李彥青,董自杰,孫曉慧,趙鴻斌

(1.河北省石家莊市第一醫(yī)院 檢驗科,河北 石家莊,050000;2.河北省石家莊市第三醫(yī)院 檢驗科,河北 石家莊,050000;3.河北省石家莊市第一醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)科,河北 石家莊,050000)

T1DM患者直系親屬ZnT-8A、IA-2A、IAA、GADA、ICA檢測及3年發(fā)病風(fēng)險分析

李彥青1,董自杰2,孫曉慧3,趙鴻斌1

(1.河北省石家莊市第一醫(yī)院 檢驗科,河北 石家莊,050000;2.河北省石家莊市第三醫(yī)院 檢驗科,河北 石家莊,050000;3.河北省石家莊市第一醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)科,河北 石家莊,050000)

目的探討1型糖尿病(T1DM)患者直系親屬ZnT-8A、IA-2A、IAA、GADA、ICA檢測及3年發(fā)病風(fēng)險的臨床價值。方法采用放射免疫沉淀法檢測T1DM患者(n=80)及其直系親屬(n=100)與正常受試者(n=100)血清中鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白8抗體(ZnT-8A)陽性率，同時采用免疫印跡試劑法檢測胰島細(xì)胞抗體(ICA)、谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)、蛋白酪氨酸磷酸酶自身抗體(IA-2A)、胰島素自身抗體(IAA),對不同組合抗體聯(lián)合檢測效果用ROC曲線評價，同時分析直系親屬中3年發(fā)病情況。結(jié)果T1DM組患者ZnT-8A、IA-2A、IAA、GADA、ICA血清抗體檢出率均顯著高于直系親屬組和健康組(P<0.05),且直系親屬組上述血清抗體檢出率顯著高于健康組(P<0.05)。5種抗體聯(lián)合檢測總陽性率最高為91.25%,其中2種、3種和4種抗體聯(lián)合總陽性率最高，分別為83.75%、87.5%和90.0%。5種抗體聯(lián)合檢測法的ROC曲線下面積(AUC)最大，各種抗體聯(lián)合檢測法AUC無顯著差異，但均顯著高于ZnT-8A抗體單獨(dú)檢測(P<0.05)。3年隨訪調(diào)查中2例ZnT-8A和GADA抗體陽性直系親屬被診斷為T1DM,其余個體在隨訪期間無發(fā)病癥狀。結(jié)論5種抗體聯(lián)合檢測能夠提高T1DM臨床診斷率，其中ZnT-8A和GADA抗體組合檢測，對糖尿病及時、準(zhǔn)確分型具有重要價值，還可作為T1DM直系親屬流行病學(xué)的篩選指標(biāo)。

T1DM;直系親屬;自身抗體;發(fā)病風(fēng)險

ABSTRACT:ObjectiveTo investigate the clinical value of detection of ZnT-8A,IA-2A,IAA,GADA and ICA and 3-year onset risk in direct relatives of patients with type 1 diabetes mellitus (T1DM).MethodsThe positive rates of serum zinc transporter 8 antibody (ZnT-8A) in T1DM patients (n=80),their direct relatives (n=100) and normal subjects (n=100) were detected by radioimmunoprecipitation assay.The islet cell antibody (ICA),glutamic acid decarboxylase antibody (GADA),protein tyrosine phosphatase autoantibody (IA-2A) and insulin autoantibody (IAA) were detected by Western Blot.The combined detection efficacy of different antibodies was evaluated with ROC curve and the 3-year onset of direct relatives was analyzed.ResultsThe antibodies detection rates of serum ZnT-8A,IA-2A,IAA,GADA and ICA were significantly higher in T1DM group than direct relatives group and healthy group (P<0.05),and the detection rates of above antibodies were significantly higher in direct relatives group than the healthy group (P<0.05).The highest total positive rate detected by the five antibodies was 91.25%,and the highest total positive rates detected by the combination of 2,3 and 4 antibodies were 83.75%,87.5% and 90.0%,respectively.The areaunder ROC (AUC) of the 5 antibodies was the largest but there was no significant difference in AUC among different combinations of antibodies.All positive rates detected by combined antibodies were significantly higher than that of detection of ZnT-8A antibody alone (P<0.05).During 3-year follow-up,direct relatives with ZnT-8A and GADA were diagnosed with T1DM,and there were no symptoms in the other individuals.ConclusionThe combined detection of 5 antibodies can improve the diagnosis rate of T1DM.The combined detection of Zn T-8A and GADA is of great value in timely and accurate classification of diabetes mellitus,and they also can be used as indicators for epidemiological screening of direct relatives of T1DM patients.

KEYWORDS:T1DM:direct relatives;autoantibodies;onset risk

胰島素依賴性糖尿病即1型糖尿病(T1DM),是由于胰島素β細(xì)胞自身免疫破壞導(dǎo)致胰島素分泌缺陷所引起的自身免疫性疾病[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)一項多國兒童糖尿病調(diào)查項目結(jié)果[2]顯示，中國兒童(<15歲)T1DM的每年發(fā)病率為0.57/10萬，雖然發(fā)病率較低，但中國糖尿病患者人群基數(shù)大，1型糖尿病患者數(shù)量龐大。目前研究[3-4]顯示,T1DM患者體內(nèi)常存在多種自身抗體，包括胰島細(xì)胞抗體(ICA)、谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)、蛋白酪氨酸磷酸酶自身抗體(IA-2A)、胰島素自身抗體(IAA)等自身抗體在T1DM發(fā)病前數(shù)年出現(xiàn)，成為T1DM自身免疫反應(yīng)的重要預(yù)測和診斷標(biāo)志。目前研究[5]認(rèn)為，聯(lián)合GADA、IA-2A、IAA檢測能夠提高T1DM診斷的敏感性，但仍然存在部分漏診患者，導(dǎo)致患者采用不適合的治療方式，從而嚴(yán)重影響患者身心健康，給患者及家庭和社會帶來沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

近年來，鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白8抗體(ZnT-8A)在新診斷T1DM患者中陽性率高達(dá)60%～80%,且在GADA、IA-2A、IAA檢測誤診或漏診患者中還具有26%的陽性率[6]。國內(nèi)研究[7]報道顯示,ZnT-8A在T1DM新發(fā)病例和高風(fēng)險人群(一級親屬)陽性檢出率較高，提示ZnT-8A對于T1DM特別是其他自身抗體陰性的患者具有重要的診斷價值。本研究通過檢測T1DM患者及其直系親屬與健康人血清ZnT-8A、IA-2A、IAA、GADA和ICA,同時對直系親屬與健康血清中抗體陽性受試者進(jìn)行為期3年隨訪調(diào)查，分析ZnT-8A、IA-2A、IAA、GADA和ICA抗體發(fā)病風(fēng)險，為T1DM預(yù)防和實施早期治療提供理論基礎(chǔ)，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年2月—2014年1月本院收集的T1DM患者80例，所有患者均符合1999年世界衛(wèi)生組織關(guān)于T1DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[8],患者有酮癥中毒癥狀表現(xiàn)，經(jīng)葡萄糖耐量試驗(OGTT)和胰島素釋放實驗檢查顯示胰島素功能異常，其中男54例，女26例，年齡5～58歲，平均年齡(29.54±8.69)歲，發(fā)病病程1個月～14年。排除繼發(fā)性糖尿病、妊娠糖尿病及其他自身免疫性疾病患者。選取100例上述T1DM患者的非糖尿病直系親屬，其中男62例，女38例，年齡11～55歲，平均年齡(28.67±7.69)歲。另選取同期100例體檢正常者為健康對照組，其中男59例，女41例，年齡8～54歲，平均(27.38±7.85)歲。對所有正常者進(jìn)行詢問及糖尿病排查，均無家族病史和其他自身免疫性疾病史，空腹和餐后2 h血糖檢查正常。所有受試者均取得知情同意,3組受試者在性別構(gòu)成、年齡無顯著性差異(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法

分別抽取患者空腹肘靜脈血5 mL,快速分離血清后，按照時間順序編號分別裝于0.5 mL試管中，于-80℃冰箱中保存。ZnT-8A采用放射免疫沉淀法進(jìn)行檢測，試劑盒由深圳亞輝龍生物制劑有限公司提供，采用S35標(biāo)記放射配位體法標(biāo)記S35-ZnT-8A,用pH值7.4 TBST緩沖液稀釋至每分鐘脈沖放射計數(shù)(CPM)值為20 000 CPM/25 μL,并加入96孔板中，每孔25 μL，然后每孔加入2 μL待測血清，每次檢測設(shè)置雙復(fù)孔標(biāo)本和質(zhì)控血清，標(biāo)記抗原與待測血清均勻混合置于4 ℃冰箱中振蕩過夜。然后每孔中加入25 μL 50%蛋白A瓊脂糖沉淀抗原抗體復(fù)合物，蓋膜與4℃冰箱中振蕩1 h,加入200 μL TBST溶液洗滌PVDF過濾板中沉淀物，真空泵抽干燥后，重復(fù)以上操作3次，調(diào)換平板方向后，繼續(xù)洗滌4次,37 ℃干燥箱中烘干，每孔加入50 μL閃爍液-20，置于2450 Microplate Couter閃爍計數(shù)儀計數(shù)每分鐘脈沖數(shù)(CPM)值，每孔計數(shù)2 min。ZnT-8A抗體指數(shù)=(標(biāo)本CPM值-陰性CPM值)/(陽性CPM值-陰性CPM值)，其中>0.015為抗體陽性。

采用免疫印跡試劑法檢測GADA、IAA、IA-2A和ICA,試劑盒由深圳伯勞特生物制品有限公司提供，檢測儀器為GC-1200γ(安徽中科中佳)計數(shù)儀，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。利用聚丙烯酰氨凝膠電泳將GADA、IAA、IA-2A和ICA蛋白抗原按分子量大小依次分開，通過電轉(zhuǎn)移至印跡膜上，與待測血清反應(yīng)，然后加入含辣根過氧化物酶標(biāo)記的二抗和顯色劑，在相應(yīng)抗原區(qū)帶會出現(xiàn)顯色帶，能夠判斷各種自身抗體。陽性判斷標(biāo)準(zhǔn):40 Kd、64 Kd及120 Kd條帶中其中一條帶陽性或同時陽性則ICA陽性,5.8 Kd條帶顯示陽性則為IAA陽性;65 Kd條帶顯示陽性則為GADA陽性;125 Kd條帶顯示陽性則為IA-2A陽性 。同時分別進(jìn)行2種及以上抗體組合并與ZnT8A單獨(dú)檢測進(jìn)行診斷試驗評價。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，如某一格的期望值<5則用Fisher精確概率法，采用ROC曲線分析評價診斷試驗，曲線下面積比較采用Z檢驗，檢驗顯著性α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 3組受試者血清ZnT-8A、IA-2A、IAA、GADA、ICA檢出率比較

T1DM組患者血清ZnT-8A、IA-2A、IAA、GADA、ICA檢出率分別為47.5%、36.25%、41.25%、48.75%和36.25%,直系親屬組血清ZnT-8A、IA-2A、IAA、GADA、ICA檢出率分別為12.0%、11.0%、8.0%、18.0%和6.0%,健康組血清ZnT-8A、IA-2A、IAA、GADA、ICA檢出率分別為1.0%、2.0%、1.0%、2.0%和0%,T1DM組上述血清抗體檢出率均顯著高于直系親屬組和健康組(P<0.05),且直系親屬組上述血清抗體檢出率顯著高于健康組(P<0.05)。

2.2 T1DM患者不同血清抗體組合診斷率比較

對80例T1DM患者進(jìn)行不同血清抗體組合診斷，其中選擇2種(ZnT-8A和GADA)、3種(ZnT-8A、AA和GADA)、4種(ZnT-8A、IAA、GADA和ICA)和5種血清抗體組合聯(lián)合檢測的最高陽性率分別為83.75%(67/80)、87.5%(70/80)、90.0%(72/80)和91.25%(73/80)。見表1。

表1 80例T1DM患者各種血清抗體組合診斷率比較

2.3 多種抗體聯(lián)合檢測效果比較

將ZnT-8A單側(cè)檢測和多種抗體聯(lián)合檢測法的診斷率進(jìn)行比較，經(jīng)ROC曲線分析顯示,ZnT-8A+IA-2A+IAA+GADA+ICA聯(lián)合檢測法的ROC曲線下面積(AUC)最大，為0.807,將單獨(dú)ZnT-8A抗體檢測與ZnT-8A聯(lián)合一種或以上抗體檢測法的AUC進(jìn)行Z檢驗比較，單獨(dú)ZnT-8A抗體檢測與ZnT-8A聯(lián)合一種或以上抗體檢測法的AUC均有顯著差異(P<0.05),而各種聯(lián)合檢測法AUC差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 多種抗體聯(lián)合檢測效果比較

2.4 直系親屬人群抗體陽性3年內(nèi)發(fā)病風(fēng)險分析

100例T1DM患者直系親屬個體中,ZnT-8A陽性12例,IA-2A陽性11例,IAA陽性8例,GADA陽性18例,ICA陽性6例，其中2例患者為2種抗體(ZnT-8A和GADA)陽性。3年隨訪調(diào)查中發(fā)現(xiàn),1例患者在隨訪20個月被診斷為T1DM,另1例患者在隨訪25個月被診斷為T1DM,其余抗體陰性的直系親屬個體在隨訪期間無發(fā)病癥狀。

3 討 論

Ⅰ型糖尿病分為自身免疫性和特發(fā)性兩種亞型，確診自身免疫性糖尿病依賴于患者外周血檢測胰島β細(xì)胞抗原特異性自身抗體，目前檢測包括GADA、ICA、IA-2A、IAA和ZnT-8A等抗體指標(biāo)[9]。在谷氨酸代謝轉(zhuǎn)變成γ氨基丁酸(GABA)過程中，谷氨酸脫酸酶(GAD)發(fā)揮著限速酶作用，而GADA作為T1DM患者早期出現(xiàn)的抗體之一，患者表現(xiàn)出典型臨床癥狀前就長時間存在于機(jī)體內(nèi)[10]。研究[11]顯示,GADA早期出現(xiàn)會抑制GAD的作用，使抑制性神經(jīng)遞質(zhì)生成受到抑制，導(dǎo)致胰島細(xì)胞功能受損，因此臨床上對于GADA檢測能夠作為胰島素細(xì)胞受損指標(biāo)之一。于磊等[12]研究顯示，在成年人糖尿病患者的隨機(jī)調(diào)查中發(fā)現(xiàn),81%GADA患者在10年后仍然保持GADA陽性，且在初次診斷T1DM患者中陽性率可達(dá)60%～80%。ICA作為一種血清中免疫球蛋白，通過結(jié)合胰島細(xì)胞漿成分或微粒對胰島細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，是T1DM發(fā)生、發(fā)展、演變的標(biāo)志性抗體、也是1型糖尿病的診斷依據(jù)之一，常作為β細(xì)胞的自身免疫損害指標(biāo)之一，起病初期陽性檢出率較高，但隨著病程延長,TCA陽性檢出率明顯下降[13-14]。

IA-2A屬于蛋白酪氨酸磷酸酶樣跨膜蛋白，為T1DM患者ICA重要組成成分，主要結(jié)合相對分子大小為40 KD的胰島細(xì)胞抗原或微粒，在青少年T1DM患者發(fā)病初期IA-2A陽性檢出率較高，隨著年齡增長其陽性檢出率較低，但在機(jī)體存在時間較長[15]。IAA主要與胰島素進(jìn)行特異性結(jié)合形成抗原抗體復(fù)合物，使胰島素失去生物活性，臨床IAA檢測可以為T1DM治療及其預(yù)后提供指導(dǎo)，同時也是胰島素藥物治療的敏感性指標(biāo)之一[16]。何應(yīng)中等[17]報道顯示，國內(nèi)不同年齡段兒童及青少年T1DM患者IAA陽性檢出率存在顯著差異,<2歲兒童IAA陽性檢出率為85%,2～5歲兒童IAAA陽性檢出率為70%,而5～15歲年齡段T1DM患者IAA陽性檢出率僅為40%。ZnT-8A是新發(fā)現(xiàn)的一種T1DM自身抗原，主要由胰島β細(xì)胞表達(dá)，其Zn2+與胰島素分泌代謝有密切聯(lián)系，其中機(jī)制為將Zn2+從細(xì)胞質(zhì)中運(yùn)輸?shù)揭葝u素分泌囊泡中,2個Zn2+和6個胰島素分子結(jié)合形成胰島素結(jié)晶形式分泌出囊泡[18]。Zn在胰島素產(chǎn)生和分泌等方面起到調(diào)節(jié)作用，在胰島素合成和成熟過程中起著重要作用，同時能夠激活胰島中相鄰A細(xì)胞內(nèi)K-ATP通道導(dǎo)致胰高血糖素合成受到抑制[19]。張成詩等[20]研究顯示，在2歲T1DM患者血清中能夠檢測到ZnT-8A表達(dá)，說明患者從出生至T1DM進(jìn)展過程中,ZnT-8A表達(dá)逐漸呈現(xiàn)上升的趨勢。

本研究結(jié)果顯示，在T1DM患者及其直系親屬中,ZnT-8A、IA-2A、IAA、GADA和ICA這5種抗體以GADA抗體檢出率最高，其次為ZnT-8A,而IA-2A、IAA和ICA抗體在T1DM檢出率均顯著高于直系親屬檢出率，說明ZnT-8A和GADA抗體在T1DM患者中較常見,ZnT-8A和GADA作為T1DM患者高度特異性蛋白，在T1DM患者胰島素功能評估及預(yù)后具有重要意義。本研究通過對ZnT-8A抗體單獨(dú)檢測和多種抗體組合檢測的診斷效率進(jìn)行評價，結(jié)果顯示各種抗體檢測互有交叉重疊，具有多種抗體組合形式，檢測抗體種類越多，檢出率越高，同時在T1DM患者IA-2A、IAA、GADA和ICA均呈陰性時，而ZnT-8A單獨(dú)呈現(xiàn)陽性例數(shù)為6例(8.22%),說明單獨(dú)對ZnT-8A的檢測可使T1DM自身抗體陰性的患者率降低。ZnT-8A單獨(dú)檢測及聯(lián)合1種、2種、3種和4種抗體聯(lián)合檢測時，其AUC值分別為0.654、0.724、0.758、0.769和0.807,而臨床上中等診斷準(zhǔn)確度AUC值必須達(dá)到0.7以上，說明單獨(dú)對ZnT-8A進(jìn)行檢測，并不能達(dá)到臨床診斷的標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)該聯(lián)合其他抗體進(jìn)行檢測，根據(jù)ROC曲線分析得到，檢測抗體種類越多，AUC值越大，診斷準(zhǔn)確率越高，其中對ZnT-8A、IA-2A、IAA、GADA、ICA抗體聯(lián)合檢測陽性率高達(dá)91.25%。根據(jù)多種抗體聯(lián)合檢測診斷率比較，而2種、3種、4種和5種抗體檢測準(zhǔn)確率無顯著差異(P>0.05)，雖然5種抗體聯(lián)合診斷準(zhǔn)確率較高，容易增加臨床實際工作和增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且與其他組合診斷檢測多有重合，因此在臨床診斷過程中優(yōu)先選擇GADA和ZnT-8A聯(lián)合檢測。劉香萍等[21]研究結(jié)果顯示,ZnT-8A聯(lián)合檢測T1DM患者GADA、IAA和IA-2A自身抗體檢測能夠提高自身免疫性的總陽性率，且對未表現(xiàn)出明顯風(fēng)險因素的個體進(jìn)行單個T1DM自身抗體能夠增加預(yù)測價值，提示ZnT-8A聯(lián)合多種抗體檢測對發(fā)病后患者胰島素功能破壞和評估干預(yù)β細(xì)胞特異性自身反應(yīng)或重建β細(xì)胞具有重要診斷作用。通過對100例T1DM患者直系親屬個體中血清中抗體檢測發(fā)現(xiàn),ZnT-8A陽性12例,IA-2A陽性11例,IAA陽性8例,GADA陽性18例,ICA陽性6例，其中2例患者為2種抗體(ZnT-8A和GADA)陽性，并在3年隨訪調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，1例患者在隨訪20個月被診斷為T1DM,另1例患者在隨訪25個月被診斷為T1DM,說明ZnT-8A和GADA抗體聯(lián)合檢測對T1DM診斷和發(fā)病風(fēng)險預(yù)測具有重要臨床價值。臨床上能夠及時和準(zhǔn)確預(yù)測T1DM的發(fā)生，對尚未出現(xiàn)典型癥狀患者進(jìn)行早期干預(yù)，能夠預(yù)防胰島素進(jìn)一步受到損害，最大程度保持胰島β細(xì)胞體積，阻止或減緩T1DM發(fā)生和發(fā)展。

綜上所述，臨床上僅僅對某一種抗體進(jìn)行檢測，可能存在檢測手段的局限性，同時考慮T1DM患者發(fā)病過程，不同血清抗體出現(xiàn)時間及其檢測特異性不一致，在檢測過程中可能存在誤診或漏診情況。ZnT-8A、IA-2A、IAA、GADA和ICA聯(lián)合檢測能夠提高臨床診斷率，而考慮到臨床實際工作和經(jīng)濟(jì)因素，可以優(yōu)先考慮ZnT-8A和GADA聯(lián)合檢測，不僅可以提高實驗室的診斷率，對糖尿病早期準(zhǔn)確分型具有重要價值，同時也可以作為T1DM直系親屬發(fā)病風(fēng)險預(yù)估的指標(biāo)之一。

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DetectionofZnT-8A,IA-2A,IAA,GADAandICAand3-yearonsetriskofdirectrelativesofpatientswithtype1diabetesmellitus

LIYanqing1,DONGZijie2,SUNXiaohui3,ZHAOHongbin1

(1.ClinicalLaboratory,ShijiazhuangFirstHospital,Shijiazhuang,Hebei,050000;2.ClinicalLaboratory,ShijiazhuangThirdHospital,Shijiazhuang,Hebei,050000;3.DepartmentofReproductiveMedicine,ShijiazhuangFirstHospital,Shijiazhuang,Hebei,050000)

R 587.1

A

1672-2353(2017)17-026-05

10.7619/jcmp.201717008

2017-02-18

趙鴻斌