周陽　周小兵　尹金鳳

[摘要]目的 比較不同劑量及不同類型造影劑在腦血管病介入診斷中的腎毒性。方法 選擇2015年7月～2017年5月在南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科住院的腦血管病患者300例為研究對象。隨機分為等滲造影劑組及低滲造影劑組，每組150例。根據(jù)造影檢查結(jié)果及家屬意愿，無需手術(shù)或擬行開顱手術(shù)患者進入小劑量造影劑組，不再注入造影劑。立即行腦血管病血管內(nèi)治療患者進入大劑量造影劑組，繼續(xù)注入同種類型造影劑。其中小劑量等滲造影劑組42例，大劑量等滲造影劑組108例，小劑量低滲造影劑組51例，大劑量低滲造影劑組99例。比較各組間術(shù)前和術(shù)后 24、48、72 h的血清胱抑素C（CysC）及血肌酐（SCr）水平。結(jié)果 各組血CysC、SCr水平均高于術(shù)前（P<0.05）。同類型造影劑術(shù)后小劑量組造影劑腎病（CIN）發(fā)生率、血CysC、SCr水平均低于大劑量組（P<0.05）。大劑量等滲造影劑組血CysC水平較大劑量低滲造影劑組顯著降低（P<0.05），但CIN發(fā)生率、血SCr水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 造影劑的腎毒性與用藥劑量相關(guān)，等滲型造影劑在大劑量使用時安全性高于低滲型造影劑。

[關(guān)鍵詞]腦血管??；介入診療術(shù)；造影劑腎病；胱抑素C；血肌酐

[中圖分類號] R743 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）10（c）-0004-04

Renal toxicity comparison of different doses of isotonic and hypotonic contrast agents in the interventional diagnosis of cerebrovascular disease

ZHOU Yang1 ZHOU Xiao-bing2▲ YIN Jin-feng1

1.Department of Nephrology，the Fourth Hospital Affiliated to Nanchang University in Jiangxi Province，Nanchang 330003，China； 2. Department of Neurosurgery，the First Hospital Affiliated to Nanchang University in Jiangxi Province，Nanchang 330019，China

[Abstract]Objective To contrast the renal toxicity of different doses and different types of contrast agents in the diagnosis of cerebrovascular disease intervention.Methods 300 cases with cerebrovascular disease in the Department of Neurosurgery of the First Hospital Affiliated to Nanchang University from July 2015 to May 2017 were selected as objects，and all patients were randomly divided into isotonic contrast agents group and hypotonic contrast agents group，and there were 150 cases in each group.According to the imaging findings and their families will，patients without surgery or intends to do surgical operation were divided into small dose of contrast agents group with no longer injection of contrast agents.Patients given immediately endovascular treatment of cerebrovascular disease were divided into large dose of contrast agents group injected with the same type contrast agents.42 cases were divided into small dose of isotonic contrast medium group，108 cases were divided into large dose of isotonic contrast medium group，51 cases were divided into small dose of hypotonic contrast agents group，99 cases were divided into large dose of hypotonic contrast agents group.Serum cystatin C （CysC），serum creatinine （SCr） before，and at 24 h，48 h，72 h after operation among various groups were compared.Results The level of CysC and SCr in all groups were higher than before the operation （P<0.05）.The incidence of contrast nephropathy （CIN） ，CysC and SCr level in small dose group were lower than those of large dose group with the same type contrast agents （P<0.05）.CysC level of large dose of isotonic contrast medium group was significantly reduced compared with large dose of hypotonic contrast agents group （P<0.05），but there was no statistically significant difference in the incidence of CIN and SCr level （P>0.05）.Conclusion The renal toxicity of the contrast medium is related to the dosage of the drug.Isotonic contrast agents is safer than low-osmolar contrast agents in large dosage.endprint

[Key words]Cerebrovascular disease；Interventional diagnosis and treatment；Contrast-induced nephropathy；Cystatin C；Serum creatinine

隨著“微創(chuàng)治療技術(shù)”的飛速發(fā)展，造影劑在臨床各科室廣泛使用，造影劑腎?。╟ontrast-induced nephropathy，CIN）發(fā)生率逐年增高，已成為院內(nèi)獲得性急性腎功能衰竭的第3位病因[1]。腦血管病是全球第三大致死原因，而我國的發(fā)病率居全球首位，每年約有 50 萬人死于腦血管病[2]。腦血管介入診療技術(shù)診斷明確、療效可靠、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快，已成為大量患者的首選治療方式。研究不同劑量、不同類型的造影劑在腦血管介入中腎毒性的差異，旨在探討腦血管介入技術(shù)中造影劑的合理選擇。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2015年7月～2017年5月在南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科住院的腦血管病患者300例為研究對象。排除標(biāo)準(zhǔn)：①泌尿系統(tǒng)疾病，如腎炎、腎病綜合征、泌尿系結(jié)石及感染者；②對含碘造影劑過敏者；③妊娠、哺乳期；④腎功能不全患者，術(shù)前血肌酐（SCr）>104 μmol/L；⑤術(shù)前2周有造影劑接觸者；⑥術(shù)前或術(shù)后使用二甲雙胍、非甾體抗炎藥、氨基糖苷類抗生素；⑦嚴(yán)重肝功能不全者；⑧心功能不全者；⑨甲狀腺功能亢進者。將患者隨機分為等滲造影劑組、低滲造影劑組，各150例。根據(jù)造影檢查結(jié)果及家屬意愿，無需手術(shù)或擬行開顱手術(shù)患者進入小劑量造影劑組，不再注入造影劑。立即行腦血管病血管內(nèi)治療患者進入大劑量造影劑組，繼續(xù)注入同種類型造影。各組間的年齡、性別等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表1），具有可比性。

1.2研究方法

1.2.1實驗藥品及給藥標(biāo)準(zhǔn) 非離子型等滲造影劑：化學(xué)名為碘克沙醇注射液，產(chǎn)品規(guī)格：32 g（I）/（100 ml·瓶），生產(chǎn)廠家：GE Healthcare Ireland。非離子型低滲造影劑：化學(xué)名為碘比醇注射液，產(chǎn)品規(guī)格：30 g（I）/（100 ml·瓶），生產(chǎn)廠家：Guerbet。給藥標(biāo)準(zhǔn)：兩種藥品采用統(tǒng)一給藥標(biāo)準(zhǔn)，小劑量組：總劑量<200 ml，大劑量組：總劑量≥200 ml。

1.2.2 樣本的收集與檢測 分別于術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后48 h、術(shù)后72 h采靜脈血，檢查血清CysC、SCr水平。采用貝克曼庫爾特AU2700全自動生化分析儀進行測定（CysC參考范圍：0.40～1.02 mg/L；SCr參考范圍：40～115 μmol/L）。

1.2.3 CIN 診斷依據(jù)歐洲泌尿生殖放射協(xié)會2005年確定的標(biāo)準(zhǔn)：使用造影劑后72 h內(nèi)，SCr絕對值升高≥44.2 μmol/L或較基礎(chǔ)值升高≥25%，并排除其他原因的腎臟損害[3]。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1各組患者CIN發(fā)生率的比較

根據(jù)CIN的診斷標(biāo)準(zhǔn)，有9例患者出現(xiàn)CIN，其中大劑量等滲造影劑組4例，大劑量低滲造影劑組5例。等滲及低滲造影劑大劑量使用后CIN發(fā)生率顯著上升，與小劑量組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），但同劑量不同類型造影劑使用后的CIN發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

2.2 各族患者血清CysC水平的比較

①小劑量不同類型造影劑組患者血清CysC水平的比較：兩類造影劑小劑量使用后患者血清CysC水平較術(shù)前明顯上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且術(shù)后24 h達到峰值，48 h開始下降，72 h回到術(shù)前水平。小劑量等滲造影劑組血清CysC水平較小劑量低滲造影劑組略低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。②大劑量不同類型造影劑組患者血清CysC水平的比較：兩類造影劑大劑量使用后患者血清CysC水平較術(shù)前均明顯上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。大劑量等滲造影劑組血清CysC水平較大劑量低滲造影劑組顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組術(shù)后72 h血清CysC水平均未能降至術(shù)前。③同類型不同劑量造影劑組患者血清CysC水平的比較：等滲及低滲造影劑在小劑量組術(shù)后各時段CysC水平均顯著低于大劑量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

2.3各組患者SCr水平的比較

①小劑量不同類型造影劑組患者血清SCr水平的比較：兩類造影劑小劑量使用后患者血清SCr水平48 h后開始上升，與術(shù)前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），72 h后回到術(shù)前水平。小劑量等滲造影劑組血清SCr水平與小劑量低滲造影劑組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。②大劑量不同類型造影劑組患者血清SCr水平的比較：兩類造影劑大劑量使用后患者血清SCr水平24 h后開始顯著上升，與術(shù)前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），48 h后達到峰值，72 h后開始下降，但均未降至術(shù)前水平。大劑量等滲造影劑組SCr水平較大劑量低滲造影劑組略低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。③同類型不同劑量造影劑組患者血清SCr水平的比較：等滲及低滲造影劑在小劑量組術(shù)后各時段SCr水平均顯著低于大劑量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表4）。

3 討論

造影劑在臨床各科室被廣泛使用，CIN發(fā)生率逐年增高，其發(fā)病率占醫(yī)源性急性腎衰竭的10%[4]。發(fā)生CIN的常見危險因素包括慢性腎臟病、糖尿病、高齡、心力衰竭、血流動力學(xué)不穩(wěn)定、腎毒性藥物、造影劑用量[5]、造影劑種類[6-7]等。

伴隨人口老齡化及國人飲食結(jié)構(gòu)改變等，近年來腦血管病的發(fā)病率顯著上升?！澳X血管造影術(shù)”作為腦血管疾病診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”[8]，在臨床診治中不可或缺。腦血管病的發(fā)病特點常表現(xiàn)為高齡人群好發(fā)、起病急、病情重、手術(shù)過程復(fù)雜等。目前已知的預(yù)防和治療CIN的方法，如術(shù)前充分水化[9]、術(shù)后使用改善微循環(huán)類藥物[10-11]、血液透析[12]等，在腦血管病診療過程中因疾病治療時間窗或藥物使用禁忌證等問題無法運用。大量危險因素?zé)o法規(guī)避，眾多預(yù)防措施無法實施，腦血管病介入診療過程中發(fā)生CIN風(fēng)險極高，因此，合理使用造影劑尤為重要。endprint

臨床使用的造影劑根據(jù)其滲透壓的不同，分為高滲、低滲及等滲三大類。高滲造影劑的滲透壓為血漿滲透壓的5～7倍；低滲約為血漿滲透壓的2倍；等滲與血漿滲透壓等同。大量動物實驗和臨床研究已證實低滲型造影劑較高滲型安全[13]，但等滲型是否優(yōu)于低滲型，仍有爭議[14-17]，尤其在不同劑量、不同人群的使用情況，少有報道。

目前 CIN的發(fā)病機制并不完全清楚，大量實驗研究表明，可能與如下機制相關(guān)：①腎臟血流動力學(xué)變化：造影劑引起腎內(nèi)血管收縮及舒張因子比例失調(diào)，導(dǎo)致腎內(nèi)血流重新分配，髓質(zhì)缺血[18]；②對腎小管的損傷：損傷腎小管細胞線粒體膜，干擾細胞氧代謝，造成細胞損傷[19]；③氧自由基：使腎小管上皮細胞中的氧自由基產(chǎn)生增加，降低抗其氧化酶能力，從而引起腎小管細胞損傷[20]；④免疫機制：引起變態(tài)反應(yīng)，包括過敏性休克和死亡。

臨床CIN的判斷多基于SCr水平的變化，但該結(jié)果影響因素眾多，如飲食、體重、年齡、肌肉水平、性別等，且SCr上升常滯后于腎損傷的發(fā)生，影響CIN的治療時機，尋找臨床切實可行的，早期發(fā)現(xiàn)CIN的方法已成為臨床研究重點。CysC是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，能在幾乎所有有核細胞中穩(wěn)定表達，產(chǎn)生率相對恒定，影響因素極少。CysC可自由通過腎小球基底膜，順利通過腎小球濾過，且不被腎小管重吸收，因此，血CysC濃度與腎小球濾過率密切相關(guān)。研究表明，CysC在反映腎小球濾過率的敏感性、特異性及準(zhǔn)確性優(yōu)于SCr，對CIN的早期診斷有重要意義[21]。

本研究發(fā)現(xiàn)，使用不同劑量及不同類型的造影劑均可引起血清CysC水平升高，且發(fā)生時間早于SCr變化，血清CysC水平對CIN診斷的敏感性高于SCr變化。等滲造影劑與低滲造影劑比較，在小劑量使用時CIN發(fā)生率、血清CysC及SCr水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，提示小劑量使用等滲或低滲造影劑腎毒性無明顯區(qū)別。但在大劑量使用時，雖然CIN發(fā)生率及血清SCr水平無差異，但CysC水平等滲組遠低于低滲組，說明大劑量使用時等滲型造影劑的安全性高于低滲型，亦證實在判斷腎小球濾過率時血清CysC水平的敏感性及準(zhǔn)確性高于血清SCr水平。同種類型造影劑在不同給藥劑量情況下比較，無論等滲型或低滲型，大劑量給藥時血清CysC水平及SCr水平均顯著高于小劑量組，且CIN發(fā)生率明顯升高，提示造影劑的腎毒性與劑量相關(guān)。大劑量給藥72 h后CysC及SCr水平均未回降至術(shù)前水平，說明大劑量使用造影劑腎毒性強，且損傷較持久，恢復(fù)較慢。該研究納入標(biāo)準(zhǔn)較嚴(yán)格，在CIN高危人群中，等滲型造影劑是否安全性更高，有待進一步探索。

綜上所述，該研究提示等滲型造影劑在大劑量使用時安全性高于低滲型造影劑，造影劑的腎毒性與用藥劑量相關(guān)。臨床診療過程中應(yīng)避免不必要的造影劑使用；必須使用情況下，需盡可能減少使用劑量；大劑量使用時優(yōu)先選擇等滲型造影劑。

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（收稿日期：2017-06-23 本文編輯：許俊琴）endprint