耿蔚華，任相偉

(1.北方食品有限公司，天津 300350；2.天津大學(xué)理學(xué)院，天津 300350)

碘催化的α-酮酰胺合成進(jìn)展

耿蔚華1，任相偉2*

(1.北方食品有限公司，天津 300350；2.天津大學(xué)理學(xué)院，天津 300350)

α-酮酰胺結(jié)構(gòu)廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物、農(nóng)藥和生物活性分子中。α-酮酰胺作為重要的合成中間體，在有機(jī)合成、制藥等領(lǐng)域具有廣泛應(yīng)用。近年來,關(guān)于α-酮酰胺的合成及應(yīng)用已有很多報(bào)道，綜述了碘催化合成α-酮酰胺的研究進(jìn)展，以期對該領(lǐng)域的深入研究提供一定的參考作用。

碘；α-酮酰胺；催化；合成

α-酮酰胺的骨架結(jié)構(gòu)廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物、農(nóng)藥和生物活性分子中[1-4]，如：Orexin 受體拮抗劑、HIV 蛋白酶抑制劑、Histone脫乙酰酶抑制劑、LTA4水解酶抑制劑(圖1)等，是生物活性物質(zhì)的重要組成部分。作為有機(jī)合成中間體，α-酮酰胺在有機(jī)合成、制藥等領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用。

α-酮酰胺的傳統(tǒng)合成方法是用α-酮酸與有機(jī)胺發(fā)生親核取代反應(yīng)制得(圖2a)。α-酮酸是采用二氧化硒、高錳酸鉀等過渡金屬氧化劑[5-7]氧化苯乙酮制得。這類反應(yīng)的缺點(diǎn)是原料不易得、反應(yīng)需要分兩步進(jìn)行、總收率低、操作復(fù)雜，且過渡金屬氧化劑存在毒性高、污染環(huán)境、價(jià)格昂貴、對空氣敏感等缺點(diǎn)，因此，人們對非金屬催化劑進(jìn)行了深入研究，如碘具有價(jià)格便宜、催化效果好、環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)。碘催化C-H的氧化偶聯(lián)反應(yīng)已經(jīng)取得一定進(jìn)展，碘催化劑有TBHP-I2、I2、I2-O2等[8-10]。

目前，α-酮酰胺的合成方法主要有3種：氧化胺化、氨基化合物雙羰基化、插羰基法(圖2b、c、d)。其中以碘作為催化劑氧化胺化合成α-酮酰胺具有反應(yīng)條件溫和、環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)，受到人們廣泛關(guān)注。作者對近幾年碘催化合成α-酮酰胺的方法進(jìn)行了總結(jié)。

圖 1 具有α-酮酰胺骨架結(jié)構(gòu)的非天然生物活性物質(zhì)Fig.1 Non-natural bioactive substances containingα-ketoamide structure

圖 2 α-酮酰胺的合成方法Fig.2 Synthetic methods of α-ketoamides

1 氧化胺化法合成α-酮酰胺

用碘作為催化劑、過氧化叔丁醇作為氧化劑，可以將苯乙酮氧化成α-酮酸。2012年，Wang課題組[11]報(bào)道了苯乙酮與有機(jī)胺在TBHP-I2體系下生成α-酮酰胺(圖3)。該反應(yīng)克服了過渡金屬催化劑的缺點(diǎn)，同時(shí)不需要加入溶劑，體現(xiàn)了綠色化學(xué)的環(huán)保理念；反應(yīng)條件溫和，在室溫下以較高的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物；反應(yīng)底物為便宜易得的苯乙酮，一鍋法合成α-酮酰胺簡化了反應(yīng)步驟。

圖 3 苯乙酮與胺的氧化偶聯(lián)反應(yīng)Fig.3 The oxidative coupling reaction of acetophenoneswith amines

通過控制實(shí)驗(yàn)對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)加入2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)可以抑制反應(yīng)的進(jìn)行，反應(yīng)原料沒被消耗，證明反應(yīng)經(jīng)歷自由基的歷程。碘代苯乙酮與哌啶在過氧化叔丁醇作為氧化劑的條件下也可以進(jìn)行氧化胺化反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物，其反應(yīng)機(jī)理如圖4所示。

DMSO作為良好的反應(yīng)溶劑，也可以作為氧化劑參與反應(yīng)。2015年，Ahmed課題組[12]報(bào)道了DMSO-I2體系下苯乙酮與胺反應(yīng)合成α-酮酰胺(圖5)。該反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了碘催化下C(sp3)-H的氧化偶聯(lián)合成α-酮酰胺。

圖4 氧化胺化的反應(yīng)機(jī)理Fig.4 Reaction mechanism of oxidative amination

圖 5 C(sp3)-H氧化偶聯(lián)合成α-酮酰胺Fig.5 Synthesis of α-ketoamides by oxidative couplingreaction of C(sp3)-H

如何利用綠色環(huán)保的氧氣作為氧化劑，是人們?nèi)找骊P(guān)注的研究方向。2016年，Guo等[13]報(bào)道了單質(zhì)碘作為催化劑、氧氣作為氧化劑，苯乙酮與有機(jī)胺反應(yīng)生成α-酮酰胺(圖6)，實(shí)現(xiàn)了C(sp3)-H的催化氧化。其反應(yīng)機(jī)理如圖7所示。

圖 6 碘催化的氧氣氧化偶聯(lián)反應(yīng)Fig.6 Aerobic oxidative coupling reaction catalyzed by iodine

圖 7 苯乙酮與胺在氧氣氧化下生成α-酮酰胺的反應(yīng)機(jī)理Fig.7 Reaction mechanism proposed for aerobic oxidativecoupling of acetophenones with amines to α-ketoamides

與苯乙酮類似，苯乙炔在碘作為催化劑的條件下也可以與胺反應(yīng)生成α-酮酰胺。2014年，Shah課題組[14]報(bào)道了在TMSOTf-I2體系下，末端炔與胺反應(yīng)合成α-酮酰胺(圖8)。該反應(yīng)優(yōu)點(diǎn)是伯胺和仲胺都能很好地反應(yīng)。

圖 8 末端炔的氧化胺化Fig.8 Oxidative amination of terminal alkynes

2015年，趙溫濤課題組[15]報(bào)道了在TBHP-I2體系下，苯乙烯和苯乙炔與胺反應(yīng)生成α-酮酰胺(圖9)。反應(yīng)底物從苯乙酮擴(kuò)展到苯乙炔、苯乙烯等，豐富了α-酮酰胺的合成途徑。

圖 9 碘催化一鍋法合成α-酮酰胺Fig.9 One-pot iodine-catalyzed synthesis of α-ketoamides

通過控制實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)經(jīng)歷了中間體碘代苯乙酮，其反應(yīng)機(jī)理如圖10所示。

圖10 碘催化一鍋法合成α-酮酰胺的反應(yīng)機(jī)理Fig.10 Reaction mechanism proposed for one-potiodine-catalyzed synthesis of α-ketoamides

2015年，Sekar課題組[16]報(bào)道了IBX-I2催化氧化末端烯烴與胺反應(yīng)合成α-酮酰胺(圖11)。

圖11 以苯乙烯為原料一鍋法合成α-酮酰胺Fig.11 One-pot synthesis of α-ketoamides from styrenes

對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了初步研究，發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)經(jīng)歷了碘代苯乙酮中間體，其反應(yīng)機(jī)理如圖12所示。

2015年，Shah課題組[17]報(bào)道了在DMSO-I2或TBHP-I2體系下，催化氧化苯乙烯與胺反應(yīng)合成α-酮酰胺(圖13)。

圖 12 苯乙烯與胺氧化偶聯(lián)合成α-酮酰胺的反應(yīng)機(jī)理Fig.12 Reaction mechanism proposed for oxidativecoupling of styrenes with amines to α-ketoamides

圖 13 用苯乙烯合成α-酮酰胺Fig.13 Synthesis of α-ketoamides from styrenes

與苯乙烯和苯乙炔相比，乙基苯的活性更低，發(fā)生氧化反應(yīng)難度更大。但研究發(fā)現(xiàn)，乙基苯也可以在碘存在下發(fā)生反應(yīng)生成α-酮酰胺。2016年，Liu課題組[18]報(bào)道了用碘作為催化劑，乙基苯與胺反應(yīng)得到α-酮酰胺(圖14)。該反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)是擴(kuò)展了反應(yīng)底物應(yīng)用范圍，適用于伯胺和仲胺。

圖14 用乙基苯合成α-酮酰胺Fig.14 Synthesis of α-ketoamides from ethylbenzenes

2014年，Chaskar課題組[19]報(bào)道了在I2-TBHP-DMSO體系下，乙基苯、苯乙烯、苯乙炔與鹽酸苯甲脒反應(yīng)合成α-酮酰胺(圖15)。

圖15 用乙基苯、苯乙烯或苯乙炔合成α-酮酰胺Fig.15 Synthesis of α-ketoamides from ethylbenzenes,styrenes，or phenylacetylenes

2 脫羰基制備α-酮酰胺

用碘作為催化劑、苯乙酮為底物合成α-酮酰胺的報(bào)道中，有一類反應(yīng)可以發(fā)生脫羰基反應(yīng)生成α-酮酰胺。DMF作為常用的溶劑，可以脫羰基參與反應(yīng)。2013年，Wang課題組[20]報(bào)道了苯乙酮與DMF在TBHP-I2體系下生成α-酮酰胺(圖16)。該反應(yīng)需要加入苯甲酸作為引發(fā)劑，在碘催化下，DMF發(fā)生酰胺鍵斷裂與苯乙酮反應(yīng)生成α-酮酰胺。通過該方法可以制備單取代或雙取代的α-酮酰胺。

圖16 苯乙酮與DMF的氧化偶聯(lián)Fig.16 Oxidative coupling of acetophenones withN，N-dimethylformamide

對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)是自由基機(jī)理。同時(shí)，反應(yīng)經(jīng)歷了碘代苯乙酮中間體，其反應(yīng)機(jī)理如圖17所示。

圖17 苯乙酮與DMF氧化偶聯(lián)合成α-酮酰胺的反應(yīng)機(jī)理Fig.17 Reaction mechanism proposed for oxidative coupling ofacetophenones with N，N-dimethylformamide to α-ketoamides

2016年，Zhu課題組[21]研究了苯乙酮與DMF在CuO-I2體系下空氣氧催化氧化合成芳基α-酮酰胺(圖18)。

圖18 苯乙酮與DMF合成芳基α-酮酰胺Fig.18 Synthesis of aryl-α-ketoamides from acetophenonesand N,N-dimethylformamide

3 從其它原料出發(fā)合成α-酮酰胺

有報(bào)道從其它原料出發(fā)合成α-酮酰胺，進(jìn)一步擴(kuò)展了α-酮酰胺合成方法。2013年，Wang課題組[22]報(bào)道了β-二酮與仲胺在TBHP-I2體系下生成α-酮酰胺(圖19)。在TBHP-I2體系下，β-二酮發(fā)生碳碳鍵斷裂，同時(shí)發(fā)生氧化反應(yīng)，一鍋法得到目標(biāo)產(chǎn)物α-酮酰胺。

圖19 β-二酮與胺的氧化偶聯(lián)Fig.19 Oxidative coupling of β-diketones with amines

2014年，Zhu課題組[23]報(bào)道了在n-Bu4NI-TBHP體系下，炔胺發(fā)生氧化反應(yīng)制備α-酮酰胺(圖20)。

圖20 碘催化氧化炔胺Fig.20 Catalytic oxidation of ynamides by iodine

該反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)是可以制備N原子上連有H的α-酮酰胺。對其反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)經(jīng)歷了自由基歷程；同時(shí)，反應(yīng)需要氧氣參與，經(jīng)歷了碘中間體。其反應(yīng)機(jī)理如圖21所示。

圖21 炔胺氧化的反應(yīng)機(jī)理Fig.21 Reaction mechanism of ynamides oxidation

以往合成α-酮酰胺的N原子上通常連有取代基。2015年，Wu課題組[24]報(bào)道了在DMSO-I2體系下苯乙酮與甲脒鹽酸鹽反應(yīng)制備α-酮酰胺(圖22)。該反應(yīng)優(yōu)點(diǎn)是，目標(biāo)產(chǎn)物α-酮酰胺的N原子上不連接任何基團(tuán)。與以往報(bào)道不同的是，此反應(yīng)采用DMSO作為氧化劑。這個(gè)反應(yīng)擴(kuò)展了α-酮酰胺的合成范圍，可以選擇性地合成N原子上連接取代基或者N原子連有H的α-酮酰胺。

圖22 N原子上連接H(N-H)的α-酮酰胺的合成Fig.22 Synthesis of free(N-H) α-ketoamides

4 結(jié)語

近幾年，α-酮酰胺的合成研究取得了很大進(jìn)展。合成底物不再局限于α-酮酸，而是擴(kuò)展到苯乙酮、苯乙烯、苯乙炔、乙基苯等原料。反應(yīng)用碘代替重金屬催化劑，解決了過渡金屬催化劑價(jià)格昂貴、污染環(huán)境等缺點(diǎn)。在氧化劑方面，用空氣氧作為氧化劑，反應(yīng)更加綠色環(huán)保。目前，α-酮酰胺的合成主要是以仲胺為主，研發(fā)由伯胺和氨制備相應(yīng)的酮酰胺的方法，有待進(jìn)一步研究及推廣。

[1] ZHANG C,XU Z J,ZHANG L G,et al.Copper-catalyzed aerobic oxidative coupling of aryl acetaldehydes with anilines leading toα-ketoamides[J].Angewandte Chemie International Edition,2011,50(47):11088-11092.

[2] SHEHA M M,MAHFOUZ N M,HASSAN H Y,et al.Synthesis of di- and tripeptide analogues containingα-ketoamide as a new core structure for inhibition of HIV-1 protease[J].European Journal of Medicinal Chemistry,2000,35(10):887-894.

[3] WADA C K,FREY R R,JI Z Q,et al.α-Keto amides as inhibitors of histone deacetylase[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2003,13(19):3331-3335.

[4] de RISI C,POLLINI G P,ZANIRATO V.Recent developments in general methodologies for the synthesis ofα-ketoamides[J].Chemical Reviews,2016,116(5):3241-3305.

[5] ZHU Z Z,TANG X D,LI J X，et al.Synthesis of enaminonesviacopper-catalyzed decarboxylative coupling reaction under redox-neutral conditions[J].Chemical Communications,2017,53(22):3228-3231.

[6] JIANG L,MA N,QIU J，et al.The photochemical synthesis ofN-arylacetyl lactams[J].Journal of Chemical Research,2013,37(3):143-145.

[7] WU Q Q,LIU S L,WANG F Y，et al.Amino acid salt catalyzed asymmetric synthesis of 1,2-diols with a quaternary carbon center[J].Synlett,2015,26(17):2442-2446.

[8] JIANG H F,HUANG H W,CAO H，et al.TBHP/I2-mediated domino oxidative cyclization for one-pot synthesis of polysubstituted oxazoles[J].Organic Letters,2010,12(23):5561-5563.

[9] HE Z H,LI H R,LI Z P.Iodine-mediated synthesis of 3H-indolesviaintramolecular cyclization of enamines[J].Journal of Organic Chemistry,2010,75(13):4636-4639.

[10] AZYAZOV V N,PICHUGIN S Y,HEAVEN M.Formation and quenching mechanisms of excited particles in an oxygen-iodine laser medium[J].Optics and Spectroscopy,2009,107(3):363-367.

[11] ZHANG X B,WANG L.TBHP/I2-promoted oxidative coupling of acetophenones with amines at room temperature under metal-free and solvent-free conditions for the synthesis ofα-ketoamides[J].Green Chemistry,2012,14(8):2141-2145.

[12] MUPPARAPU N,VISHWAKARMA R A,AHMED Q N.Iodine-DMSO promoted C-H(sp3) functionalization approach toα-ketoamides[J].Tetrahedron,2015,71(21):3417-3421.

[13] GUO S Y,FANG Z,YANG Z,et al.I2-promoted aerobic oxidative coupling of acetophenes with amines under metal-free conditions:facile access toα-ketoamides[J].RSC Advances,2016,6(2):1503-1507.

[14] DESHIDI R,KUMAR M,DEVARI S,et al.A general metal free approach toα-ketoamidesviaoxidative amidation-diketonization of terminal alkynes[J].Chemical Communications,2014,50(67):9533-9535.

[15] 任相偉，王光偉，唐向陽，等.不飽和烴在碘催化下一鍋法合成α-酮酰胺[J].有機(jī)化學(xué),2015,35(8):1733-1738.

[16] DUTTA S,KOTHA S S,SEKAR G.Metal free one-pot synthesis ofα-ketoamides from terminal alkenes[J].RSC Advances,2015,5(58):47265-47269.

[17] DESHIDI R,DEVARI S,SHAH B A.Iodine-promoted oxidative amidation of terminal alkenes-synthesis ofα-ketoamides,benzothiazoles，and quinazolines[J].European Journal of Organic Chemistry,2015,2015(7):1428-1432.

[18] RAMANATHAN M,KUO C K,LIU S T.One pot synthesis ofα-ketoamides from ethylarenes and amines:a metal free difunctionalization strategy[J].Organic & Biomolecular Chemistry,2016,14(48):11446-11453.

[19] KALMODE H P,VADAGAONKAR K S,CHASKAR A C.Metal-freeinsitusp3,sp2,andspC-H functionalization and oxidative cross coupling with benzamidines hydrochloride:a promising approach for the synthesis ofα-ketoimides[J].RSC Advances,2014,4(104):60316-60326.

[20] ZHAO Q,MIAO T,ZHANG X B,et al.Direct use of formamides as amino group sourcesviaC-N bond cleavage:a catalytic oxidative synthesis ofα-ketoamides from acetophenones and formamides under metal-free conditions[J].Organic & Biomolecular Chemistry,2013,11(11):1867-1873.

[21] LIU W B,XU S S,CHEN C,et al.An expedient approach to synthesize aryl-α-ketoamides from acetophenones andN,N-dimethylformamide[J].Chemistry Select,2016,47(30):612-614.

[22] ZHANG X B,WANG M,ZHANG Y C,et al.A novel and metal-free approach towardsα-ketoamides using a TBHP/I2-promoted tandem reaction of amines withβ-diketonesviaC-C bond cleavage[J].RSC Advances,2013,3(5):1311-1316.

[23] HUANG H,HE G K,ZHU X L,et al.Iodine-mediated oxidation of ynamides:a facile access toN-monosubstitutedα-ketoamides andα-ketoimides[J].European Journal of Organic Chemistry,2014,2014(32):7174-7183.

[24] LIU S,GAO Q H,WU X,et al.Formamidine hydrochloride as an amino surrogate:I2-catalyzed oxidative amidation of aryl methyl ketones leading to free(N-H)α-ketoamides[J].Organic & Biomolecular Chemistry,2015,13(8):2239-2242.

ProgressinIodine-CatalyzedSynthesisofα-Ketoamides

GENG Wei-hua1,REN Xiang-wei2*

(1.NorthFoodCo.,Ltd.,Tianjin300350,China;2.SchoolofScience,TianjinUniversity,Tianjin300350,China)

The structures ofα-ketoamides are widely found in natural products,drugs,pesticides,and biological active molecules.As important synthetic intermediates,α-ketoamides have been widely used in many fields such as organic synthesis and pharmaceutical industry.In recent years,the synthesis and applications ofα-ketoamides have been reported many times.Herein,we summarize the research progress in iodine-catalyzed synthesis ofα-ketoamides,in order to provide some reference for in-depth research of this field.

iodine;α-ketoamide;catalysis;synthesis

TQ225.261

A

1672-5425(2017)10-0011-05

2017-05-09

耿蔚華(1970-)，男，河北束鹿人，高級工程師，研究方向：食品添加劑，E-mail:gengwh06@sina.com；通訊作者：任相偉，工程師，E-mail：xiangwei_ren@tju.edu.cn。

10.3969/j.issn.1672-5425.2017.10.003

耿蔚華，任相偉.碘催化的α-酮酰胺合成進(jìn)展[J].化學(xué)與生物工程，2017，34(10)：11-15.