馬驂， 單宏杰， 梅天明， 賈興勝， 包召玉， 蘆亞楠

臨床與基礎(chǔ)研究

胃動(dòng)脈介入聯(lián)合替吉奧治療16例晚期胃癌的療效觀察

馬驂， 單宏杰， 梅天明， 賈興勝， 包召玉， 蘆亞楠

目的分析胃動(dòng)脈介入聯(lián)合替吉奧口服治療晚期胃癌的近期療效。方法2014年1月至2016年12月,安徽省宿州市立醫(yī)院收治16例晚期胃癌患者，行胃動(dòng)脈介入灌注治療，每月1次，共2次。藥物及劑量：氟尿嘧啶 750 mg/m2、表柔比星50 mg/m2、奧沙利鉑130 mg/m2。介入后給予替吉奧口服，每次40 mg， 每天2次；持續(xù)口服20 d，休息10 d。3個(gè)月后評估療效。臨床療效以癥狀改善評估，如腹痛，食欲缺乏，黑便癥狀緩解。病灶以腹部CT檢查結(jié)果進(jìn)行評估。結(jié)果轉(zhuǎn)化手術(shù)9例，7例改變治療方案。病理性完全緩解1例，完全緩解1例，部分緩解9例，病情穩(wěn)定3例，病情進(jìn)展2例。16例患者中，腹痛14例緩解11例，15例食欲缺乏患者緩解10例，隱血陽性10例患者全部緩解。癥狀得到有效控制，化療不良反應(yīng)較輕。結(jié)論晚期胃癌行動(dòng)脈區(qū)域灌注聯(lián)合替吉奧治療，可提高晚期胃癌的緩解率，使部分患者獲得轉(zhuǎn)化手術(shù)治療機(jī)會(huì)。該治療方法不良反應(yīng)輕，患者可耐受。

胃腫瘤； 藥物療法，聯(lián)合； 投藥，口服； 替吉奧； 晚期胃癌； 區(qū)域灌注化療； 轉(zhuǎn)化手術(shù)

胃癌發(fā)病率與死亡率在常見惡性腫瘤中居第2位，我國每年新發(fā)病例大約占全球的42%[1]。我國胃癌病例眾多，但早期胃癌僅占10%左右，少數(shù)胃癌臨床中心達(dá)到20%～25%，因此對大量進(jìn)展期或晚期胃癌患者采取積極合理的治療策略并進(jìn)一步改善其生存率是我們面臨的長期挑戰(zhàn)[2]。對僅侵及胰腺或累及血管，沒有腹膜播散或遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移的局部晚期胃癌，全身靜脈化療是其主要治療方式之一。但這種治療在病灶局部的藥物有效濃度較低，使病灶縮小不理想，且患者不良反應(yīng)大，不能達(dá)到預(yù)期結(jié)果[3]。胃動(dòng)脈區(qū)域灌注介入化療由于灌注藥物直接作用于腫瘤的血管內(nèi)皮細(xì)胞，局部藥物濃度高，可使腫瘤明顯縮小，使無法手術(shù)的病灶轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除，明顯改善患者的預(yù)后[4-5]。我們觀察16例局部晚期胃癌患者行胃動(dòng)脈區(qū)域灌注化療聯(lián)合低劑量替吉奧口服后轉(zhuǎn)化手術(shù)的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年1月至2016年12月安徽省宿州市立醫(yī)院腫瘤外科經(jīng)胃鏡檢查，并行活檢病理診斷的進(jìn)展期胃癌患者16例，均行增強(qiáng)螺旋CT薄層掃描檢查進(jìn)行分期。入選標(biāo)準(zhǔn)：① 臨床分期Ⅲ期，部分Ⅳ期。無腫瘤腹腔內(nèi)廣泛播散；② 無梗阻及上消化道大出血等嚴(yán)重并發(fā)癥；③ 肝、腎、心、肺等臟器功能無明顯異常，KPS(Karnofsky，卡氏)評分>70分，可以耐受手術(shù)及化療；④ 患者及家屬同意進(jìn)行動(dòng)脈灌注化療。其中男13例，女3例；年齡45～82歲，平均年齡60歲。病灶位于胃竇部4例，胃體小彎側(cè)10例，胃食管結(jié)合部2例。病理類型：高分化腺癌4例，中低分化腺癌7例，未分化腺癌3例，印戒細(xì)胞癌2例。腹痛14例，食欲缺乏15例，大便隱血陽性10例。

1.2 治療方法 采用Seldinger技術(shù)經(jīng)股動(dòng)脈穿刺插管，行腹腔動(dòng)脈數(shù)字化血管造影，確定腫瘤的供血?jiǎng)用}后，實(shí)施超選擇性動(dòng)脈插管。如腫瘤位于胃底賁門部或胃體小彎側(cè)，選擇插管至胃左動(dòng)脈；腫瘤位于胃竇大彎側(cè)，選擇胃十二指腸動(dòng)脈。氟尿嘧啶 750 mg/m2、表柔比星50 mg/m2、奧沙利鉑130 mg/m2經(jīng)動(dòng)脈灌注給藥，然后用明膠海綿顆?；驈椈扇ψ鳛樗ㄈ麆┻M(jìn)行動(dòng)脈栓塞。治療前后注射止吐藥物昂丹司瓊8 mg，術(shù)后嚴(yán)密觀察生命體征的變化，并常規(guī)給予胃黏膜保護(hù)劑、止痛和支持治療。全部介入手術(shù)均由同一治療組完成。1周后開始口服替吉奧，每次40 mg，每日2次，連用20 d，停藥10 d為1個(gè)周期。每例患者介入治療2次，替吉奧口服3個(gè)周期。觀察腫瘤縮小情況，是否可轉(zhuǎn)化手術(shù)。

1.3 不良反應(yīng)評判 觀察治療后患者惡心、嘔吐、腹瀉及血液毒性等情況，按照世界衛(wèi)生組織抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。

1.4 療效判定 療效評價(jià)包括原發(fā)腫瘤、淋巴結(jié)和轉(zhuǎn)移灶。療效根據(jù)2000年公布執(zhí)行的RECIST標(biāo)準(zhǔn)評估[6]：分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)、病情進(jìn)展(PD)。有效率(RR)為PR加CR。療效判定依據(jù)螺旋CT檢查，部分患者加做MRI評估。手術(shù)標(biāo)本中無腫瘤病灶殘留或僅有原位癌殘留，則判定為病理性完全緩解(PCR)。

2 結(jié)果

2.1 療效 治療3個(gè)周期后評估，如病灶縮小明顯則轉(zhuǎn)化手術(shù)，不明顯則繼續(xù)口服至6個(gè)周期評估。治療后臨床癥狀均有明顯改善，腹痛、腹脹癥狀緩解或消失，體重增加，患者貧血癥狀明顯改善。14例腹痛患者緩解11例，15例食欲缺乏患者緩解10例，10例大便隱血陽性患者全部轉(zhuǎn)陰。治療結(jié)束后復(fù)查CT等以評價(jià)療效。轉(zhuǎn)化手術(shù)9例；7例改變治療方式，更換化療方案，再行局部放療。依據(jù)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，本組病例病理性完全緩解1例、完全緩解1例、部分緩解9例、病情穩(wěn)定3例、病情進(jìn)展2例。見表1。

表1 16例胃癌患者部位及療效(例)

2.2 不良反應(yīng) 本組16例患者無因化療不良反應(yīng)而終止治療，亦未出現(xiàn)化療相關(guān)死亡者?；煵涣挤磻?yīng)在血液系統(tǒng)中的白細(xì)胞減少均在Ⅱ度以內(nèi)。貧血Ⅰ度6例、Ⅱ度2例；白細(xì)胞減少Ⅰ度8例、Ⅱ度3例；血小板減少Ⅰ度3例；消化道反應(yīng)惡心、嘔吐、腹瀉Ⅰ度8例、Ⅱ度2例；肝功能異常Ⅰ度4例；神經(jīng)毒性Ⅰ度3例。

2.3 典型病例 如圖1至圖3所示，患者男，81歲，病灶位于胃底小彎側(cè)，胃鏡活檢病理為中分化腺癌。

圖1 治療前，CT顯示病灶位于胃小彎側(cè)，累及胃左血管，術(shù)前評估無法切除，給予新輔助轉(zhuǎn)化治療

圖2 治療3個(gè)月后，經(jīng)胃左血管兩次介入治療，口服替吉奧1個(gè)月后CT復(fù)查，病灶縮小50%

圖3 治療6個(gè)月后，繼續(xù)口服替吉奧3個(gè)月CT復(fù)查，病灶縮小90%

3 討論

近年來，區(qū)域動(dòng)脈灌注化療逐漸受到重視，尤其是對局部晚期胃癌的術(shù)前轉(zhuǎn)化治療[7]。其優(yōu)點(diǎn)在于：①有效殺滅腫瘤細(xì)胞，明顯降低腫瘤負(fù)荷，減輕了組織水腫，使腫瘤縮小，提高手術(shù)切除率，使不可手術(shù)轉(zhuǎn)化為可手術(shù)。②較早的全身治療，可控制術(shù)前存在的微小病灶及亞臨床灶，抑制由于手術(shù)創(chuàng)傷引起的腫瘤增大，減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的可能。③術(shù)前療效的判定有助于術(shù)后化療方案的選擇和預(yù)后評估。④在原發(fā)病灶的血管供應(yīng)未被切斷之前，經(jīng)區(qū)域動(dòng)脈進(jìn)入腫瘤組織的化療藥物濃度比周圍靜脈或口服給藥更高。有研究顯示，在臨床切除的組織標(biāo)本中，胃左動(dòng)脈灌注化療組的腫瘤組織和周圍淋巴結(jié)組織中的氟尿嘧啶濃度為靜脈化療組的19倍[8]。⑤經(jīng)腫瘤供血?jiǎng)用}灌注的化療藥物經(jīng)伴行靜脈流向門靜脈，在門靜脈內(nèi)的藥物濃度也較高，有助于預(yù)防和早期治療肝轉(zhuǎn)移。⑥相當(dāng)于體內(nèi)藥敏試驗(yàn)，可得到腫瘤的藥物敏感資料，為術(shù)后化療選擇敏感的抗腫瘤藥物提供依據(jù)。

區(qū)域動(dòng)脈灌注化療的機(jī)制是誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[9]，抑制癌細(xì)胞的增殖。但其抑制癌細(xì)胞增殖是短暫的，7～10 d后會(huì)出現(xiàn)反跳現(xiàn)象，又進(jìn)入下一增殖期。故而我們選擇區(qū)域動(dòng)脈灌注聯(lián)合口服替吉奧，介入后低劑量連續(xù)口服20 d，休息10 d的治療方法，作為有效補(bǔ)充。替吉奧與奧沙利鉑同時(shí)還有互補(bǔ)性抑制的協(xié)同作用。臨床正常替吉奧劑量80 mg/次，每天2次，連續(xù)口服14 d，休息1周，但患者大多不能耐受，使治療終止。而每次40 mg低劑量的持續(xù)應(yīng)用，患者不良反應(yīng)輕，療程多能完成。有效緩解多在3個(gè)月后，完全緩解有時(shí)在半年后。本組研究中不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為白細(xì)胞降低和消化道反應(yīng)，對癥處理后均緩解。無1例患者因化療不良反應(yīng)而終止治療。日本JACCRO GC.01試驗(yàn)對49例腫瘤侵及漿膜的胃癌患者采用S-1加順鉑的術(shù)前輔助化療方案，結(jié)果顯示病理緩解率39%，無1例完全緩解[10]。國外研究表明，對于不能施行手術(shù)的局部進(jìn)展期或晚期的胃癌患者可以通過綜合治療的方式獲得接受根治性手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。轉(zhuǎn)化手術(shù)后獲得較長的術(shù)后生存。其3年總生存率可達(dá)40%[11-12]。徐幼龍等[13]報(bào)道區(qū)域動(dòng)脈灌注化療后，腫瘤與鄰近器官間疏松，與血管間浸潤程度減輕，腫瘤界限清晰，解剖分離較易，使轉(zhuǎn)化手術(shù)率得以提高。本文結(jié)果顯示，16例中完全緩解2例，其中1例病理緩解；鏡下見廣泛組織壞死，周邊炎癥改變，部分纖維組織增生，未見明顯的癌組織。本文病例轉(zhuǎn)化手術(shù)9例，7例改變治療方案。

綜上所述，局部晚期胃癌行區(qū)域動(dòng)脈灌注加替吉奧低劑量口服轉(zhuǎn)化治療安全有效，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，組織學(xué)療效確切，可降低分期，提高手術(shù)切除率，部分轉(zhuǎn)化手術(shù)成功。近期療效較好。由于研究入組病例較少，對于轉(zhuǎn)化治療的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇，灌注方法的選擇、次數(shù)，替吉奧口服的療程，是否聯(lián)合局部放療以及遠(yuǎn)期治療效果還需進(jìn)一步觀察。

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234000 安徽 宿州，宿州市立醫(yī)院 腫瘤外科(馬驂， 單宏杰， 梅天明， 賈興勝， 包召玉)； 介入科(蘆亞楠)

馬驂，Email：symc924@126.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2017.05.011

1674-4136(2017)05-0314-03

2017-02-24][本文編輯：欽嫣]