王先恒，趙長(zhǎng)闊，曹 穎，徐 浪，黃 梅，鐘 艷，高 磊

(遵義醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，貴州 遵義563099)

微波法合成5-氟苯并咪唑2-取代衍生物

王先恒，趙長(zhǎng)闊*，曹 穎，徐 浪，黃 梅，鐘 艷，高 磊

(遵義醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，貴州 遵義563099)

在PPA催化條件下，4-氟鄰苯二胺和脯氨酸在微波照射下，以84%的較高收率一步合成得到5-氟苯并咪唑。其化學(xué)結(jié)構(gòu)通過核磁共振譜1HNMR和LC-MS譜圖確證。該法極大地簡(jiǎn)化了實(shí)驗(yàn)操作，可廣泛應(yīng)用于類似物的合成，對(duì)于高通量篩選此類化合物具有重要幫助。

4-氟鄰苯二胺；微波；合成；關(guān)鍵中間體；5-氟苯并咪唑

苯并咪唑是一類特殊的二氮芳雜環(huán)，其咪唑環(huán)上1-位氮原子上的孤對(duì)電子參與環(huán)狀共軛，所連氫原子易于離去；使得該類結(jié)構(gòu)具有一定酸性及堿性，可與強(qiáng)堿形成鹽。此外，苯并咪唑可與生物酶或受體等形成氫鍵，與金屬離子配位等；這些特性賦予苯并咪唑類衍生物多種多樣的生物活性[1-3]。

圖1 苯并咪唑類化合物的結(jié)構(gòu)式

苯并咪唑類化合物是一類重要的醫(yī)藥化工中間體，其衍生物可作為質(zhì)子泵抑制劑、具有強(qiáng)效抑酶、抑酸及細(xì)胞保護(hù)作用[4-5]，具有抗癌[6]、驅(qū)蟲[7]等方面活性，另有一些取代苯并咪唑分子具有獨(dú)特?zé)晒庑再|(zhì)，可作為分子探針[8-9]。此類氮雜雙環(huán)結(jié)構(gòu)成功開發(fā)上市或進(jìn)入臨床研究的藥物不勝枚舉，例如，治療胃潰瘍“prazole”類質(zhì)子泵抑制劑雷貝拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑等，治療原發(fā)性高血壓的替米沙坦，驅(qū)蟲藥阿苯達(dá)唑、坎苯達(dá)唑和雙苯達(dá)唑等。

氟原子或含氟基團(tuán)是在藥物開發(fā)中涉及到的一類重要藥效基團(tuán)[10]，許多藥物分子中都含氟，最典型的例如氟喹諾酮類抗菌藥物等。PCT專利WO2012116440報(bào)道了一系列三氟甲基、氟或溴原子取代的苯并咪唑類化合物具有抑制鈉離子通道效用[11]，可調(diào)節(jié)電壓門控離子通道，用于治療疼痛，癲癇，帕金森病，情緒障礙，耳鳴，肌萎縮性側(cè)索硬化等疾病。5-氟苯并咪唑2-取代衍生物具有類似的藥物作用。

圖2 5-氟苯并咪唑2-取代衍生物的結(jié)構(gòu)式

該專利報(bào)道的苯并咪唑合成方法為：三氟甲基取代的鄰苯二胺與取代羧酸反應(yīng)得到酰胺后，再將所得酰胺在醋酸環(huán)境下進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)得到相應(yīng)2-取代苯并咪唑衍生物，典型化合物合成參考圖3。

圖3 三氟甲基取代的苯并咪唑衍生物的合成路線[11]

根據(jù)藥物化學(xué)等電子原理，我們模擬、設(shè)計(jì)了5-氟苯并咪唑2-吡咯化合物，并以一步操作及較高收率成功合成了目標(biāo)化合物1。對(duì)于該類化合物的活性測(cè)試以及其構(gòu)效關(guān)系還在進(jìn)一步研究中。

圖4 2-吡咯5-氟苯并咪唑的結(jié)構(gòu)式

1 材料與方法

1.1 材料

4-氟鄰苯二胺(Acros)、脯氨酸、多聚磷酸(PPA)、Na2CO3、NaCl、無水MgSO4、乙二醇、甲醇、冰醋酸、石油醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯(分析純，上?；瘜W(xué)試劑廠)；柱層析用硅膠(200～300目)、硅膠薄層板(青島海洋化工廠)；蒸餾水(自制)。

儀器采用Galanz-P7021TP-6型微波爐，頻率800 MHz；81-2型暗箱三用紫外分析儀(上海司樂儀器有限公司)；Varian 400 MHz核磁共振波譜儀(TMS作內(nèi)標(biāo)，安捷倫科技有限公司)；LC-10ATVP型高效液相色譜儀(日本島津公司)。

1.2 方法

1.2.1 化合物1的合成路線

通過微波照射，4-氟鄰苯二胺和脯氨酸在多聚磷酸(PPA)中進(jìn)行一步反應(yīng)，以較高收率得到了目標(biāo)化合物1。

Scheme 1化合物1的微波合成法

1.2.2 5-氟-2-（吡咯-2-基）-1氫-苯并咪唑1的制備

將4-氟鄰苯二胺(4 g，31.7 mmol)，脯氨酸(4.38 g，38.1 mmol)和多聚磷酸(20 mL)的混合物在180℃下攪拌均勻，并同時(shí)在微波下照射反應(yīng)10 min。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后將反應(yīng)液倒入200 mL冷水中。將混合物用飽和Na2CO3中和至pH=8，添加NaCl至飽和，所得溶液緩慢沉淀出固體。過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌。收集濾液，分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取3次。合并有機(jī)相并用無水MgSO4干燥后，減壓濃縮得到5.98 g的灰色固體粗品；用乙酸乙酯重結(jié)晶后得到目標(biāo)產(chǎn)物，為灰白色固體(5.46 g，84%)。1H NMR(400 Mz,DMSO-d6):7.4(m,1H),7.2(m,1H),6.9(m,1H),4.3(m,1H),2.9(m,2H),2.1(m,1H),1.9(m,1H),1.7(m,2H).C11H12FN3Mol.Wt.:205.23；LC-MS:206(M+1).HPLC purity:＞95%.

2 討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

2.1.1 酰氯合成法

在最初設(shè)計(jì)合成路線時(shí)，參考了WO2012116440中公布的制備方法[11]：從4-氟鄰苯二胺出發(fā)，經(jīng)過與酰氯反應(yīng)得到單酰胺化合物；再在冰醋酸存在下脫水成環(huán)得到目標(biāo)化合物。該路線需要兩步反應(yīng)，總收率不高；另一方面，此路線也不適合平行合成，不能快速提供多種樣品進(jìn)行高通量篩選。

Scheme 2化合物1的酰氯合成法

2.1.2 羧酸合成法

陳剛報(bào)道了鄰苯二胺鹽酸鹽與L-脯氨酸在乙二醇中回流反應(yīng)制備相應(yīng)的苯并咪唑化合物，如下Scheme 3所示[12]。

Scheme 3化合物1的酰氯合成法

鑒于原料方便的緣故，本研究選取消旋脯氨酸作為合成底物。參考上述合成方法[12]，在乙二醇回流條件下，以較低收率得到目標(biāo)化合物。我們嘗試采用不同酸催化的成環(huán)反應(yīng)方法，以提高收率及優(yōu)化工藝。如上所述，在醋酸條件下，4-氟鄰苯二胺和脯氨酸的成環(huán)縮合只有17%的產(chǎn)物生成；而即使在PPA或濃硫酸條件以及180℃高溫下，也僅有10%～16%左右的產(chǎn)物生成。

Scheme 4化合物1的羧酸合成法

表1 常規(guī)條件下制備化合物1的工藝優(yōu)化Table 1 Process optimization for preparation of compound 1 under normal reaction condition

2.1.3 微波合成法

在參考微波合成法的文獻(xiàn)后[13-14]，嘗試了對(duì)本研究設(shè)計(jì)的化合物1采用微波照射法合成。我們希望采用溫度下，進(jìn)行微波照射，優(yōu)化工藝。結(jié)果顯示，在微波照射下，180℃，反應(yīng)10 min，以84%的較高收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。

表2 微波照射下制備化合物1的工藝優(yōu)化Table 2 .Process optimization for preparation of compound 1 under microwave irradation

3 結(jié)論

4-氟鄰苯二胺和脯氨酸在多聚磷酸PPA中，在180℃微波照射下反應(yīng)數(shù)分鐘，高收率制備得到苯并咪唑化合物1。該方法極大地簡(jiǎn)化實(shí)驗(yàn)操作，提高了收率；同時(shí)可應(yīng)用于高通量篩選此類結(jié)構(gòu)的化合物。

[1]孟江平,耿蓉霞,周成合，等.苯并咪唑類藥物研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志,2009，18（16）:1505-1514.

[2]李英俊,張經(jīng)京.苯并咪唑類化合物生物活性的研究進(jìn)展[J].化學(xué)工程與裝備,2013，（8）：175-177.

[3]Bansal Y,Silakari O.The therapeutic journey of benzimidazoles:A review[J].Bioorg Med Chem，2012，20（21）:6208-6236.

[4]毛煜,佘佳紅,袁伯俊.苯并咪唑類質(zhì)子泵抑制劑的藥理和臨床研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志,2006，15（1）:17-21.

[5]劉鵬.質(zhì)子泵抑制劑的研究進(jìn)展[J].臨床合理用藥雜志,2014，7（12B）:96-97.

[6]孟江平,盧一卉,海力且木·依不那音，等.苯并咪唑類酶抑制劑研究進(jìn)展[J].中國(guó)生化藥物雜志，2008，29（6）：418-421.

[7]張宏偉.中西藥聯(lián)合阿苯達(dá)唑治療棘球蚴病研究進(jìn)展[J].中國(guó)病原生物學(xué)雜志，2009，4（9）：705-708.

[8]王麗艷,田瑩,劉世夫，等.苯并咪唑類衍生物PO43-熒光分子探針[J].精細(xì)化工，2017，34（7）：740-744，759.

[9]趙冰，馬明杰，阮耀宇，等.含氨基乙酸酯苯并咪唑杯[4]芳烴熒光分子探針的合成及光譜性能[J].化學(xué)試劑,2015，37（6）：545-548，560.

[10]劉栓栓，王晶，許斌，等.近5年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的含氟藥物研究進(jìn)展[J].藥學(xué)進(jìn)展,2016，（10）：783-794.

[11]Pajouhesh H,Holland R，Zhang L，et al.Benzimidazole Inhibitors Of The Sodium Channel：WO2012116440A1[P].2012-09-07.

[12]陳剛，汪冶，楊小生，等.（S）-2-（吡咯烷基-2）-1-苯并咪唑的合成及其對(duì)Aldol反應(yīng)的催化作用[J].合成化學(xué),2010，18（6）：738-740.

[13]孟江平，周成合.微波輔助技術(shù)在苯并咪唑合成中的應(yīng)用[J].化學(xué)研究與應(yīng)用，2013，25（5）：622-629.

[14]王軍，李軍艦，初紅濤，等.微波輻射下2-苯并咪唑的綠色合成[J].化學(xué)研究與應(yīng)用，2013，（3）：423-426.

Microwave Promoted Synthesis of 2-Substituted 5-fluoro-1H-benzo[d]imidazole Derivative

WANG Xian-heng,ZHAO Chang-kuo*,CAO Ying,XU Lang,HUANG Mei,ZHONG Yan,GAO Lei
(School of Pharmacy,Zunyi Medical University,Zunyi，Guizhou 563099,China)

In the presence of PPA catalyst,5-fluoro benzimidazole was synthesized in one step at high yield of 84%from 4-fluoro-o-phenylenediamine and proline under microwave irradiation.The chemical structure was confirmed by1H NMR and LC-MS spectra.This method greatly simplifies experimental operation,can be widely used in the synthesis of analogues and shows great importance for high throughput screening of those compounds.

4-fluorobenzene-1,2-diamine；microwave radiation;synthesis;key intermediate;5-fluoro-1H-benzo[d]imidazole

1006-4184（2017）10-0008-04

2017-07-17

貴州省科技廳聯(lián)合基金資助項(xiàng)目(NO：黔科合LH字[2015]7531)。

王先恒（1978-），女，貴州遵義人，博士，副教授，研究方向:新藥設(shè)計(jì)與合成、臨床藥學(xué)研究等。

*通訊作者：趙長(zhǎng)闊，E-mail:zhaochangkuo@163.com。