56(10):1272-1276.

[14] Shen Y, Jiang T, He D, et al. (5R)-5-Hydroxytriptolide (LLDT-8) inhibits osteoclastogenesis via RANKL/RANK/OPG signaling pathway [J]. BMC Complement Altern Med, 2015,15(1):1-10.

[15] 鞏勛,姜泉,曹煒,等.濕熱瘀阻與活動期類風濕關節(jié)炎骨侵蝕[J].中醫(yī)雜志,2014,55(14):1189-1192.

[16] Coburn B, Sayles H, Mikuls T, et al. Performance of self-reported measures for periodontitis in rheumatoid arthritis and osteoarthritis[J]. J Periodontol, 2015,86(1):16-26.

[17] Susanto H, Nesse W, Dijkstra P, et al. Prevalence and severity of periodontitis in indonesian patients with rheumatoid arthritis [J]. J Periodontol, 2013,84(8):1067-1074.

[18] 朱芳曉,周潤華,石宇紅,等.正清風痛寧聯(lián)合甲氨蝶呤治療老年類風濕關節(jié)炎的臨床研究[J].現(xiàn)代預防醫(yī)學,2013,40(15):2944-2946,2949.

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.32.019

R684.3

B

1002-266X(2017)32-0062-03

2017-02-10)