賀 佳

（第二軍醫(yī)大學(xué)衛(wèi)生勤務(wù)學(xué)系衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室 上海 200433）

臨床試驗中藥物安全性的統(tǒng)計學(xué)考慮＊

賀 佳＊＊

（第二軍醫(yī)大學(xué)衛(wèi)生勤務(wù)學(xué)系衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室 上海 200433）

藥品安全是重大的民生和公共安全問題，貫穿于新藥研發(fā)的全生命周期。本文主要針對臨床試驗中藥品的安全性評價涉及的統(tǒng)計學(xué)方法進行闡述與討論。以期加強藥品的安全性監(jiān)測，保障公眾的用藥安全。

臨床試驗 藥品安全 不良反應(yīng)監(jiān)測 安全性評價

藥物安全性問題是重要的公共健康問題，“安全第一，療效第二”貫穿于新藥研發(fā)的全生命周期。目前，由于安全性問題在國家食品藥品監(jiān)督管理總局（China Food and Drug Administration，CFDA）官網(wǎng)被通報的具有不良藥物反應(yīng)的中藥/中成藥包括：何首烏（肝毒性）[1]、含馬兜鈴酸的中藥材（腎毒性）[2]、雷公藤（肝腎毒性）[3]、復(fù)方青黛丸（肝損害）[4]、壯骨關(guān)節(jié)丸（肝損害）[5]、白蝕丸（肝損害）[6]、生脈注射液（嚴重過敏反應(yīng)）[7]、魚腥草折射液（嚴重過敏反應(yīng)）[8]。在美國死亡率排名中，藥物不良反應(yīng)排名第4；而據(jù)媒體報道，藥品不良反應(yīng)成為中國第5大死亡原因[9]。

藥物上市前需要經(jīng)過非臨床試驗和臨床試驗的I期、II期、III期。非臨床試驗主要為動物實驗，包括了急性毒性實驗、慢性毒性實驗、致癌作用、致畸作用、致突變作用、毒代動力學(xué)和藥品的相互作用等。在這一系列實驗得出有效結(jié)果后，藥品即可進入臨床試驗。臨床I期、II期、III期試驗均為小樣本研究，主要針對的是藥物有效性問題。而對于藥品安全性問題，由于樣本量的限制很難全面地了解與認識藥品潛在的不良反應(yīng)，還需進行大樣本的上市后監(jiān)測。藥物上市后監(jiān)測主要包括主動監(jiān)測（包括IV期）和被動監(jiān)測。其中，IV期臨床試驗為大樣本觀察性研究，主要進行藥品銷售后的檢測，包括：不良反應(yīng)的調(diào)查、病死率和死亡率研究。本文主要對藥物上市前和上市后的安全性評價涉及的統(tǒng)計學(xué)方法進行討論。

1 藥物上市前的安全性評價

1.1 統(tǒng)計學(xué)相關(guān)指導(dǎo)原則中的安全性評價要求

2016年6月1日，CFDA發(fā)布了最新制定的《藥物臨床試驗的生物統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則》，當日起執(zhí)行。2016年7月29日CFDA發(fā)布了《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析的計劃和報告指導(dǎo)原則》，以加強臨床試驗數(shù)據(jù)管理，提高統(tǒng)計學(xué)專業(yè)審評的效率和質(zhì)量。其中，針對藥品安全性的觀察指標主要包括：臨床不良事件（疾病、體征、癥狀等）、生命體征、實驗室檢查結(jié)果（包括生化學(xué)和血液學(xué)指標等）、其他特殊的安全性檢驗（如心電圖、眼科檢查）、耐受性指受試者對于明顯的不良反應(yīng)的耐受程度。安全性分析內(nèi)容主要包括：不良事件（Adverse Event，AE）、不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction，ADR）、嚴重不良事件、重要不良事件等等。

1.2 不良事件與不良反應(yīng)的統(tǒng)計評價

AE是指服用藥物的患者或臨床試驗受試者使用藥物后出現(xiàn)的任何不良醫(yī)學(xué)事件。ADR是指在新藥或藥物新用途的臨床試驗中，特別是其治療劑量尚未確定時，與任何劑量的藥物使用有因果關(guān)系的、非預(yù)期的有害反應(yīng)。AE和ADR評價主要采用因果關(guān)系評分法（表1）描述了5級關(guān)系，3個“有關(guān)”和2個“無關(guān)”，與之有關(guān)的均為不良反應(yīng)。

表1 不良事件和不良反應(yīng)的因果關(guān)系評分法

圖1 藥品不良事件相關(guān)術(shù)語的相互關(guān)系

表2 臨床試驗安全性評價的主要內(nèi)容

嚴重不良事件（Serious Adverse Event，SAE）是指在臨床試驗過程中，在任何劑量時患者或臨床試驗受試者發(fā)生的不可預(yù)見的以下臨床事件：死亡、危及生命、需要住院治療或延長目前的住院治療時間，導(dǎo)致永久性或顯著的功能喪失或殘廢、導(dǎo)致先天性畸形或出生缺陷的重要的醫(yī)學(xué)事件（Important Medical Events）。

重要不良事件（Significant Adverse Event）指的是嚴重不良事件外，發(fā)生的任何導(dǎo)致采用針對性醫(yī)療措施（如停藥、降低劑量和對癥治療）的不良事件和血液學(xué)或其他實驗室檢查明顯異常（圖1）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)相關(guān)指導(dǎo)原則中的安全性分析要求

安全性分析數(shù)據(jù)集（Safety Set，SS）是指至少接受過一次治療且有安全性評價的受試者。統(tǒng)計學(xué)分析是根據(jù)事先確定的統(tǒng)計分析計劃，采用描述性統(tǒng)計分析方法，必要時輔以P值和置信區(qū)間，需要注意的是安全性評價指標需采用統(tǒng)一的不良事件編碼詞典，如MedDRA等。統(tǒng)計學(xué)分析的內(nèi)容如表2所示。

1.3.1 不良事件的編碼

編碼就是對特定對象或事物進行分類的過程。即按照標準字典或術(shù)語集進行分類，是對事物的多方面性質(zhì)的解釋，根據(jù)編碼可以方便對不良事件進行統(tǒng)計分析。不良事件編碼詞典如MedDRA、WHO-ART，藥物編碼如WHO Drug，疾病編碼如ICD-10等。不良事件編碼以MedDRA字典為例（圖2），不同醫(yī)生對于肝功能變化有各種描述，為了方便統(tǒng)計，首先將各種肝功能描述用低位語進行編碼，可歸為肝功能減退、肝功能異常和肝臟功能異常；然后進行首選語和高位語的歸類，最后到系統(tǒng)器官類歸為肝膽系統(tǒng)疾病。

1.3.2 安全性分析實例

臨床試驗的題目為“XX中藥治療XX病的安全性和療效”，采用安慰劑對照，樣本量480例，試驗組和安慰劑組患者比例為3∶1。首先，將不良事件、不良反應(yīng)、嚴重不良事件和反應(yīng)、重要不良事件等項目列出（表3）。然后，將各種不良事件的MedDRA編碼詳細內(nèi)容和關(guān)系列出（表4）；此外，按照各個系統(tǒng)不良事件、不良反應(yīng)的發(fā)生進行列表，按照MedDRA編碼后的SOC和PT名稱歸類，將對應(yīng)的例數(shù)、例次和發(fā)生率列出（表5、表6）；導(dǎo)致脫落的不良事件和各系統(tǒng)不同嚴重程度的不良事件也按照同樣方法列出（表7、表8）。另外，不同暴露劑量的不良事件發(fā)生情況（表9）和依從性均列出清單。

圖2 MedDRA字典用于不良事件編碼

實驗室檢查指標的分析，重點關(guān)注治療前后實驗室指標臨床意義變化的交叉表（表10）。由表10可見，主要關(guān)注治療前正常但治療后異常這一列數(shù)據(jù)；其次關(guān)注治療前異常和治療后異常一列，查看患者在治療后是否病情更嚴重。再觀察具體指標值，如表11所示，逐例審核數(shù)值的變化情況。

采集的實驗室指標還可以進行數(shù)值的描述性分析，進一步觀察治療前后試驗組和安慰劑組ALT是否整體升高，詳見表12。此外還可以通過繪制散點圖清晰展示每位患者治療前后ALT的變化情況，如圖3所示，試驗組有個別病例遠離斜線，分布在斜線左上方，提示治療后ALT升高；而安慰劑組分布較均勻。

1.4 注意事項

安全性研究與有效性研究一樣，也需要考慮隨機化、對照與盲法、樣本量等問題，還要關(guān)注安全性事件的破盲問題。

1.4.1 對樣本量的考慮

I期、II期、III期臨床試驗一般不會因為安全性事件而考慮樣本量問題。上市前樣本量考慮主要參考療效的樣本量和法規(guī)。上市后樣本量主要根據(jù)單組不良事件發(fā)生率計算?？梢詤⒖急?3，如果有5‰的發(fā)生率，則需要600例樣本量。

表3 不良事件總結(jié)（SS集）

1.4.2 嚴重不良事件的破盲問題

出現(xiàn)嚴重不良事件時，無需立即全面破盲。如果破盲結(jié)果對受試者將接受的醫(yī)療處理沒有影響，可以不破盲。除非對試驗藥和對照藥導(dǎo)致的不良反應(yīng)的處理方法不同，這種情況可以進行個例破盲，切勿全部破盲。應(yīng)該盡量使分析和解釋結(jié)果的人員繼續(xù)保持盲態(tài)直到研究結(jié)束。

表4 各種不良事件發(fā)生情況詳細清單（SS集）

表5 各系統(tǒng)不良事件發(fā)生情況（SS集）

表6 各系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生情況（SS集）

表7 各系統(tǒng)導(dǎo)致脫落的不良事件發(fā)生情況（SS集）

2 藥品上市后的安全性評價

藥品上市后有主動監(jiān)測和被動監(jiān)測，Ⅳ期臨床試驗屬于主動監(jiān)測。上市前的臨床試驗均為小樣本的臨床試驗，不足以發(fā)現(xiàn)更多的不良反應(yīng)情況；而上市后的大樣本臨床試驗有利于發(fā)現(xiàn)一些特殊安全性問題，如：罕見不良反應(yīng)、遲發(fā)性不良反應(yīng)、長期的不良反應(yīng)、發(fā)生于特殊人群的不良反應(yīng)、合并用藥出現(xiàn)的不良反應(yīng)。這就要求進行藥物安全警戒（Pharmacovigilance，PV），PV是與發(fā)現(xiàn)、評價、理解和預(yù)防藥品不良反應(yīng)或其他任何可能與藥物有關(guān)問題的科學(xué)研究與活動，包括主動監(jiān)測和被動監(jiān)測。

2.1 主動監(jiān)測

主動監(jiān)測是指由主體方（政府、藥品生產(chǎn)企業(yè)等）針對某一藥品，為探索某個或某些安全性問題的性質(zhì)和/或程度等，基于各種適宜科學(xué)方法而展開的各種活動、行為和研究。主動監(jiān)測能獲取人口學(xué)資料，藥物、診斷信息；獲取隨訪過程中發(fā)生的所有不良事件；可以計算藥品不良反應(yīng)發(fā)生率。主動監(jiān)測主要是在上市后進行安全性研究、Ⅳ期臨床試驗；另外還可以進行哨點監(jiān)測、集中監(jiān)測計劃和處方事件監(jiān)測。

2.2 被動監(jiān)測

被動監(jiān)測是指藥品在上市后使用過程中，由醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員、藥品經(jīng)營、生產(chǎn)者、消費者等將所發(fā)現(xiàn)、獲知或經(jīng)歷的可能與藥品安全有關(guān)的信息，上報給藥品監(jiān)管機構(gòu)、生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員或其他組織的過程。被動監(jiān)測信息將上報至自發(fā)呈報系統(tǒng)（Spontaneous Reporting System，SRS）。該系統(tǒng)目前還存在不能計算藥品不良反應(yīng)發(fā)生率和漏報的問題。中國藥品不良反應(yīng)自發(fā)呈報系統(tǒng)需要國家中心、省中心授權(quán)方可進入。中國藥品不良反應(yīng)自發(fā)呈報系統(tǒng)包括69個變量，如：患者基本信息、不良反應(yīng)/事件信息、藥品信息、報告單位/人相關(guān)信息。

表8 各系統(tǒng)不同嚴重程度不良事件發(fā)生情況（SS集）

表9 各系統(tǒng)不同暴露量不良事件發(fā)生情況（SS集）

表10 實驗室指標治療前后正常異常情況（SS集）

表11 實驗室指標治療前正常治療后異常病例情況（SS集）

表12 治療前后二組ALT變化情況（SS集）

圖3 治療前后兩組ALT變化情況（SS集）

表13 不良事件發(fā)生概率和所需的樣本量

2.3 統(tǒng)計分析方法

自1998年以來，中國藥品不良反應(yīng)自發(fā)呈報系統(tǒng)收集的不良反應(yīng)報告呈逐年遞增趨勢，2015年報告數(shù)量已達139.8萬份。最初自發(fā)呈報系統(tǒng)中包含了4種方法，我們在比較這4個方法后發(fā)現(xiàn)有些方法存在相似處，目前系統(tǒng)更新后僅保留頻數(shù)分析和貝葉斯兩種方法。頻數(shù)分析法分為比例報告比值比法（Proportional Reporting Ratio，PRR）[10]、報告比數(shù)比法（Reporting Odds Ratio，ROR）[11]、英國MHRA采用的綜合標準法[10]，貝葉斯方法主要有WHO UMC采用的信息成分法（Information Component，IC）[12]、FDA 采用的多項伽瑪泊松縮減法（Multi-item Gamma Poissonshrinker，MGPS）[13]。

2.4 拓展模式

國際針對藥品不良事件和不良反應(yīng)采取了兩種新模式，一種是藥品不良事件報告ICH E2B格式，另一種是不良事件分析的“三級體系”。

2.4.1 藥品不良事件報告ICH E2B格式

ICH E2B格式是電子化的個例安全性報告格式，詳細規(guī)范了臨床安全性數(shù)據(jù)管理細則，提供了不同結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫在不同機構(gòu)間傳遞的標準化形式；為了統(tǒng)一標準、整合共享。上市前、上市后的不良反應(yīng)、不良事件報告均可以使用ICH E2B[14]。格式包括信息的格式和文件的結(jié)構(gòu)。信息的格式：日期格式，性別的代碼，專業(yè)術(shù)語的代碼等；文件的結(jié)構(gòu)：xml（Extensible Markup Language），是一種擴展性標識語言。歐美大部分地區(qū)、日本均采用ICH E2B報告，用于上市后藥品不良反應(yīng)報告。ICH-E2B主要包括：①管理和身份識別的有關(guān)的信息，有個案安全報告的識別（國家-組織-ID號）、信息的原始來源、報告發(fā)送者和接受者有關(guān)的信息；②報告中的信息，包括患者特性、不良反應(yīng)/事件、化驗結(jié)果和程序、藥品信息、病例摘要及其他信息。

（1）上市前藥品不良事件報告格式

美國FDA采用紙質(zhì)格式（FDA form 3500A、CIOMS form）和電子版格式（E2B format）。其中，F(xiàn)DA form 3500A共包括7部分信息：患者信息、不良事件信息、產(chǎn)品可及性、產(chǎn)品信息、懷疑醫(yī)療設(shè)備信息、合并用藥信息、報告者信息。紙質(zhì)格式：WHO format（Intdis）；電子格式：E2B format（xml-files）。其中。WHO format共3部分信息：①基本信息，包括報告來源國家、報告編號、年齡、性別；②不良反應(yīng)信息，包括不良反應(yīng)術(shù)語、不良反應(yīng)編碼；③藥物信息，包括藥物名稱、藥物劑量、藥物劑量單位、服藥開始時間、服藥結(jié)束時間、服藥原因。

（2）國內(nèi)外不同監(jiān)管機構(gòu)要求比較

FDA在臨床試驗不良事件報告中推薦采用ICH E2B格式。EMA要求從2016年7月1日開始在臨床試驗不良事件報告中必須采用ICH E2B格式。CFDA尚未要求按照E2B格式上報，無論上市前還是上市后。目前CFDA采用的上報格式：上市前有嚴重不良事件報告表；上市后有藥品不良反應(yīng)/事件報告表。國內(nèi)外不同監(jiān)管機構(gòu)要求比較（表14）。

圖4 不良事件“三級體系”的分析方法

表14 國內(nèi)外不同監(jiān)管機構(gòu)要求比較

2.4.2 不良事件的“三級體系”

根據(jù)有無事先設(shè)定的不良事件的假設(shè)，將不良事件分為有事先設(shè)定（1級）和無事先設(shè)定（2級和3級）情況。其中，區(qū)分2級和3級不良事件，可采用“4例原則”。即小于400例的均衡隨機化試驗中，任意一組出現(xiàn)MedDRA字典中PT（首選語）層級的不良事件≥4例時，則該不良事件屬于2級不良事件，否則就是3級。

在不良事件的“三級體系”原則中，要求報告所有的不良事件，但是應(yīng)使用不同的方法分析。該原則由美國藥品研究與制造商協(xié)會（PhRMA）的安全性計劃、評價和報告小組（SPERT）在2009年提出，主要用于IIB期及以上的藥物、生物制品和疫苗研究。部分外企在申報的材料中采用。關(guān)于三級體系的說明應(yīng)包括在試驗方案和項目安全性分析計劃中[15]（圖4）。

3 結(jié)語

國家“十二五”規(guī)劃綱要指出“藥品安全是重大的民生和公共安全問題，事關(guān)人民群眾身體健康和社會和諧穩(wěn)定”。因此，還要不斷加強藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作，時刻警戒藥品風(fēng)險信號，牢牢把住藥品安全生命線。進而維護人民群眾健康權(quán)益，促進醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)持續(xù)健康發(fā)展。

1 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥品不良反應(yīng)信息通報(第61期)關(guān)注口服何首烏及其成方制劑引起的肝損傷風(fēng)險,2014-07-16.

2 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥品不良反應(yīng)信息通報(第6期)關(guān)注口服何首烏及其成方制劑引起的肝損傷風(fēng)險,2004-04-15.

3 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥品不良反應(yīng)信息通報(第46期)關(guān)注雷公藤制劑的用藥安全,2012-04-01.

4 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥品不良反應(yīng)信息通報(第54期)關(guān)注復(fù)方青黛丸(膠丸、膠囊、片)引起的消化系統(tǒng)不良反應(yīng),2013-04-12.

5 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥品不良反應(yīng)信息通報(第16期)警惕壯骨關(guān)節(jié)丸引起的肝損害,2013-08-09.

6 國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品不良反應(yīng)信息通報(第9期)警惕白蝕丸引起的肝損害、注射用頭孢拉定與血尿,2005-09-05.

7 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥品不良反應(yīng)信息通報(第44期)警惕生脈注射液的嚴重過敏反應(yīng),2012-01-10.

8 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥品不良反應(yīng)信息通報(第4期)警惕甲氧氯普胺(片劑、注射劑)的錐體外系反應(yīng)、警惕魚腥草注射液引起的不良反應(yīng)、警惕群體服用碘化油膠丸補碘引起的不良事件、卡馬西平片的嚴重不良反應(yīng)、安痛定注射液的不良反應(yīng),2003-09-01.

9 Food and Drug Administration.Preventable Adverse Drug Reactions:A Focus on Drug Interactions,2017-07-23.

10 Hauben M,Madigan D,Gerrits C M,et al.The role of data mining in pharmacovigilance.Expert Opin Drug Saf,2005,4(4):929-948.

11 van Puijenbroek E P,Bate A,Leufkens H G,et al.A comparison of measures of disproportionality for signal detection in spontaneous reporting systems for adverse drug reactions.Pharmacoepidemiol Drug Saf,2002,11(1):3-10.

12 Norén G N,Bate A,Orre R,et al.Extending the methods used to screen the who drug safety database towards analysis of complex associations and improved accuracy for rare events.Stat Med,2006,25(21):3740-3757.

13 Dumouchel W.Bayesian data mining in large frequency tables,with an application to the fda spontaneous reporting system.Am Stat,1999,53(3):177-190.

14葉小飛,郭曉晶,趙璐,等.個例安全性報告規(guī)范(ICH E2B)簡介及應(yīng)用.中國藥物警戒,2012,9(3):149-151.

15 Crowe B J,Xia H A,Berlin J A,et al.Recommendations for safety planning,data collection,evaluation and reporting during drug,biologic and vaccine development:a report of the safety planning,evaluation,and reporting team.Clin Trials,2009,6(5):430-440.

Statistical Considerations on Drug Safety in Clinical Trials

He Jia
(Department of Health Statistics,Department of Health Service,Second Military Medical University,Shanghai 200433,China)

Drug safety is of paramount importance.It has major effect on people’s livelihood and public safety.The issue of drug safety should be considered throughout the new drug development cycle.This paper mainly introduced and discussed the statistical methods involved in the safety evaluation in clinical trials,in order to strengthen the drug safety surveillance and to guarantee drug safety in public health.

Clinical trial,drug safety,adverse reaction surveillance,safety evaluation

10.11842/wst.2017.07.002

R289

A

2017-03-20

修回日期：2017-07-20

＊ 國家自然科學(xué)基金委面上項目（81373105）：貝葉斯傾向性評分方法研究及其在藥品不良反應(yīng)信號檢測中的應(yīng)用，負責(zé)人：賀佳。

＊＊ 通訊作者：賀佳，教授，主要研究方向：藥品不良反應(yīng)監(jiān)測、藥物流行病學(xué)。

（責(zé)任編輯：馬雅靜，責(zé)任譯審：王 晶）