楊鴻溢，賈王平，郭代紅，范 琦，趙粟裕（.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 40006；.解放軍總醫(yī)院醫(yī)保部藥品保障中心，北京 00853）

·不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)·

基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)氟喹諾酮類藥物相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的分析研究

楊鴻溢1，賈王平2，郭代紅2，范 琦1，趙粟裕2（1.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 400016；2.解放軍總醫(yī)院醫(yī)保部藥品保障中心，北京 100853）

目的：挖掘和評(píng)價(jià)氟喹諾酮類藥物（FQNs）中相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)藥品不良反應(yīng)（ADR）的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，為臨床提供用藥參考。方法：調(diào)取解放軍ADR數(shù)據(jù)庫(kù)中FQNs相關(guān)ADR報(bào)告，對(duì)涉及神經(jīng)系統(tǒng)ADR報(bào)告相關(guān)信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并采用比例報(bào)告比法、報(bào)告比值比法、英國(guó)藥品和保健產(chǎn)品管理局的綜合標(biāo)準(zhǔn)法和貝葉斯可信區(qū)間遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法4種數(shù)據(jù)挖掘方法，獲取FQNs相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)ADR風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）和周圍神經(jīng)系統(tǒng)（PNS）的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。結(jié)果：研究共納入2008年7月到2017年6月期間FQNs相關(guān)的有效ADR報(bào)告11988例，涉及神經(jīng)系統(tǒng)的1322例。相關(guān)FQNs共14種，其中引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)ADR頻次最高的前5種藥物為左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、環(huán)丙沙星和依諾沙星。出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)ADR陽(yáng)性信號(hào)的藥物為莫西沙星、氟羅沙星和蘆氟沙星。結(jié)論：FQNs相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)ADR的主要引發(fā)藥物為莫西沙星、氟羅沙星和蘆氟沙星，應(yīng)針對(duì)性強(qiáng)化臨床應(yīng)用中相關(guān)警戒意識(shí)并予以防范。

氟喹諾酮類；神經(jīng)系統(tǒng)；藥品不良反應(yīng)；藥物警戒；數(shù)據(jù)挖掘

[KEY WORDS]Fluoroquinolones; Neurological system; Adverse drug reaction; Pharmacovigilance; Data mining

氟喹諾酮類藥物（fluoroquinolones，F(xiàn)QNs）是一種高效、低毒、抗菌譜廣的抗感染藥物。隨著這類藥物在臨床的廣泛應(yīng)用，其藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）相關(guān)報(bào)道也不斷增加，并引起高度關(guān)注。多個(gè)國(guó)家藥監(jiān)部門多次警告這類藥物可引起神經(jīng)系統(tǒng)病變、肌腱斷裂、肝損害等不可逆轉(zhuǎn)的嚴(yán)重ADR。我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）曾在2011年與2013年兩次發(fā)布藥品ADR信息通報(bào)，提示關(guān)注FQNs的ADR[1-2]。2017年7月CFDA又發(fā)布了關(guān)于修訂全身用FQNs藥品說(shuō)明書的公告，將包括神經(jīng)系統(tǒng)ADR在內(nèi)的各嚴(yán)重ADR加入到黑框警告[3]。本研究基于解放軍ADR數(shù)據(jù)庫(kù)中的ADR報(bào)告，以數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)為手段，挖掘和評(píng)價(jià)FQNs中出現(xiàn)比例較高的神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān) ADR的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，旨為臨床合理安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源及處理

1）數(shù)據(jù)來(lái)源：2008年7月 – 2017年6月，解放軍ADR數(shù)據(jù)庫(kù)中FQNs相關(guān)ADR報(bào)告12820例的全部信息。

2）納入標(biāo)準(zhǔn)：患者基本情況、藥品、ADR等相關(guān)信息清晰明確，且關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為肯定、很可能、可能的ADR報(bào)告，共計(jì)11988例。

3）數(shù)據(jù)清洗：由于ADR報(bào)告者的醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)表達(dá)習(xí)慣不同，相同監(jiān)測(cè)結(jié)果可能會(huì)出現(xiàn)不同或不規(guī)范的表達(dá)方式，致使信號(hào)分散、降低檢測(cè)靈敏度[4]。篩選的數(shù)據(jù)采用《WHO的不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集》（WHO-ART）對(duì)ADR記錄進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)整，并對(duì)其累及器官/系統(tǒng)進(jìn)行分類。并依據(jù)《新編藥物學(xué)》（17版），對(duì)ADR報(bào)告中所涉及的藥品名稱按照通用名進(jìn)行規(guī)范化整理和分類。

1.2 風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)挖掘

數(shù)據(jù)清洗規(guī)整后，以其中一種FQNs為目標(biāo)藥物，其他FQNs為非目標(biāo)藥物。如果一份ADR報(bào)告涉及多種ADR，則按照藥物-ADR組合對(duì)其進(jìn)行拆分，將與神經(jīng)系統(tǒng)ADR相關(guān)的報(bào)告納入神經(jīng)系統(tǒng)ADR組，其他報(bào)告納入非神經(jīng)系統(tǒng)ADR組。

按表1所示對(duì)數(shù)據(jù)資料進(jìn)行整理后，采用比例失衡法對(duì)FQNs相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)ADR信號(hào)進(jìn)行挖掘，并對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）和周圍神經(jīng)系統(tǒng)（peripheral nervous system，PNS）的ADR分別進(jìn)行信號(hào)檢測(cè)。

表1 ADR信號(hào)檢測(cè)四格表Tab 1 Four fold table of ADR signal detection

比例失衡法主要數(shù)據(jù)挖掘方法有四種，分別是比例報(bào)告比法[5]（proportional reporting ratio，PRR）、報(bào)告比值比法[6]（reporting odd ratio，ROR）、英國(guó)藥品和保健產(chǎn)品管理局的綜合標(biāo)準(zhǔn)法[7]（MHRA）和貝葉斯可信區(qū)間遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法[8]（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN），判斷是否生成風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的標(biāo)準(zhǔn)分別為PRR-1.96SE ＞ 1、ROR-1.96SE＞ 1、（PRR ≥ 2，A≥3，χ2≥4）和IC-2SD ＞ 0。

本研究將ADR數(shù)據(jù)庫(kù)中與FQNs相關(guān)的ADR報(bào)告作為一個(gè)整體和背景，如果某一藥物-神經(jīng)系統(tǒng)ADR組合生成了一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，就可以說(shuō)明該藥物與其他FQNs相比和神經(jīng)系統(tǒng)ADR的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度更高，更應(yīng)引起臨床足夠的重視。

1.3 數(shù)據(jù)處理分析

采用Microsoft Excel 2013和SPSS22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理與統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料描述采用x± s表示，計(jì)數(shù)資料描述采用頻數(shù)（構(gòu)成比）表示。兩組計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

FQNs相關(guān)ADR報(bào)告分別來(lái)自135所網(wǎng)點(diǎn)醫(yī)院，共計(jì)11988例；涉及ADR表現(xiàn)257種，累及18大類器官/系統(tǒng)。涉及神經(jīng)系統(tǒng)ADR報(bào)告共計(jì)1322例（11.03%）；其中一般報(bào)告1274例（96.37%），嚴(yán)重報(bào)告48例（3.63%）；男性580例（43.87%），女性736例（55.68%），性別不詳6例（0.45%）；年齡最小為新生兒，最大111歲，平均年齡（47.82±20.57）歲，詳見表2。

表2 患者的年齡及性別分布Tab 2 Age and gender distribution of the patients

男女患者在各個(gè)年齡段的構(gòu)成比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 18.947，P＜ 0.001）。進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果顯示，男女患者在41 ～ 60歲與大于60歲這兩個(gè)年齡段的構(gòu)成比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 14.602，P＜0.001）；在21 ～ 40歲與大于60歲這兩個(gè)年齡段的構(gòu)成比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 10.686，P= 0.001）；在0 ～ 20歲與41 ～ 60歲這兩個(gè)年齡段的構(gòu)成比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 4.719，P= 0.03）。

2.2 風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)檢測(cè)結(jié)果

因?yàn)?份報(bào)告可能涉及多種ADR，故需要對(duì)ADR報(bào)告按照發(fā)生的ADR進(jìn)行拆分。11988例ADR報(bào)告共拆分為18851對(duì)藥物-ADR組合，其中神經(jīng)系統(tǒng)ADR的相關(guān)組合為1573例（8.34%）。屬于CNS、PNS的ADR分別為1347例（7.14%）、226例（1.20%），前者主要臨床表現(xiàn)為頭暈、頭痛、震顫、癲癇、意識(shí)障礙等，后者則主要表現(xiàn)為感覺減退、感覺異常、肌肉不自主收縮、舌麻痹等。涉及FQNs品種14個(gè)，其中出現(xiàn)頻次最高的前3種藥物分別為左氧氟沙星（732例）、莫西沙星（354例）、加替沙星（213例），占所有神經(jīng)系統(tǒng)ADR相關(guān)組合的82.58%，詳見表3。

采用4種數(shù)據(jù)挖掘方法對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)ADR及CNS和PNS的ADR風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)進(jìn)行檢測(cè)，在不限制A值大小的情況下，PRR法和ROR法檢出的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)相同且最多，MHRA法檢出的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)最少，PRR法、ROR法、MHRA法和BCPNN法分別檢出風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)7個(gè)、7個(gè)、3個(gè)、6個(gè)。發(fā)生例數(shù)在3例以上的藥物-神經(jīng)系統(tǒng)ADR組合的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)檢測(cè)結(jié)果見表4，CNS和PNS的ADR風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)檢測(cè)結(jié)果見表5和表6。在神經(jīng)系統(tǒng)ADR風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的檢測(cè)方面，莫西沙星和氟羅沙星各生成了3個(gè)陽(yáng)性信號(hào)，蘆氟沙星生成了4個(gè)陽(yáng)性信號(hào)；在CNS的ADR風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的檢測(cè)方面，莫西沙星和蘆氟沙星分別生成了3個(gè)和4個(gè)陽(yáng)性信號(hào)；在PNS的ADR風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的檢測(cè)方面，莫西沙星和氟羅沙星分別生成了2個(gè)和4個(gè)陽(yáng)性信號(hào)。

表3 引發(fā)ADR頻次最高的5種藥物及主要臨床表現(xiàn)Tab 3 Top 5 drugs of inducing ADR and major clinical manifestations

表4 神經(jīng)系統(tǒng)ADR風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的檢測(cè)結(jié)果Tab 4 Detection results of neurological disorders risk signal

3 討論

3.1 患者性別與年齡因素

有研究表明,臨床上女性比男性神經(jīng)系統(tǒng)ADR的發(fā)生率高，45歲以下的患者發(fā)生率高于45歲以上的患者[9]。本研究結(jié)果與其一致，F(xiàn)QNs相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)ADR的女性多于男性，男女比例為1 : 1.27，男女患者的年齡構(gòu)成均以21 ～ 40歲的患者比例最高，分別為35.69%和40.22%，提示45歲以下的女性為FQNs相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)ADR的多發(fā)人群。另外大于60歲的男女患者也占有較高的比例，分別為33.79%和24.32%，分析可能是隨著老年患者肝腎功能減退引起的藥物蓄積，以及可能的多種藥物長(zhǎng)期聯(lián)合使用所致，因此老年患者應(yīng)用FQNs期間的用藥監(jiān)護(hù)亦應(yīng)重視。

3.2 神經(jīng)系統(tǒng)ADR關(guān)聯(lián)性品種及表現(xiàn)

本研究涉及的14種FQNs中，莫西沙星、氟羅沙星和蘆氟沙星均生成了陽(yáng)性信號(hào)，提示這3種藥物和其他FQNs相比，與神經(jīng)系統(tǒng)ADR的發(fā)生有更強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。而引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)ADR最多的左氧氟沙星并未生成陽(yáng)性信號(hào)，說(shuō)明其與神經(jīng)系統(tǒng)ADR的關(guān)聯(lián)性弱于上述FQNs。

基于美歐數(shù)據(jù)的研究中，氟羅沙星發(fā)生CNS相關(guān)ADR的概率最高，達(dá)9.0%，莫西沙星次之為5.4%[10]。而本研究中將神經(jīng)系統(tǒng)ADR按照CNS和PNS分別檢測(cè)所得的結(jié)果并不完全一致。如表5所示，12種藥物中僅莫西沙星和蘆氟沙星分別生成了3個(gè)和4個(gè)陽(yáng)性信號(hào)，提示這兩種藥物與CNS的ADR的關(guān)聯(lián)性高于其他FQNs。而表6中的9種藥物中，莫西沙星和氟羅沙星分別生成了2個(gè)和4個(gè)PNS的ADR陽(yáng)性信號(hào)，說(shuō)明與其他FQNs相比，莫西沙星和氟羅沙星與PNS的ADR的關(guān)聯(lián)性更高。因此氟羅沙星的神經(jīng)系統(tǒng)ADR表現(xiàn)是否存在人種差異尚需進(jìn)一步研究。

表5 CNS的ADR風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的檢測(cè)結(jié)果Tab 5 Detection results of CNS ADR risk signal

表6 PNS的ADR風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的檢測(cè)結(jié)果Tab 6 Detection results of PNS ADR risk signal

值得注意的是，4種方法中都檢測(cè)到了蘆氟沙星神經(jīng)系統(tǒng)ADR信號(hào)，但分組研究中僅見其CNS相關(guān)ADR報(bào)告，顯示蘆氟沙星與CNS的ADR有很強(qiáng)的相關(guān)性，此外也可能與蘆氟沙星使用相對(duì)較少有關(guān)。

3.3 ADR自發(fā)報(bào)告的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)研究

自發(fā)報(bào)告形式收集的ADR，較易出現(xiàn)漏報(bào)、跟風(fēng)報(bào)告現(xiàn)象，且由于缺少用藥人群數(shù)據(jù)，并不能得到ADR的實(shí)際發(fā)生率；但軍隊(duì)ADR數(shù)據(jù)庫(kù)基于多年的全程電子化報(bào)告，數(shù)據(jù)質(zhì)量相對(duì)較高[11]，在此基礎(chǔ)上利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)大量ADR監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)開展風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)檢測(cè)，能夠有效規(guī)避人工挖掘的高耗低效，快速檢測(cè)到藥物與某種ADR的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)性，對(duì)進(jìn)一步開展真實(shí)世界的用藥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)也具備更高的參考價(jià)值。本研究中，F(xiàn)QNs中的莫西沙星、氟羅沙星和蘆氟沙星與神經(jīng)系統(tǒng)ADR的發(fā)生有較高的關(guān)聯(lián)性，提示臨床醫(yī)務(wù)人員在使用該類藥物時(shí)，應(yīng)當(dāng)密切注意其神經(jīng)系統(tǒng)ADR發(fā)生的癥狀和特征，及時(shí)停藥并進(jìn)行相應(yīng)治療。

此外，由于神經(jīng)系統(tǒng)ADR臨床表現(xiàn)具有多樣性，且數(shù)據(jù)來(lái)源為自發(fā)報(bào)告形式，患者臨床信息不夠詳細(xì)，難以準(zhǔn)確判斷較多病例中伴發(fā)的皮膚及其附件損害或胃腸道損害，是否PNS相關(guān)表現(xiàn)的ADR而可能會(huì)影響到分組和評(píng)級(jí)。

[1] CFDA.藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)（第35期）關(guān)注喹諾酮類藥品的不良反應(yīng)[EB/OL].（2011-01-20）[2017-08-22].http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0078/57994.html.

[2] CFDA.藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)（第58期）關(guān)注氟喹諾酮類藥品的嚴(yán)重不良反應(yīng)[EB/OL].（2013-11-21）[2017-08-22].http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0078/94324.html.

[3] CFDA.總局關(guān)于修訂全身用氟喹諾酮類藥品說(shuō)明書的公告（2017年第79號(hào)）[EB/OL].（2017-07-05）[2017-08-22].http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL1706/174528.html.

[4] 張婧媛，白羽霞，韓晟，等.數(shù)據(jù)挖掘方法檢測(cè)藥品不良反應(yīng)信號(hào)的應(yīng)用研究[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2016，18（6）：412-416.

[5] Evans SJ, Waller PC, Davis S. Use of proportional reporting ratios (PRRs) for signal generation from spontaneous adverse drug reaction reports[J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2001,10(6): 483-486.

[6] Wechwithan S, Suwankesawong W, Sornsrivichai V, et al. Signal detection for Thai traditional medicine: examination of national pharmacovigilance data using reporting odds ratio and reported population attributable risk[J]. Regul Toxicol Pharmacol, 2014,70(1): 407-412.

[7] Li C, Xia J, Deng J, et al. A comparison of measures of disproportionality for signal detection on adverse drug reaction spontaneous reporting database of Guangdong province in China[J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2008, 17(6): 593-600.

[8] Bate A, Lindquist M, Edwards IR, et al. A Bayesian neural network method for adverse drug reaction signal generation[J].Eur J Clin Pharmacol, 1998, 54(4): 315-321.

[9] 毛浩玉，游雪甫.喹諾酮類抗菌藥不良反應(yīng)及其機(jī)制研究現(xiàn)狀[J].國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè)，2004，25（1）：23-26.

[10] Ball P, Mandell L, Niki Y, et al. Comparative tolerability of the newer fl uoroquinolone antibacterials[J]. Drug Saf, 1999, 21(5): 407-421.

[11] 郭代紅，陳超，馬亮，等.2009 – 2013年軍隊(duì)醫(yī)院67826例藥品不良反應(yīng)報(bào)告分析[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè), 2014，11（5）：300-304.

Analysis of fluoroquinolones related neurological adverse reactions based on data mining methods

YANG Hong-yi1, JIA Wang-ping2, GUO Dai-hong2, FAN Qi1, ZHAO Su-yu2(1. School of Pharmacy, Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China; 2. Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

Objective:Risk signals of fluoroquinolones-induced neurological adverse drug reactions were detected and analyzed to provide references for clinical medication.Methods:The ADR reports related to fl uoroquinolones were collected and analyzed from PLA ADR monitoring center. The risk signals of fl uoroquinolones-induced neurological adverse reactions, including central nervous system (CNS) adverse effects and peripheral nervous system (PNS) adverse effects, were assessed by 4 kinds of data mining methods including the proportional reporting ratio (PRR), the reporting odds ratio (ROR), combination χ2test-PRR measure of the Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) and Bayesian Confidence Propagation Neural Network (BCPNN).Results:A total of 11988 reports from July 2008 to June 2017 were analyzed, among which 1322 reports were fluoroquinolones-induced neurological ADRs and 14 kinds of fl uoroquinolones were involved. The top five fluoroquinolones inducing neurological ADRs were levofloxacin, moxifloxacin, gatifloxacin, ciprofloxacin and enoxacin. Moxifloxacin, fleroxacin and rufloxacin generated significant ADR positive signals.Conclusion:Moxifloxacin, fleroxacin and rufloxacin were the most suspected drugs of the neurological ADRs among fluoroquinolones. The awareness of pharmacovigilance should be strengthened in clinic and some measures should be taken to guard patients against ADR.

R969.3

A

1672 – 8157(2017)05 – 0285 – 05

2014年全軍后勤科研重點(diǎn)項(xiàng)目（BWS14R039）

郭代紅，女，主任藥師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：臨床藥學(xué)與藥物警戒。E-mail：guodh301@163.com；范琦，女，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：藥物分析。E-mail：fanqi787@cqmu.edu.cn

楊鴻溢，男，碩士研究生，研究方向：臨床藥學(xué)。

E-mail：yanghongyi94@163.com

2017-08-01

2017-09-12）