蘇嫻+高云佳

[摘要] 質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）在人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的有關(guān)質(zhì)量控制文件的推動(dòng)下，已經(jīng)成為科學(xué)技術(shù)與質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)相結(jié)合的系統(tǒng)新研發(fā)方法。本文結(jié)合ICH及FDA關(guān)于QbD的指南，分析了QbD的目的，概述了實(shí)施QbD方法的6種要素，列舉了目前常用的實(shí)施QbD幾種工具：先驗(yàn)知識(shí)、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、過(guò)程分析、機(jī)理模型、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)分析，并綜述了FDA實(shí)施QbD的情況及獲益。QbD已被國(guó)際注冊(cè)和國(guó)際藥品研發(fā)認(rèn)識(shí)，而對(duì)于中國(guó)制藥工業(yè)來(lái)說(shuō)，為提高藥物研發(fā)和審評(píng)的質(zhì)量和水平，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）在技術(shù)指導(dǎo)文件和監(jiān)管法律法規(guī)層面逐步實(shí)現(xiàn)與國(guó)際接軌，QbD將有利于提高我國(guó)制藥業(yè)整體的質(zhì)量水平。

[關(guān)鍵詞] 質(zhì)量源于設(shè)計(jì)；藥品研發(fā)；設(shè)計(jì)空間；關(guān)鍵質(zhì)量屬性

[中圖分類號(hào)] R951 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）10（b）-0178-03

QbD application in drug research and development

SU Xian1 GAO Yunjia2

1.Clinical Research Institute， Peking University， Beijing 100191， China； 2.Center for Modernization of Traditional Chinese Medicine， Peking University， Beijing 100191， China

[Abstract] Quality by design （QbD） has become a new method combinate science with quality risk in drug research and development， driveing by guidelines do ICH and FDA. This paper analyzes the purpose of QbD， summarizes six elements to implement QbD， lists the currently popular QbD tools to opreation： prior knowledge， risk assessment， mechanical model， process analytical technology， design of experiments and data analysis， and summarizes the situation of the FDA's implement QbD and benefit. Be acknowleged by international registration and drug research and development， QbD will improve the quality of China's pharmaceutical industry. CFDA is implementing regulatory laws and related technical guidances gradually realize international conformity.

[Key words] Quality by design； Pharmaceutical research and development； Design space； Critical quality attribute

質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（quality by design，QbD）不同于傳統(tǒng)的質(zhì)量源于檢驗(yàn)，強(qiáng)調(diào)通過(guò)設(shè)計(jì)來(lái)提高產(chǎn)品的質(zhì)量。ICH發(fā)布的Q8中，其定義為“在可靠的科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理基礎(chǔ)之上的，預(yù)先定義好目標(biāo)并強(qiáng)調(diào)對(duì)產(chǎn)品與工藝的理解及工藝控制的一個(gè)系統(tǒng)的研發(fā)方法”。質(zhì)量源于良好可靠的設(shè)計(jì)，必須增加對(duì)產(chǎn)品特性的全面了解和對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的可靠控制，并建立設(shè)計(jì)空間[1]。

目前關(guān)于QbD的在國(guó)際上應(yīng)用的報(bào)道越來(lái)越多，用于指導(dǎo)藥品和工藝的研發(fā)和控制方面、仿制藥制劑工藝、指導(dǎo)分析方法的建立等[2-6]。本文重點(diǎn)解讀了藥物QbD的目標(biāo)，詳述其概念元素，并解釋實(shí)現(xiàn)工具和研究核心內(nèi)容。

1 QbD方法的目的

QbD是一種系統(tǒng)的開發(fā)方法，所預(yù)期其的目標(biāo)包括以下：①實(shí)現(xiàn)基于臨床獲益的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；②通過(guò)增加產(chǎn)品和過(guò)程的設(shè)計(jì)、理解和控制減少產(chǎn)品的差異性和缺陷；③增加產(chǎn)品的開發(fā)和生產(chǎn)效率；④加強(qiáng)根本原因分析和批準(zhǔn)后變更管理[2-4]。

2 QbD方法的要素

2.1 確定目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP）

目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況是能保證安全有效和質(zhì)量可控的質(zhì)量特征，可包括但不限于預(yù)定用途、給藥途徑、劑型、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、運(yùn)送系統(tǒng)等[5]。

2.2 確定藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）

固體口服劑型常見的關(guān)鍵質(zhì)量屬性是影響產(chǎn)品純度、效能、穩(wěn)定性和藥物釋放的屬性；吸入劑的空氣動(dòng)力性質(zhì)，非腸道用藥的無(wú)菌性，透皮貼劑的黏附力等[6-7]。關(guān)鍵質(zhì)量屬性確定的標(biāo)準(zhǔn)是基于藥品在不符合該質(zhì)量屬性時(shí)對(duì)患者所造成危害（安全性和有效性）的嚴(yán)重程度。

2.3 關(guān)聯(lián)CQAs相關(guān)的物料屬性及工藝參數(shù)并風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定哪些物料屬性和哪些工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性有影響。關(guān)鍵工藝參數(shù)Criticalprocessparameter（CPP）的波動(dòng)對(duì)CQA有影響，識(shí)別出重要的參數(shù)，則可對(duì)其做進(jìn)一步研究（如通過(guò)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)及機(jī)制模型、或探索機(jī)制的研究）以獲得對(duì)工藝更高層次的理解[8]。

2.4 建立設(shè)計(jì)空間endprint

設(shè)計(jì)空間是指建立合理的工藝參數(shù)和質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)，在應(yīng)用工藝參數(shù)及物料屬性時(shí)，在設(shè)計(jì)空間內(nèi)運(yùn)行通常不被認(rèn)為是變更，超出了設(shè)計(jì)空間就會(huì)被看作是變更。某個(gè)設(shè)計(jì)空間進(jìn)行描述時(shí)，申報(bào)者應(yīng)考慮預(yù)期的操作靈活性的類型，適當(dāng)調(diào)整小試、中試規(guī)模中設(shè)計(jì)空間與預(yù)期商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的關(guān)系，并對(duì)規(guī)模擴(kuò)大化生產(chǎn)過(guò)程中潛在的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行討論。合理的設(shè)計(jì)空間有助于對(duì)相關(guān)質(zhì)量屬性的工藝參數(shù)或物料屬性的超限范圍進(jìn)行界定，并通過(guò)一定的驗(yàn)證可減少或簡(jiǎn)化藥品批準(zhǔn)后的變更程序[9]。

2.5 設(shè)計(jì)并實(shí)施控制策略

控制策略源自對(duì)于現(xiàn)行產(chǎn)品和工藝的理解，用于保證工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的有計(jì)劃的控制手段，包括物料屬性、工藝參數(shù)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等[10]。

2.6 產(chǎn)品生命周期管理與持續(xù)改進(jìn)

產(chǎn)品的整個(gè)生命周期中，企業(yè)可以采用創(chuàng)新的方法，并對(duì)其進(jìn)行評(píng)估，以提高產(chǎn)品質(zhì)量。對(duì)過(guò)程性能進(jìn)行監(jiān)測(cè)以確保能夠達(dá)到設(shè)計(jì)空間所預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量屬性[11]。監(jiān)測(cè)可包括對(duì)生產(chǎn)工藝的趨勢(shì)分析，這可在日常生產(chǎn)中獲得。在獲得新的工藝資料基礎(chǔ)上，可對(duì)設(shè)計(jì)空間進(jìn)行擴(kuò)大、減少或再定義。

3 QbD方法的工具

QbD的實(shí)施工具有多種，常規(guī)使用的有先驗(yàn)知識(shí)、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、過(guò)程分析、機(jī)理模型、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)分析等[12-14]。

3.1 先驗(yàn)知識(shí)

申請(qǐng)人經(jīng)常向監(jiān)管機(jī)構(gòu)使用先驗(yàn)知識(shí)作為“合法”的科學(xué)論證和必要的科學(xué)研究的替代提交。通常在QbD框架中指源自以往經(jīng)驗(yàn)的知識(shí)而非是公開的文獻(xiàn)。先驗(yàn)知識(shí)可能是申請(qǐng)人通過(guò)以前的研究獲得專有信息、經(jīng)驗(yàn)或技能[15]。

3.2 風(fēng)險(xiǎn)分析

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是QbD系統(tǒng)的核心策略，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是其重要步驟，包括了風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別、分析和判定。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的3大核心要素為風(fēng)險(xiǎn)概率、危害程度及可檢出率。目前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法有多種，ICHQ9中介紹了應(yīng)用較廣泛的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，如失敗模式與影響分析（FMEA）、過(guò)失樹狀分析（FTA）、危害源可操作性分析（HAZOP）、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)等風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是為了提前識(shí)別潛在的高風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)量隱患和對(duì)其有顯著影響的工藝參數(shù)，從定目標(biāo)找出關(guān)鍵影響因素，設(shè)計(jì)出實(shí)施方案，加深工藝?yán)斫獠⒔⒃O(shè)計(jì)空間，將質(zhì)量管理有效的應(yīng)用于藥品整個(gè)生命周期[1-3，6]。

3.3 機(jī)理模型、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)分析

產(chǎn)品和過(guò)程理解是QbD的關(guān)鍵因素。試驗(yàn)設(shè)計(jì)（design of experiment，DOE）是系統(tǒng)按照預(yù)定的設(shè)計(jì)操作的工具，是探究對(duì)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性有顯著影響的物料屬性及工藝參數(shù)及其設(shè)計(jì)空間的最有效途徑。DOE應(yīng)用于制定或過(guò)程開發(fā)時(shí)，輸入變量包括材料屬性（例如，顆粒大小）原料或輔料和工藝參數(shù)。輸出是過(guò)程中材料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性[13]。

3.4 過(guò)程分析技術(shù)

過(guò)程分析技術(shù)（process analytical technology，PAT）在醫(yī)藥化工行業(yè)越來(lái)越受到重視，包括美國(guó)FDA在內(nèi)的官方機(jī)構(gòu)正在積極推動(dòng)應(yīng)用PAT技術(shù)，力圖實(shí)現(xiàn)QbD理念，“產(chǎn)品質(zhì)量是通過(guò)設(shè)計(jì)賦予的，而不是通過(guò)最終產(chǎn)品檢測(cè)出來(lái)的”。PAT已經(jīng)成為規(guī)范生產(chǎn)過(guò)程最優(yōu)化的有效工具，確保規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量，在提高效率的同時(shí)減少質(zhì)量降低的風(fēng)險(xiǎn)[13]。

4 FDA實(shí)施QbD的獲益

FDA認(rèn)為，QbD是cGMP的內(nèi)涵體現(xiàn)，是通過(guò)全面理解產(chǎn)品特性和生產(chǎn)過(guò)程建立的基于風(fēng)險(xiǎn)的藥物開發(fā)方法。FDA在監(jiān)管中對(duì)QbD概念開發(fā)的藥品的設(shè)計(jì)空間范圍內(nèi)的操作變更不再進(jìn)行審批，實(shí)行更為寬松的彈性監(jiān)管[7-9，14-15]。

Qbd在2004年就被提出，2012年FDA仿制藥辦公室開發(fā)了調(diào)釋劑型和速釋劑型的QbD應(yīng)用示例，形成了QbD在仿制藥研發(fā)領(lǐng)域開始形成了科學(xué)系統(tǒng)的方法學(xué)指導(dǎo)方法。這種示例報(bào)告的形式也為仿制藥公司、研發(fā)機(jī)構(gòu)、高校科研院所科學(xué)系統(tǒng)地理解QbD理念，并切實(shí)應(yīng)用于藥品生命周期的各環(huán)節(jié)，進(jìn)一步推進(jìn)科學(xué)監(jiān)管，提供了有效路徑[16-19]。

5 結(jié)論

QbD在ICH、FDA的強(qiáng)力推動(dòng)下越來(lái)越被國(guó)際注冊(cè)和國(guó)際藥品研發(fā)認(rèn)識(shí)。而對(duì)于中國(guó)制藥工業(yè)來(lái)說(shuō)，為提高藥物研發(fā)和審評(píng)的質(zhì)量和水平，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局在技術(shù)指導(dǎo)文件和監(jiān)管法律法規(guī)層面逐步實(shí)現(xiàn)與國(guó)際接軌，在研究人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求ICH通用文件，QbD將有利于提高我國(guó)制藥業(yè)整體的質(zhì)量水平，也將是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。

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（收稿日期：2017-07-05 本文編輯：程 銘）endprint