梁超，陸海英，郭虎

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4H綜合征的臨床表現(xiàn)與分子診斷(附1例報(bào)告)

梁超，陸海英，郭虎

目的探討4H綜合征的臨床表現(xiàn)與分子診斷。方法回顧性分析1例基因診斷明確的4H綜合征患者的臨床資料，并結(jié)合文獻(xiàn)資料分析其臨床特點(diǎn)。結(jié)果患兒，男，6歲8個(gè)月，雙手抖動(dòng)1年，自幼精神、運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，行走不穩(wěn)，出牙延遲。眼科檢查示近視、視神經(jīng)萎縮。頭顱MRI示兩側(cè)大腦半球廣泛對(duì)稱性腦白質(zhì)病變?；驒z查示POLR3A復(fù)合雜合變異(c.1781T>G，c.2693delT)。診斷為4H綜合征。結(jié)論4H綜合征早期臨床表現(xiàn)為精神、運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、出牙延遲，主要臨床特點(diǎn)為腦白質(zhì)髓鞘化不良、近視、共濟(jì)失調(diào)，基因?qū)W特點(diǎn)為POLR3A或POLR3B突變。

4H綜合征;臨床特點(diǎn);基因?qū)W特點(diǎn)

4H綜合征又名髓鞘發(fā)育不良性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良伴或不伴少牙畸形和/或低促性腺激素性性腺功能減退綜合征(hypomyelinating leukodystrophies with or without hypodontia and/or hypogonadotropic hypogonad-ism syndrome)是一種少見(jiàn)的遺傳性腦白質(zhì)病，國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)報(bào)道。現(xiàn)就本院收治的1例基因確診的4H綜合征患者的臨床資料，結(jié)合文獻(xiàn)討論并總結(jié)該病的臨床與基因?qū)W特點(diǎn)，以提高國(guó)內(nèi)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患兒，男，6歲8個(gè)月，因“雙手抖動(dòng)1年余”于2016年8月17日入院?；純鹤杂拙?、運(yùn)動(dòng)落后于同齡兒童，動(dòng)作笨拙，至今走路不穩(wěn)，有時(shí)會(huì)跌倒，出牙遲，牙齒未出全，語(yǔ)言發(fā)育比同齡兒落后。1年余前患兒無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙手抖動(dòng)，持物、取物時(shí)手抖動(dòng)明顯，無(wú)四肢乏力，無(wú)吞咽困難，無(wú)嗆咳。未予診治，上述癥狀持續(xù)未改善。為進(jìn)一步診治前來(lái)我院。患兒無(wú)兄弟姐妹，否認(rèn)類似疾病家族史。查體：體質(zhì)量24 kg，身高121.9 cm，神志清，反應(yīng)稍遲鈍，語(yǔ)言欠清晰，面容略顯幼稚，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射存在，眼球震顫，咽反射正常，牙列不齊，出牙不全，頸軟，心、肺、腹部未及異常，行走不穩(wěn)，寬基底步態(tài)，意向性震顫，四肢肌力Ⅴ級(jí)，雙下肢肌張力稍增高，角膜反射、腹壁反射正常，膝反射、跟腱反射活躍，痛覺(jué)存在(其他感覺(jué)檢查不合作)，雙側(cè)Kernig征、Brudzirnski征、Babinski征陰性。頭顱MRI檢查示兩側(cè)大腦半球?qū)ΨQ，灰白質(zhì)分界不清，雙側(cè)大腦半球腦白質(zhì)呈彌漫性長(zhǎng)T2信號(hào)，F(xiàn)lair及DWI稍高信號(hào)。入院后行血尿便常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、甲狀腺功能、促腎上腺皮質(zhì)激素檢查未見(jiàn)異常，皮質(zhì)醇157.5 nmol/L低于正常(正常范圍171～536 nmol/L)。視頻ECG正常。四肢神經(jīng)傳導(dǎo)及EMG未見(jiàn)明顯異常。視覺(jué)誘發(fā)電位雙側(cè)P100潛伏期延長(zhǎng)，聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位雙側(cè)Ⅰ波潛伏期延長(zhǎng)、雙側(cè)ABR主觀聽(tīng)閾輕度增高。智商49分，中度弱智。眼科檢查示近視、視神經(jīng)萎縮。入院后臨床診斷為腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良？送基因檢驗(yàn)，北京康旭醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所報(bào)告(二代測(cè)序，一代驗(yàn)證)示患兒POLR3A復(fù)合雜合核苷酸變異：POLR3A(NM_007055.3):c.1781T>G(p.Leu594Arg)編碼區(qū)第1781號(hào)核苷酸由T變?yōu)镚的雜合核苷酸變異，該變異導(dǎo)致第594號(hào)氨基酸由Leu變?yōu)锳rg，為錯(cuò)義突變(圖1)，為可能致病突變；POLR3A(NM_007055.3):c.2693delT(p.Ile898 ThrfsTer10)，編碼區(qū)第2693號(hào)核苷酸T缺失的雜合核苷酸變異，該變異導(dǎo)致從第898號(hào)氨基酸Ile開(kāi)始的氨基酸合成發(fā)生改變，并在改變后的第10個(gè)氨基酸終止，為移碼突變(圖2)。蛋白質(zhì)功能損傷預(yù)測(cè)：SIFT提示有可能致病，PolyPhen2提示很可能致病，MutationTaster提示很可能致病。上述變異均可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能受到影響。受檢者上述變異分別遺傳自其父母，其父母均只攜帶其中一個(gè)雜合變異。明確診斷為4H綜合征。門診隨訪至截稿，患兒不規(guī)則口服維生素B1、維生素B12、賴氨酸等藥物，患兒認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)、步態(tài)情況未有改善，左側(cè)上中切牙長(zhǎng)出，右側(cè)上中切牙萌出。

圖1 患兒及其母親POLR3A基因c.1781T>G錯(cuò)義突變

圖2 患兒及其父親POLR3A基因c.2693delT移碼突變

2 討 論

2005年Wolf等[1]報(bào)道4例共濟(jì)失調(diào)、出牙延遲、腦白質(zhì)髓鞘化不良(ADDH)的患者；2006年Timmons等[2]報(bào)道4例表現(xiàn)為腦白質(zhì)髓鞘化不良、低促性腺激素性性腺功能減退、少牙畸形的患者，首先提到4H綜合征；2011年Sato等[3]報(bào)道ADDH與4H綜合征有重疊表現(xiàn)；2013年Takanashi等[4]、2015年Muthusamy等[5]報(bào)道中提到除有上述改變外，還可以有白內(nèi)障、胼胝體及小腦萎縮、椎體融合、周圍神經(jīng)髓鞘形成不良等表現(xiàn)，包含髓鞘發(fā)育不良性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良7型(HLD7)等患者應(yīng)屬于4H綜合征譜系或POLⅢ相關(guān)腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良。

2008年Wolf等[6]、2012年Terao等[7]、2013年Vanderver等[8]報(bào)道的4H綜合征中多有運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言發(fā)育落后，出牙延遲，小腦共濟(jì)失調(diào)、腦白質(zhì)髓鞘化不良、低促性腺激素性性腺功能減退等臨床癥狀，隨訪發(fā)現(xiàn)低睪酮、低生長(zhǎng)激素、低皮質(zhì)醇水平以及腰椎骨密度降低、身高低于同齡兒。上述報(bào)道均說(shuō)明4H綜合征臨床表現(xiàn)出現(xiàn)早晚存在明顯的個(gè)體差異，總結(jié)并掌握其核心特征有助于早期診斷、對(duì)癥治療，避免過(guò)多檢查，減輕家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本文患兒精神、運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后、共濟(jì)失調(diào)、出牙延遲、腦白質(zhì)病變與Vanderver等[8]報(bào)道的患兒早期表現(xiàn)類似，說(shuō)明精神、運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、動(dòng)作笨拙是4H綜合征嬰幼兒期需要注意的表現(xiàn)，此時(shí)發(fā)現(xiàn)出牙延遲及頭顱MRI腦白質(zhì)病變可以考慮4H綜合征，進(jìn)行相關(guān)基因檢查。Potic等[9]報(bào)道4H綜合征患者在20歲常規(guī)激素篩查發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)激素缺乏，但沒(méi)有身材矮小，提出不需要常規(guī)評(píng)價(jià)生長(zhǎng)激素刺激試驗(yàn)，在伴有其他內(nèi)分泌激素缺乏表現(xiàn)時(shí)，可進(jìn)行生長(zhǎng)激素、性激素、皮質(zhì)醇測(cè)定。Terao等[7]、Wolf等[10]報(bào)道50%4H綜合征出現(xiàn)身材矮小，牙齒和激素的變化并不總是出現(xiàn)，可能說(shuō)明身材矮小、牙齒和激素的變化只是4H綜合征的普通表現(xiàn)，并不作為核心癥狀。本文患兒診斷年齡早，就診時(shí)有出牙延遲，并未出現(xiàn)身材矮小，未到性征發(fā)育年齡，除測(cè)定皮質(zhì)醇略低于正常水平外，內(nèi)分泌科會(huì)診后未進(jìn)行生長(zhǎng)激素及性激素測(cè)定，建議其密切隨訪。另外本文患兒雖未主觀反映視力、聽(tīng)力問(wèn)題，在眼科及聽(tīng)力檢查中發(fā)現(xiàn)近視、視神經(jīng)萎縮、視覺(jué)誘發(fā)電位雙側(cè)P100潛伏期延長(zhǎng)，聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位雙側(cè)Ⅰ波潛伏期延長(zhǎng)、雙側(cè)ABR主觀聽(tīng)閾輕度增高， 與Wolf等[10]報(bào)道的幾乎所有患者會(huì)出現(xiàn)近視相一致，視、聽(tīng)檢查異常與視輻射、視、聽(tīng)神經(jīng)髓鞘化不良有關(guān)。本文患兒頭顱MRI檢查未發(fā)現(xiàn)小腦萎縮及胼胝體變薄，與Wolf等[10]報(bào)道POLR3A 突變患者中，小腦萎縮通常不會(huì)出現(xiàn)或者很輕微，胼胝體在年紀(jì)小的兒童中通常是正常的，在成人中永遠(yuǎn)是變薄的相一致。

2011年Bernard等[11]報(bào)道4H綜合征為POLR3A核苷酸變異引起；2013年Daoud等[12]報(bào)道POLR3A或POLR3B核苷酸變異均可引起4H綜合征，并提出POLR3A核苷酸突變更常見(jiàn)、更頻繁；2014年Wolf等[10]提出POLR3A基因核苷酸突變引起的4H綜合征病情更嚴(yán)重。在既往研究[10-12]中，4H綜合征患者POLR3A或POLR3B基因不同核苷酸位點(diǎn)變異(如c.3013C>T、c.2011T>C、c.1302insA、c.2084-6A>G等)被報(bào)道，并不斷有新的突變位點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)。本文患兒POLR3A復(fù)合雜合核苷酸變異：c.1781T>G，c.2693delT，尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道過(guò)(所參考數(shù)據(jù)庫(kù)：HGMDPro及PubMed)，為新發(fā)現(xiàn)突變位點(diǎn)。

綜上所述，本文報(bào)道了1例早期基因診斷的4H綜合征患兒，并結(jié)合文獻(xiàn)資料，總結(jié)出精神、運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、出牙延遲可能是4H綜合征早期表現(xiàn)，近視、共濟(jì)失調(diào)、腦白質(zhì)髓鞘化不良可能是其核心特征，部分患者可出現(xiàn)低促性腺激素性性腺功能減退、少牙畸形等改變，基因檢查提示POLR3A或POLR3B突變。

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Clinicalfeaturesandmoleculardiagnosisof4Hsyndrome(reportof1case)

LIANGChao,LUHai-ying,GUOHu.

DepartmentofNeurology,Children’sHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210008,China

ObjectiveTo explore the clinical characteristics and molecular diagnosis of 4H syndrome.MethodsThe clinical data of 1 patient with 4H syndrome diagnosed by gene was retrospectively analyzed, and the clinical characteristics were analyzed combined with the literature.ResultsThis child patient was male, 6 years and 8 months old, with hands shake for 1 years, mental and movement development backwardness, walking instability, teething delay. Ophthalmic examination showed myopia and optic atrophy. Brain MRI suggested a wide range of cerebral white matter lesions on both sides of the cerebral hemisphere. Gene examination showed POLR3A compound heterozygous mutation (c.1781T>G，c.2693delT). He was diagnosed as 4H syndrome.ConclusionsThe early manifestations of 4H syndrome are mental and movement development backwardness and teething delay. The main clinical features of 4H syndrome are leukodystrophy, myopia and ataxia. The genetic characteristics are POLR3A or POLR3B mutation.

4H syndrome;clinical feature;genetic feature

R748

A

1004-1648(2017)05-0377-03

南京市科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(201402021)

210008南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

陸海英，郭虎

2016-11-28

2016-12-23)