孫露　宋海波　張力　黃舉凱　王景霞　楊曉暉　孫桂波　高學(xué)敏　孫曉波

[摘要]該文通過(guò)全面查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，對(duì)檳榔的本草文獻(xiàn)溯源及考證、古今文獻(xiàn)毒性記載、臨床不良事件案例、近年來(lái)相關(guān)毒性實(shí)驗(yàn)研究及食用與藥用檳榔安全性風(fēng)險(xiǎn)差異等關(guān)鍵點(diǎn)，進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和分析，并對(duì)常用檳榔臨床安全性病例報(bào)告進(jìn)行了分析。初步總結(jié)了與檳榔及其制劑的安全性相關(guān)病例臨床特點(diǎn)及潛在的風(fēng)險(xiǎn)因素，筆者提出藥用檳榔的臨床不良事件較少并具有可控性，但臨床應(yīng)用時(shí)仍應(yīng)嚴(yán)格規(guī)范使用并合理配伍，同時(shí)加強(qiáng)安全性相關(guān)的基礎(chǔ)與臨床研究，以更好指導(dǎo)臨床安全用藥。

[關(guān)鍵詞]檳榔； 不良反應(yīng)； 安全性評(píng)價(jià)； 風(fēng)險(xiǎn)控制

[Abstract]The authors systemically evaluated and analyzed the safety of Areca catechu from domestic and foreign literatures about the herbal origin， toxicity recorded in ancient/current documents， safety case reports of clinical A catechu， experimental studies on toxicity in recent years， and differences of safety risk between edible and medicinal A catechu Subsequently， they proposed a preliminary summary about the clinical characteristics and potential risk factors of safety related cases of A catechu and its preparations According to the authors， although clinical adverse events of A catechu were fewer and controllable， clinicians shall stillstrictly standardize its application，and rationally combine it with other herbs， while strengthening fundamental and clinical studies related to safety， so as to give better guidance to safety application of A catechuin clinic.

[Key words]Areca catechu； adverse reaction； safety evaluation； risk control

檳榔Areca catechu L，別名檳榔子、賓門、仁頻等，2015年版《中國(guó)藥典》記載中藥檳榔為棕櫚科植物檳榔的干燥成熟種子，春末至秋初采收成熟果實(shí)，用水煮后，干燥，去除果皮，取出種子后干燥即得。其味苦、辛，性溫。歸胃、大腸經(jīng)，具有殺蟲消積，行氣，利水截瘧的作用，可用于治療腸道寄生蟲病，食積氣滯，瀉痢后重，水腫腳氣和瘧疾，用法用量為3～10 g；驅(qū)絳蟲、姜片蟲30～60 g[1]。目前該藥及其成方制劑四磨湯廣泛應(yīng)用于臨床，其有效性和安全性的研究也備受重視。本文從源流品種、古今文獻(xiàn)記載和相關(guān)毒性等方面進(jìn)行系統(tǒng)分析和評(píng)價(jià)，針對(duì)目前臨床應(yīng)用和存在的安全性研究問(wèn)題現(xiàn)狀，提出相關(guān)控制風(fēng)險(xiǎn)措施。

1源流考證及古籍研究

檳榔首載于《上林賦》，名“仁頻”。入藥始載于李當(dāng)之《藥錄》，時(shí)稱為“賓門”。關(guān)于檳榔品種生源古代文獻(xiàn)記載并無(wú)爭(zhēng)議，考證其淵源多言其生于海南。《別錄》列入中品，謂：“味辛溫，無(wú)毒，主消谷逐水，除痰癖，殺三蟲，伏尸，療寸白，生海南”；《本草經(jīng)集注》載：“此有三、四種：出交州，形小而味甘；廣州以南者，形大而味澀；核亦有大者，名豬檳榔，作藥皆用之。又小者，南人名蒳子，俗人呼為檳榔孫，亦可食”；《本草圖經(jīng)》謂：“檳榔生南海，今嶺外州郡皆有之”；《寶慶本草折衷》載：“李當(dāng)之云一名賓門。生南海，即廣地。及東海、昆侖、嶺外、交、夔州。味辛、甘、苦、澀，溫，無(wú)毒”。檳榔命名以“檳榔”者居多，也有以“白檳榔”《藥性論》、“橄欖子”《食療本草》、“洗瘴丹”《藥譜》、“檳榔仁”《外臺(tái)秘要》、“檳榔子”《本草綱目》等為名。檳榔屬于棕櫚科檳榔屬植物，目前我國(guó)檳榔屬有2種，即檳榔A catechu和三藥檳榔A triandra。目前檳榔入藥品種為第1種，三藥檳榔植物常作為觀葉植物?！吨袊?guó)藥典》自1953年版即收載，至2015年版已歷經(jīng)9次修訂，檳榔的臨床標(biāo)準(zhǔn)已趨于成熟。

古代文獻(xiàn)中未涉及檳榔毒性記載，普遍認(rèn)為無(wú)毒，僅少數(shù)典籍提及“發(fā)熱、傷元?dú)?、損真氣”副作用，使用宜忌中有提及氣虛體弱者不宜用、非其適應(yīng)癥者勿用之。如《食療本草》：“多食發(fā)熱”；《本草匯言》：“多用大傷元?dú)狻?；《本草蒙筌》：“檳榔，久服則損真氣，多服則瀉至高之氣”；《本草經(jīng)疏》：“性能墜諸氣至于下極，病屬氣虛者忌之，脾胃虛雖有積滯者不宜用，下利非后重者不宜用，心腹痛無(wú)留結(jié)及非蟲攻咬者不宜用，瘧疾非山嵐瘴氣者不宜用，凡病屬陰陽(yáng)兩虛，中氣不足，而非腸胃壅滯宿食脹滿者，奚在所忌”；《得配本草》：“瘧非瘴氣，氣虛下陷，似痢非痢者，禁用”；《本草分經(jīng)審治（通行經(jīng)絡(luò)》：“凡氣虛下陷者宜慎用”。縱觀古代醫(yī)籍，檳榔相關(guān)的毒性論述并不多見(jiàn)。

2臨床安全性相關(guān)記載與病例報(bào)告分析

本文采用中國(guó)生物醫(yī)學(xué)光盤數(shù)據(jù)庫(kù)（CBMdisc）檢索中文題錄，以“檳榔”或“四磨湯”合并“副作用”、“不良反應(yīng)”或“毒性”或“中毒”或“安全性”為主題檢索詞，系統(tǒng)全面檢索1987—2017年醫(yī)藥期刊中有關(guān)檳榔及其制劑的安全性相關(guān)文獻(xiàn)284篇，通過(guò)閱讀題錄及摘要，將所需文獻(xiàn)通過(guò)中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)獲取全文；英文文獻(xiàn)利用PubMed進(jìn)行檢索，以"Areca catechu" or "Areca" or "Simotang oral liquid" or "Simo Decoction"為主題詞，限定研究對(duì)象為人類，檢索出1946—2017年共1 559篇文獻(xiàn)，但未篩選到有關(guān)檳榔及其制劑的不良反應(yīng)病例報(bào)告的文獻(xiàn)。最終納入明確使用藥材檳榔及其制劑的臨床報(bào)道文獻(xiàn)，排除綜述性文獻(xiàn)、重復(fù)性病例報(bào)告，共檢索到與中藥檳榔相關(guān)的臨床安全性病例報(bào)告僅5篇，由于均為個(gè)案的不良事件報(bào)道，臨床表現(xiàn)各異，因而難以統(tǒng)計(jì)其不良反應(yīng)所占比例。而目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)嚼食檳榔與口腔黏膜病變、口腔癌等口腔健康問(wèn)題的流行病學(xué)研究則較為廣泛，且已證實(shí)嚼食檳榔與口腔癌等口腔病變有著直接關(guān)聯(lián)[23]，以及誘發(fā)如過(guò)敏反應(yīng)、哮喘、帕金森等多種表現(xiàn)的個(gè)案病例報(bào)道。因嚼食檳榔與藥用檳榔之間存在多方面顯著差異，兩者間的安全性問(wèn)題應(yīng)區(qū)別對(duì)待。endprint

21現(xiàn)代文獻(xiàn)安全性相關(guān)病例報(bào)告

2013年4月25日多家新聞媒體相繼報(bào)道“漢森制藥四磨湯含一級(jí)致癌物檳榔為嬰幼兒廣泛用藥”[4]事件，指出該藥方中所含檳榔曾在2003年被世界衛(wèi)生組織的國(guó)際癌癥研究中心（IARC）認(rèn)定為一級(jí)致癌物[5]，而引發(fā)了國(guó)內(nèi)對(duì)檳榔致癌問(wèn)題的高度關(guān)注。值得區(qū)別對(duì)待的是，IARC認(rèn)定的檳榔致癌性是基于多個(gè)國(guó)家和地區(qū)的檳榔研究報(bào)告，針對(duì)的是長(zhǎng)期嚼食（暴露）檳榔條件下所致，從而使得醫(yī)學(xué)界長(zhǎng)期以來(lái)懷疑嚼食檳榔與致癌之間的因果關(guān)系得到確認(rèn)。檳榔有食用與藥用之分，早在20世紀(jì)60年代食用檳榔已被證實(shí)可誘發(fā)口腔病變、口腔癌[6]，此后關(guān)于檳榔“三致（致癌、致畸、致突變）”作用逐漸引起人們關(guān)注。但藥用檳榔與食用檳榔在安全性風(fēng)險(xiǎn)因素的諸多方面存在較大差異，因而結(jié)局也不同。目前現(xiàn)代文獻(xiàn)記載中未見(jiàn)中藥檳榔臨床使用有致癌等明顯毒性作用，僅為幾例臨床不良事件個(gè)案報(bào)道，具體如下。

211藥材毒性

2111藥材相關(guān)的臨床不良反應(yīng)病例報(bào)告嚴(yán)國(guó)維等[7]報(bào)道，患者女，15歲，因嚴(yán)重貧血、心功能不全及鉤蟲感染，采用中藥檳榔煎劑驅(qū)蟲，首次空腹口服60 g檳榔煎劑約300 mL后，即出現(xiàn)上腹不適，惡心、嘔吐，流涎、出汗，血壓升高，肌注阿托品05 mg后癥狀緩解。5 d后又空腹服30 g檳榔煎劑約100 mL，隨后腹痛、惡心、流涎、煩躁、呼吸急促、咳稀薄黏痰、尿急。予吸氧、地塞米松10 mg、阿托品05 mg靜脈注射后癥狀緩解。該中毒反應(yīng)主要表現(xiàn)在消化、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和腺體分泌增加，并以消化道癥狀突出。搜索國(guó)內(nèi)外藥材檳榔致不良反應(yīng)的臨床病例報(bào)告較少，僅檢索到此1例因過(guò)量服用檳榔煎劑后出現(xiàn)明顯惡心嘔吐、流涎出汗、腹痛等中毒反應(yīng)案例，說(shuō)明檳榔臨床應(yīng)用毒副反應(yīng)不明顯。

2112檳榔有效成分的臨床不良反應(yīng)病例報(bào)告目前檳榔有效成分檳榔堿在臨床主要用于青光眼、急性白內(nèi)障的滴眼治療；檳榔的提取合成物氫溴酸檳榔堿性質(zhì)穩(wěn)定，主要用于治療犬和家禽常見(jiàn)的絳蟲病，其不良反應(yīng)文獻(xiàn)報(bào)道能使犬產(chǎn)生嘔吐癥狀[8]。但均未見(jiàn)檳榔有效成分的臨床相關(guān)不良反應(yīng)案例報(bào)告。

其他檳榔相關(guān)不良事件報(bào)道均與食用檳榔誘發(fā)有關(guān)，如過(guò)敏反應(yīng)[910]、口腔黏膜病變[11]、誘發(fā)哮喘[12]、癲癇[13]、帕金森[14]、腦梗死[15]、血清CEA含量升高[16]等，但這與藥用檳榔需嚴(yán)格區(qū)分。

212相關(guān)中成藥的安全性問(wèn)題

文獻(xiàn)報(bào)道含檳榔相關(guān)制劑的不良反應(yīng)案例，因不能完全排除檳榔安全性問(wèn)題，現(xiàn)匯總?cè)缦隆?/p>

2121四磨湯口服液①心悸胸悶：肖漢揚(yáng)等[17]報(bào)道，患者男，62歲，素有慢性阻塞性肺疾病、心功能不全病等病史，因4 d未解大便服用四磨湯口服液10 mL bid口服，服藥1 h后出現(xiàn)心悸、胸悶，予吸氧處理后緩解。隔日患者再服該藥后又出現(xiàn)相同癥狀，考慮因四磨湯口服液引起的不良反應(yīng)，予停藥、吸氧、休息處理后緩解。停用該藥后未再出現(xiàn)不良反應(yīng)。②皮疹：曾敏珍等[18]報(bào)道，患者女，56歲，因盆腔占位行盆腔MRI檢查考慮左附件良性腫瘤，卵巢囊腺瘤可能，于麻醉下行腹式全子宮切除+雙側(cè)附件切除術(shù)，術(shù)后予頭孢替安1 g bid聯(lián)合奧硝唑05 g靜滴預(yù)防感染及腸外營(yíng)養(yǎng)治療，術(shù)后2 d因患者進(jìn)食后腹脹明顯，給予四磨湯口服液10 mL口服對(duì)癥治療，服藥2 h后患者突發(fā)皮疹，雙上肢為甚，伴瘙癢，迅速進(jìn)展至全身，查體可見(jiàn)全身大片散在風(fēng)團(tuán)樣皮疹，凸出皮膚表面。予地塞米松10 mg靜脈注射、氯雷他定10 mg口服抗過(guò)敏治療后好轉(zhuǎn)，2 h后風(fēng)團(tuán)消退。停用四磨湯口服液，繼續(xù)予頭孢替安聯(lián)合奧硝唑靜滴預(yù)防感染及對(duì)癥治療，后未再出現(xiàn)皮疹現(xiàn)象。③國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）升高：榮春蕾等[19]報(bào)道，患者女，53歲，素有風(fēng)濕性心臟病、二尖瓣狹窄及房顫病史，因胸悶心慌20年，加重伴腹脹入院。該患者入院20 d前開(kāi)始服用華法林，服藥4 d后查INR為191；入院十余天前因腹脹而口服四磨湯口服液20 mL tid，服用3 d后腹脹好轉(zhuǎn)而停藥。服用華法林1周后復(fù)查INR為711，入院后急查INR為707，予停用華法林，維生素K 110 mg肌內(nèi)注射，第2天復(fù)查INR為479，第3天INR為182。由于四磨湯中去氫木香烴內(nèi)酯、木香烴內(nèi)酯和檳榔堿3種成分對(duì)凝血系統(tǒng)有一定的影響，而考慮患者INR的升高是由四磨湯口服液和華法林2種藥物聯(lián)用后引起。另外文獻(xiàn)中也提及目前多種中藥制劑及中藥可影響華法林抗凝作用，建議臨床醫(yī)生抗凝治療時(shí)要充分考慮多種中藥成分對(duì)華法林抗凝作用的影響。

以上案例提示對(duì)于老幼孕婦及患有心功能不全等多種疾病的特殊人群，在服用四磨湯口服液時(shí)，應(yīng)對(duì)其用藥全程監(jiān)護(hù)，密切觀察，發(fā)生異常時(shí)及時(shí)停藥并給以對(duì)癥處理，確保臨床用藥安全。另外四磨湯等一系列可能影響凝血系統(tǒng)的中藥制劑應(yīng)盡量避免與華法林等抗凝藥物同時(shí)使用，在無(wú)法避免情況下，密切監(jiān)測(cè)INR，若出現(xiàn)INR升高等異常情況時(shí)及時(shí)處理。

2122檳榔四消丸頡立文[20]報(bào)道，患兒男，3歲，因便秘于2日內(nèi)服用檳榔四消丸3丸，于第3日出現(xiàn)肉眼血尿，呈洗肉水樣。實(shí)驗(yàn)室檢查：尿常規(guī)：高倍鏡下白細(xì)胞0～2個(gè)，紅血球滿視野，蛋白（+），潛血（）；大便潛血（）。血常規(guī)：血色素130 g·L-1，白血球109×109個(gè)/L，中性粒細(xì)胞57%，淋巴細(xì)胞43%，血小板144×109個(gè)/L，余結(jié)果正常。經(jīng)止血治療后第3日血尿消失，實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)結(jié)果正常。

已上市含檳榔的其他制劑還有木香檳榔丸（片），目前尚未檢索到相關(guān)不良反應(yīng)病例報(bào)道。

3化學(xué)成分及相關(guān)毒性基礎(chǔ)研究

31化學(xué)成分

檳榔主要化學(xué)成分為生物堿、脂肪酸、鞣質(zhì)和氨基酸，以及多糖[21]、黃酮類、檳榔紅色素及皂苷等成分[22]。檳榔種子中含總生物堿03%～06%，主要為檳榔堿，其余為檳榔次堿、去甲基檳榔次堿、去甲基檳榔堿、檳榔副堿、高檳榔堿及異去甲基檳榔次堿等[23]，均與鞣酸結(jié)合的形式存在。含鞣質(zhì)約15%，內(nèi)有右旋兒茶素，左旋表兒茶素，原矢車菊素等[24]。含脂肪約14%，主要脂肪酸有月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、棕桐酸、油酸、亞油酸、辛酸、癸酸等。檳榔中含有多種人體必需的微量元素鐵（Fe）、銅（Cu）、錳（Mn）、鋅（Zn）和常量礦質(zhì)元素鉀（K）、鈣（Ca）、鎂（Mg）[25]。中藥志記載檳榔所含自由氨基酸中脯氨酸占15%以上、酪氨酸10%以上，并含苯丙氨酸、精氨酸及少量色氨酸和甲硫氨酸等[26]。另外含甘露糖、半乳糖、無(wú)色花青素、皂苷 [22]等多種物質(zhì)。endprint

32毒性成分

大量文獻(xiàn)研究表明，檳榔中的生物堿是其主要藥理保健活性成分，有一定的藥用價(jià)值，但同時(shí)也有一定的毒副作用[27]。目前國(guó)內(nèi)外研究檳榔毒性多集中于檳榔提取物檳榔堿及通過(guò)檳榔提取分離后合成的氫溴酸檳榔堿。由于檳榔中檳榔堿含量較低，且其性質(zhì)不穩(wěn)定，研究者采用乙醇、氯仿等溶劑將檳榔中的檳榔堿成分提取出來(lái)，再通過(guò)滴加氫溴酸合成檳榔堿氫溴酸鹽結(jié)晶，其性質(zhì)較為穩(wěn)定，用于替代檳榔堿的實(shí)驗(yàn)研究較為方便[28]。檳榔堿為膽堿受體激動(dòng)劑，與毛果蕓香堿相似，能興奮M膽堿受體，對(duì)正常人體細(xì)胞有細(xì)胞毒性，可使細(xì)胞周期停滯，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、抑制生長(zhǎng)[29] ，造成DNA損傷、抑制其修復(fù)[30]，致突變[3132]等的作用?，F(xiàn)代毒性研究顯示檳榔堿可造成對(duì)口腔[33]、肝臟[34]、腎臟[35]、免疫[36]、神經(jīng)[37]、泌尿生殖系統(tǒng)[3839]等器官的損害及劑量過(guò)高情況下對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的致死作用，并提示在檳榔堿過(guò)量或機(jī)體衰弱情況下使用，可導(dǎo)致多系統(tǒng)、器官組織、細(xì)胞相應(yīng)的毒性反應(yīng)。

33毒性和機(jī)制研究

通過(guò)文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)有關(guān)藥材檳榔的毒性實(shí)驗(yàn)研究較少，據(jù)目前檳榔提取液的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究及檳榔毒理研究進(jìn)展提示檳榔有致肝細(xì)胞[40]毒性及促使腺體分泌增加、呼吸困難[41]等中毒反應(yīng)，尚未見(jiàn)其他靶器官的毒性研究。另外文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)口腔、生殖、免疫、肝臟、神經(jīng)等組織的細(xì)胞毒性均與嚼食檳榔有關(guān)[4243]。有關(guān)檳榔堿或氫溴酸檳榔堿的毒性研究較多，涉及損傷肝腎、生殖遺傳、神經(jīng)、免疫等組織器官的功能及導(dǎo)致胃腸道和肺臟出血、肝脾變色、腫大等急性毒性表現(xiàn)。此外，目前有關(guān)檳榔的毒性詳細(xì)機(jī)制均尚未闡明。

331藥材毒性相關(guān)試驗(yàn)

鄒霞輝等[41]研究檳榔提取物（1 g提取物相當(dāng)于原藥材的20 g）予SPF 級(jí)NIH小鼠禁食16 h，自由飲水，按體質(zhì)量隨機(jī)分藥品組5組，每組10只，分別予241，302，370，473，591 g·kg-1灌胃給藥，給藥體積為40 mL·kg-1及空白對(duì)照組10只予相同體積的生理鹽水，給藥1次后連續(xù)觀察14 d內(nèi)動(dòng)物的反應(yīng)情況，記錄實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)藥品組動(dòng)物給藥后30 min出現(xiàn)出汗、流涎、全身顫抖和震顫、頭朝上、呼吸困難、糞便不成形的中毒癥狀，并且呈現(xiàn)出劑量效應(yīng)關(guān)系，劑量越大，中毒癥狀越明顯，LD50=367 g·kg-1，95%置信區(qū)間為328～412 g·kg-1，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明檳榔對(duì)小鼠有明顯的毒性，且劑量越大，毒性越明顯，其毒性反應(yīng)集中于腺體分泌增加及消化和呼吸系統(tǒng)癥狀。

332毒性成分的相關(guān)實(shí)驗(yàn)

3321肝毒性古桂花等[40]按檳榔堿5，20 mg·kg-1及檳榔粗提取物5，20 mg·kg-1的劑量給SPF級(jí)昆明種小鼠連續(xù)灌胃20 d。結(jié)果顯示與正常組比較，實(shí)驗(yàn)組小鼠的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）與堿性磷酸酶（ALP）均有顯著性升高，升高程度呈現(xiàn)劑量依賴性，血清總膽紅素（TBiL）和膽堿磷酸酶（ChE）沒(méi)有顯著變化。4組實(shí)驗(yàn)組小鼠肝臟均呈現(xiàn)不同程度的肝組織受損，結(jié)構(gòu)紊亂，炎細(xì)胞浸潤(rùn)等。純檳榔堿組與粗提物組的細(xì)胞凋亡率均有顯著性升高，并呈現(xiàn)劑量依賴性且同等劑量的檳榔堿比粗提物能更大程度的促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡。提示檳榔粗提物與檳榔堿對(duì)小鼠的肝臟都有損傷作用，都能促進(jìn)肝細(xì)胞的凋亡，但純檳榔堿比粗提物對(duì)肝臟的毒性可能更大。

肖潤(rùn)梅等[44]按每日4，20，100 mg·kg-1的劑量給SPF級(jí)雄性健康Wistar大鼠連續(xù)灌胃1周氫溴酸檳榔堿（溶于生理鹽水）。結(jié)果顯示，與正常對(duì)照組相比，灌藥組大鼠肝臟中過(guò)氧化氫酶（CAT）和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSHPx）活性以及還原性谷胱甘肽（GSH）的量降低，且高劑量組肝臟中CAT，GSHPx的活性明顯下降，其中GSH量的降低呈現(xiàn)劑量性依賴?？紤]氫溴酸檳榔堿使得肝臟中自由基增多，組織細(xì)胞受到自由基攻擊的程度升高，而損傷肝臟。

3322生殖遺傳毒性Liu S T等[45]在雌性小鼠交配后45 d以0，02，2，20，200 μg檳榔堿置予01 mL生理鹽水中，連續(xù)灌胃3 d后處死小鼠，觀察小鼠子宮、記錄植入胚胎數(shù)量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)懷孕小鼠囊胚的大小隨著檳榔堿劑量的增加而減小，劑量增加也明顯減少懷孕小鼠中植入的胚胎數(shù)量。結(jié)果表明檳榔堿具有一定胚胎毒性和胚泡毒性，對(duì)小鼠胚胎早期發(fā)育不利。檳榔堿引起其細(xì)胞毒性和遺傳毒性的作用機(jī)制目前未確定，推測(cè)檳榔堿可能通過(guò)DNA損傷、誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯或細(xì)胞死亡引起。

Tzer Min Kuo等[46]以0，100，200，300，400 μmol·L-1氫溴酸檳榔堿對(duì)小鼠睪丸TM4細(xì)胞進(jìn)行處理，觀察10，60 min和6，12，24 h后，對(duì)TM4細(xì)胞基因表達(dá)或信號(hào)激活通路以及腫瘤壞死因子（tumor necrosis factoralpha，TNFalpha）和緊密連接蛋白1（zonula occludens1，ZO1）的影響。結(jié)果顯示經(jīng)檳榔堿處理的TM4細(xì)胞通過(guò)激發(fā)ERK1/2 MAPKs信號(hào)通路，誘導(dǎo)TNFalpha產(chǎn)生，致難溶性ZO1減少、可溶性ZO1增加而使ZO1再分布。該研究基于檳榔堿可通過(guò)血腦屏障原理，類比于血睪屏障，進(jìn)一步說(shuō)明檳榔堿可損害生殖細(xì)胞、使精子質(zhì)量和數(shù)量下降而導(dǎo)致生殖功能障礙。

鄧潔等[47]報(bào)道40 mg·kg-1檳榔堿小鼠灌胃6～8周能對(duì)胎鼠外周血DNA造成一定程度的損傷，提高畸形率，并對(duì)胎鼠的各項(xiàng)生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)包括身長(zhǎng)、體質(zhì)量、尾長(zhǎng)均有影響，提示檳榔堿在體內(nèi)可以抑制胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育，具有胚胎發(fā)育毒性，推測(cè)可能是檳榔堿或其代謝產(chǎn)物對(duì)胚胎的毒性作用，或檳榔堿損傷胎盤所致。

3323腎毒性曾薇等[48]按每日5，10，20 mg·kg-1的氫溴酸檳榔堿（溶于生理鹽水）給SPF級(jí)昆明種小鼠連續(xù)給藥28 d。檢測(cè)小鼠血清中血尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr）以及尿素氮/肌酐比值（BUN/Cr）含量的變化及觀察腎臟形態(tài)、病理組織學(xué)、質(zhì)量的改變。結(jié)果顯示，相比正常對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組的Cr，BUN水平均顯著升高，升高程度呈現(xiàn)劑量依賴性。BUN/Cr在檳榔堿高劑量組中有顯著升高。3組實(shí)驗(yàn)組均可見(jiàn)腎小球呈退變萎縮性改變，腎小球旁血管擴(kuò)張、充血或出血，腎髓質(zhì)內(nèi)集合管間擴(kuò)張充血或出血，炎細(xì)胞浸潤(rùn)。提示檳榔堿能造成腎毒性，毒性機(jī)制尚不明確。endprint

3324急性毒性周緒正等[49]按劑量4，512，66，7，10，125 g·kg-1的氫溴酸檳榔堿片劑給SD健康大白鼠經(jīng)口一次性灌胃給藥，觀察到所有劑量組試驗(yàn)動(dòng)物在給藥后迅速出現(xiàn)皮膚青紫、全身顫抖、翹尾、腹部貼地的癥狀，后出現(xiàn)精神沉郁、呼吸短促等癥狀，對(duì)刺激無(wú)反應(yīng)后逐漸衰竭而死，死前無(wú)明顯的掙扎現(xiàn)象。氫溴酸檳榔堿片劑對(duì)小鼠的口服LD50 為6 545 mg·kg-1，95%可信區(qū)間為5 534～7 740 mg·kg-1，對(duì)大鼠最大耐受量大于10 g·kg-1，為臨床推薦用量（1～5 mg·kg-1）的數(shù)百倍，用于臨床較安全。該實(shí)驗(yàn)顯示氫溴酸檳榔堿中毒主要表現(xiàn)在胃腸道，死亡動(dòng)物都有胃腸道充血、出血，肝脾變色和體積增大，肺臟出血，最終因呼吸器官麻痹死亡。

趙成瑩等[50]按7個(gè)不同劑量的檳榔堿組、6個(gè)不同劑量的氫溴酸檳榔堿組給實(shí)驗(yàn)小鼠經(jīng)口一次性灌胃給藥，連續(xù)觀察7 d。觀察到檳榔堿組小鼠隨著劑量加大腹痛、流涎癥狀明顯，腹瀉癥狀出現(xiàn)的時(shí)間越短；氫溴酸檳榔堿組所有小鼠均有全身顫抖，翹尾，腹部貼地表現(xiàn)，亦有隨著劑量加大腹痛癥狀明顯，躁動(dòng)等表現(xiàn)。所有死亡小鼠剖檢，器官的主要病理變化有：肝臟色澤變?yōu)樯詈稚蛲咙S色，質(zhì)脆易碎；脾臟色澤變深，體積增大；胃、十二指腸，甚至整個(gè)小腸充血、出血，內(nèi)容物呈煤焦油狀；肺臟有的呈肺氣腫樣，有出血斑（點(diǎn)），有的甚至布滿針尖狀的出血點(diǎn)。結(jié)果表明檳榔堿的LD50 為17471 mg·kg-1，其95%可信區(qū)間為14522～21014 mg·kg-1；氫溴酸檳榔堿的LD50為69183 mg·kg-1，其95%可信區(qū)間為64292～74447 mg·kg-1；檳榔堿的毒性為其氫溴酸鹽的4倍。檳榔堿和氫溴酸檳榔堿中毒主要病理變化表現(xiàn)在胃腸道，死亡動(dòng)物均胃腸道充血、出血，肝脾臟變色、體積增大，肺臟出血，最終因呼吸器官麻痹死亡。

肖冰梅等[51]對(duì)KM小鼠以質(zhì)量濃度為1，05，025，0125，0062 5 g·L-1檳榔堿溶液（溶于生理鹽水），參照《中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)急性毒性試驗(yàn)GB1519332003》，以霍恩法進(jìn)行急性毒性實(shí)驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果顯示LD0 464 mg·kg-1，LD100 1 000 mg·kg-1，確定LD50為430 mg·kg-1，95%可信區(qū)間為295～626 mg·kg-1。根據(jù)急性毒性劑量分級(jí)，應(yīng)屬于中等毒范疇。中毒死亡小鼠的肝臟比正常小鼠的肝臟紅潤(rùn)、腫大，脾臟顏色變深、體積變大，肺部顏色略變深、有出血現(xiàn)象，腸內(nèi)有空泡樣。

3325免疫毒性Wang C C等[52]以質(zhì)量濃度為40，60 mg·L-1的檳榔提取液孵育小鼠脾細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)檳榔提取液能抑制脾細(xì)胞代謝，具有免疫細(xì)胞毒性。其主要作用機(jī)制是通過(guò)抑制白細(xì)胞介素2（IL2）和干擾素γ（IFNγ） 的生成，增高脾T淋巴細(xì)胞活性氧（ROS）水平，而T細(xì)胞抑制作用很有可能與誘導(dǎo)氧化應(yīng)激有關(guān)。

Dasgupta R等[36]將24只Swiss小鼠隨機(jī)分為4組，其中3組分別按5，10，20 mg·kg-1的劑量予氫溴酸檳榔堿（溶于生理鹽水）腹腔注射，剩余1組予生理鹽水作為對(duì)照組，連續(xù)注射14 d。對(duì)脾細(xì)胞數(shù)量、周期、肝功、肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)及抗氧化系統(tǒng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，結(jié)果顯示檳榔堿能減少脾單核細(xì)胞數(shù)量，阻滯細(xì)胞周期，且劑量越大細(xì)胞凋亡數(shù)量越多；檳榔堿處理組的小鼠血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶含量明顯上升，肝細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)被破壞，細(xì)胞核變小，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脹大，脂肪滴堆積；檳榔堿也導(dǎo)致超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、過(guò)氧化氫酶活性下降，谷胱甘肽（glutathione，GSH）、谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（glutathioneStransferase，GST）含量減少。這些監(jiān)測(cè)指標(biāo)的改變都與檳榔堿含量呈一定的劑量相關(guān)性，提示檳榔堿具有抑制細(xì)胞免疫和抗氧化系統(tǒng)及肝毒性作用。

34配伍、炮制對(duì)療效的影響和機(jī)制探討

341配伍

3411與南瓜子合用治療絳蟲病李芹翠等[53]以檳榔、南瓜子對(duì)比吡喹酮治療絳蟲病療效，結(jié)果治療組服藥后1周內(nèi)排含頭節(jié)蟲體144例，見(jiàn)蟲率為9796%；對(duì)照組服藥后1周內(nèi)排含頭節(jié)蟲體113例，見(jiàn)蟲率為6726%，且對(duì)照組副反應(yīng)較明顯。

3412與氯硝柳胺合用滅釘螺徐叔軍等[54]研究氫溴酸檳榔堿與氯硝柳胺合用滅釘螺作用時(shí)在01，02 mg·L-1的氯硝柳胺溶液中分別加入01 mg·L-1的檳榔堿，結(jié)果24 h釘螺的死亡率分別由25%，40%增加至90%，100%。提示檳榔堿與氯硝柳胺聯(lián)合滅釘螺，具有降低滅釘螺藥的劑量、減少化學(xué)藥物對(duì)水生物毒性、增強(qiáng)滅釘螺效果的作用。

3413與青蒿配伍增毒鄒霞輝等[41]以不同濃度的檳榔溶液、青蒿溶液、檳榔和青蒿的混合液，通過(guò)灌胃給藥做小鼠的急性毒性實(shí)驗(yàn)，給藥體積為40 mg·kg-1，給藥1次后連續(xù)觀察14 d。結(jié)果顯示檳榔組對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠有明顯的毒性作用；青蒿溶液組沒(méi)有小鼠死亡；混合液組對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠呈明顯的毒性作用，且兩者配伍使用時(shí)其毒性比單獨(dú)使用時(shí)顯著增加，且呈正相關(guān)的量效關(guān)系，因而檳榔與青蒿配伍使用時(shí)其毒性會(huì)明顯增強(qiáng)，且呈一定的量效關(guān)系。

342炮制

檳榔的活性化學(xué)成分主要為生物堿，2015年版《中國(guó)藥典》中檳榔有生用、炒用和焦檳榔3種，規(guī)定干燥形態(tài)下的生檳榔、炒檳榔含有不少于02%以上的檳榔堿，焦檳榔含檳榔堿不得少于01%，可見(jiàn)藥典規(guī)定的藥材檳榔比未經(jīng)炮制的檳榔所含檳榔堿含量下降了01%～05%。檳榔炮制后可緩和藥性，減少藥品活性成分而減毒，免于耗傷正氣，減輕或祛除服藥后惡心、腹瀉、腹痛等副作用。檳榔生品作用較猛，用以殺蟲降氣，行水消腫，截瘧力勝；焦檳榔與炒檳榔長(zhǎng)于消積行滯，但炒檳榔的伐正氣作用強(qiáng)于焦檳榔[55]。因此檳榔的加工炮制既要符合國(guó)家藥典標(biāo)準(zhǔn)，又不超出安全范圍，根據(jù)臨床用藥不同需求，選擇合適的炮制藥材。研究顯示隨著炮制及煎煮時(shí)間延長(zhǎng)和溫度的升高，檳榔中有效活性成分檳榔堿的含量逐漸下降，毒性作用也逐漸降低。古桂花[56]研究在不同烘烤、煮沸時(shí)間下的檳榔皮、核中生物堿含量的變化，結(jié)果顯示經(jīng)100 ℃烘烤8 h后檳榔生物堿的損失率約50%，煮沸05 h后損失率高達(dá)80%，表明生物堿的含量隨烘烤或煎煮時(shí)間的延長(zhǎng)而降低。陳翠美[57]對(duì)檳榔的5種炮制品進(jìn)行了檳榔堿的含量測(cè)定，試驗(yàn)結(jié)果表明隨著受熱溫度和時(shí)間的增加，檳榔堿含量逐漸降低。檳榔堿含量由高到低依次為檳榔顆粒<陰干品<曝曬品<焦檳榔<檳榔炭。何曉燕[58]研究炒制檳榔緩和藥性的毒性試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)隨著檳榔炒制程度的加深，其毒性逐漸降低，檳榔飲片（生品）LD50 6569 g·kg-1，炒黃后LD50 6718 g·kg-1，焦品的LD50 7183 g·kg-1，炭品未出現(xiàn)小鼠死亡。總結(jié)各品急性毒性大小依次為檳榔飲片（生品）>檳榔炒黃>焦檳榔>檳榔炒炭。endprint

4討論

41與檳榔安全性相關(guān)病例臨床特點(diǎn)分析

結(jié)合目前文獻(xiàn)涉及的病例報(bào)告及實(shí)驗(yàn)研究，與檳榔相關(guān)安全性問(wèn)題主要表現(xiàn)為臨床用藥過(guò)量或素體體虛患者服用后出現(xiàn)惡心嘔吐、流涎出汗、腹痛的消化道癥狀和腺體分泌增加以及嚼食檳榔誘發(fā)口腔黏膜病變、過(guò)敏等一系列表現(xiàn)；服用含檳榔的制劑后出現(xiàn)心慌胸悶、煩躁的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、少見(jiàn)血尿及與華法林合用后出現(xiàn)INR明顯升高等不良事件。檳榔及其活性成分引起的肝腎、生殖遺傳及免疫毒性僅為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，目前文獻(xiàn)中相關(guān)的病例報(bào)告甚少，建議臨床應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)注意加強(qiáng)不良反應(yīng)監(jiān)察，及時(shí)反饋。

42風(fēng)險(xiǎn)因素分析

421食用與藥用檳榔安全性差異對(duì)比

嚼食檳榔不當(dāng)可導(dǎo)致口腔黏膜病變，甚至口腔癌等不良后果，其在安全性風(fēng)險(xiǎn)因素等多方面與中藥檳榔有著顯著差異。食用檳榔多為新鮮幼果，經(jīng)涂抹石灰或牡蠣粉、包裹蔞葉直接嚼食，或經(jīng)烘干、切片、點(diǎn)鹵及加入調(diào)味品等多道加工工藝制作而嚼食，易產(chǎn)生口腔黏膜機(jī)械性損傷，進(jìn)食量因個(gè)人嗜好而異，食用時(shí)間多為長(zhǎng)期，乃至終生；藥用檳榔為干燥成熟種子，經(jīng)過(guò)水浸，有生用、炒用和炒焦3種炮制品，飲片煎湯口服，或制為中成藥，溫水送服，服藥時(shí)間短，有適應(yīng)癥則用之。據(jù)此食用與藥用檳榔在使用部位、炮制、用法用量、療程、適應(yīng)癥及檳榔堿含量等諸多方面存在顯著差異，所致不良后果的表現(xiàn)也不同，故食用與藥用檳榔的安全性風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)區(qū)別對(duì)待。

422藥用檳榔風(fēng)險(xiǎn)因素分析

患者體質(zhì)和用藥劑量：古代文獻(xiàn)已記載中藥檳榔于脾胃虛弱、氣虛下陷者不宜用，若患者既往基礎(chǔ)疾病較多，素體虛弱，五臟虛損，尤其劑量過(guò)大的情況下易出現(xiàn)不耐受的中毒反應(yīng)。配伍：檳榔與青蒿的配伍使用可造成增毒效應(yīng)；含檳榔制劑與抗凝藥物合用可對(duì)抗凝效果和凝血系統(tǒng)產(chǎn)生一定影響。儲(chǔ)存條件：儲(chǔ)存不當(dāng)易導(dǎo)致真菌等致病菌滋長(zhǎng)。制備工藝：因不同地區(qū)檳榔飲片質(zhì)量差別較大，炮制工藝、切制方法不一，使得生物堿含量差異較大，臨床應(yīng)用時(shí)難以保證藥效均一性。

43控制風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)政策

431標(biāo)準(zhǔn)化種植及炮制工藝的確立

中藥檳榔的產(chǎn)地分布于我國(guó)海南、福建、臺(tái)灣等地，由于中草藥及其制劑成分的復(fù)雜性，其飲片質(zhì)量層次不一，因而需確立國(guó)際統(tǒng)一的中草藥飲片質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及藥用檳榔的標(biāo)準(zhǔn)化種植；同時(shí)有關(guān)部門加強(qiáng)藥品質(zhì)量等方面的監(jiān)管。

432臨床醫(yī)師合理用藥

檳榔及其成方制劑需在醫(yī)師指導(dǎo)下用藥；臨床用藥時(shí)選用標(biāo)準(zhǔn)炮制后的藥材，盡量避免配伍青蒿等可能加重毒性的藥材，初次用藥盡量小劑量、短療程用藥并加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè)；體弱及基礎(chǔ)疾病較多者慎用；充分評(píng)估其成方制劑臨床使用中的安全性，與抗凝藥物（如華法林）等特殊類別藥物合用時(shí)需謹(jǐn)慎使用。

433加強(qiáng)基礎(chǔ)和臨床研究，充分發(fā)揮療效規(guī)避用藥風(fēng)險(xiǎn)

通過(guò)對(duì)檳榔安全性問(wèn)題初步分析，發(fā)現(xiàn)檳榔及其制劑存在一定的安全隱患，尤其是臨床劑量過(guò)量時(shí)易產(chǎn)生不良反應(yīng)，與患者個(gè)體差異也有關(guān)系，總體來(lái)看其風(fēng)險(xiǎn)具有可控性。目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)檳榔種子毒性試驗(yàn)研究均較少，主要集中于鮮檳榔、檳榔提取物和檳榔堿細(xì)胞毒性研究，尤以對(duì)口腔黏膜細(xì)胞毒性研究居多，建議加強(qiáng)對(duì)中藥檳榔的毒性靶器官研究。檳榔所含化成分種類較多，但目前集中于檳榔堿的毒性機(jī)制研究，且諸多機(jī)制尚不明確，建議完善其他化學(xué)成分毒性及機(jī)制研究，以明確其毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)、毒性機(jī)制和增效減毒措施。國(guó)內(nèi)尚無(wú)關(guān)于藥用檳榔的系統(tǒng)藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)及臨床研究作用評(píng)價(jià)及其明顯毒性靶器官報(bào)道，因而沒(méi)有足夠證據(jù)以解釋檳榔的生物活性的具體化學(xué)機(jī)制，因此應(yīng)進(jìn)一步研究檳榔及其活性成分的藥代動(dòng)力學(xué)和功能研究。關(guān)于檳榔及其活性成分的遺傳毒性研究較少，由于孕婦咀嚼檳榔可影響嬰兒低出生體重、早產(chǎn)，國(guó)內(nèi)外研究均顯示檳榔堿對(duì)胚胎著床、子宮質(zhì)量造成一定損害[45、59]，有必要進(jìn)一步加強(qiáng)中藥檳榔遺傳毒性方面的研究，以進(jìn)一步指導(dǎo)妊娠婦女臨床安全用藥。同時(shí)，建議臨床用藥過(guò)程中加強(qiáng)檳榔相關(guān)制劑的安全性監(jiān)測(cè)與臨床研究，進(jìn)一步明確其不良反應(yīng)的特點(diǎn)和規(guī)律，客觀地評(píng)價(jià)其安全性問(wèn)題。

[參考文獻(xiàn)]

[1]中國(guó)藥典 一部[S]. 2015.

[2]Hernandez B Y， Zhu X， Goodman M T， et al. Betel nut chewing， oral premalignant lesions， and the oral microbiome[J]. PLoS ONE， 2017， 12（2）：e0172196.

[3]邵小鈞，席慶食用檳榔及其與口腔癌間的關(guān)系[J]. 國(guó)際口腔醫(yī)學(xué)雜志，2015，42（6）：668.

[4]新華新聞漢森制藥四磨湯含一級(jí)致癌物為嬰幼兒廣泛用藥[EB/OL].（20130425）[20170819].http：//news.xinhuanet.com/fortune/201304/25/c_124629106.htm.

[5]IARC IARC moniographs programme finds betelquid and arecanut chewing carcinogenic to humans [EB/OL]. （20130807）[20170819]. http：//wwwiarcfr/en/mediacentre/pr/2003/pr149html.

[6]Hirayama T An epidemical study of oral and pharyngeal cancer in Central and Southeast Asia[J]. Bull Who，1966，34：4.

[7]嚴(yán)國(guó)維檳榔煎劑驅(qū)鉤蟲引起嚴(yán)重反應(yīng)1例[J]. 中醫(yī)雜志，1980（9）：46.

[8]李春花，蔡進(jìn)忠，三木騰，等氫溴酸檳榔堿驅(qū)除犬絳蟲的田間試驗(yàn)[J]. 青海畜牧獸醫(yī)雜志，2010，40（3）：3.endprint

[9]俸世林檳榔致嚴(yán)重過(guò)敏2例[J]. 中國(guó)醫(yī)療前沿，2007，2（8）：115.

[10]王建洪靜脈滴注青霉素后進(jìn)食檳榔出現(xiàn)過(guò)敏性休克1例[J]. 海軍醫(yī)學(xué)雜志，2009，30（3）：232.

[11]張洋咀嚼檳榔誘發(fā)口腔粘膜纖維性變1例[J]. 西南國(guó)防醫(yī)藥，2008，18（5）：649.

[12]向旭東長(zhǎng)期咀嚼檳榔導(dǎo)致支氣管哮喘發(fā)作二例[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志，1999，22（12）：738.

[13]黃志凌嚼檳榔過(guò)量致癲癇發(fā)作1例報(bào)告[J]. 臨床神經(jīng)病學(xué)雜志， 2003，16（4）：198.

[14]劉云云，劉中霖，彭英檳榔所致帕金森綜合征1例報(bào)告[J]. 中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志，2011，37（12）：759.

[15]陶則偉檳榔誘發(fā)橋腦梗死1例[J]. 急診醫(yī)學(xué)，1999，8（6）：385.

[16]黃敏， 何云南檳榔對(duì)血清CEA含量影響1例報(bào)告[J]. 放射免疫學(xué)雜志，2013，26（5）：582.

[17]肖漢揚(yáng)四磨湯口服液致不良反應(yīng)1例[J]. 中國(guó)藥師，2014（12）：2114.

[18]曾敏珍，林鵬鋒，陳新苗四磨湯口服液致皮疹1例[J]. 中國(guó)藥師，2016，19（12）：2323.

[19]榮春蕾，管鴿，周鵬，等四磨湯和華法林聯(lián)用致國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值升高[J]. 中國(guó)合理用藥探索，2017（4）：75.

[20]頡立文檳榔四消丸引起血尿1例[J]. 實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志，2000，14（3）：16.

[21]張橡楠檳榔化學(xué)成分和藥理作用研究進(jìn)展[J]. 生物技術(shù)世界， 2012（7）：9.

[22]徐國(guó)均中草藥學(xué) 下冊(cè)[M]. 南京：江蘇科技出版社，1980：1246.

[23]中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所中草藥有效成分研究 第1分冊(cè)[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，1972：445.

[24]南京中醫(yī)藥大學(xué). 中藥大辭典[M]. 2版. 上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2012：3094.

[25]曾琪檳榔化學(xué)成分的研究[D]. 長(zhǎng)沙：中南林業(yè)科技大學(xué)，2007.

[26]肖培根新編中藥志 第2卷[M]. 北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2002

[27]王光檳榔堿的研究進(jìn)展[J]. 國(guó)際病理科學(xué)與臨床雜志，2010， 30 （3）：171.

[28]史載鋒，吳亞弟，林小明，等檳榔堿提取分離工藝的研究[J]. 海南師范學(xué)院學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版， 2006，19（3）：246.

[29]Tseng S K， Chang M C， Su C Y，et al. Arecoline induced cell cycle arrest， apoptosis， and cytotoxicity to human endothelial cells[J]. Clin Oral Invest， 2012， 16：1267.

[30]Tsai Y S， Lee K W， Huang J L， et al. Arecoline， a major alkaloid of areca nut， inhibits p53， represses DNA repair， and triggers DNA damage response in human epithelial cells[J]. Toxicology，2008，249（2/3）：230.

[31]Thangjam G S， Kondaiah P. Regulation of oxidativestress responsive genesby arecoline in human keratinocytes[J].Periodontal Res， 2009， 44：673.

[32]Lai K C， Lee T C Genetic damage in cultured human keratinocytes stressed by longterm exposure to areca nut extracts[J]. Mutat Res，2006，599：66.

[33]吳穎芳，彭解英，李明，等檳榔堿對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖活動(dòng)影響的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 臨床口腔醫(yī)學(xué)雜志，2007，23（6）：334.

[34]Xiao R M， Wang J J， Chen J Y，et al. Effects of arecoline on hepatic cytochrome P450 activity and oxidative stress[J]. J Toxicol Sci，2014，39（4）：609.

[35]古桂花檳榔及檳榔堿對(duì)小鼠的肝腎毒理研究[D]. 汕頭：汕頭大學(xué)，2013.

[36]Dasgupta R， Sahaa L， Palb S， et al. Immunosuppression， hepatotoxicity and depression of antioxidant status by arecoline in albino mice[J]. Toxicology，2006，227（1/2）：94.

[37]Jiang J M， Wang L， Gu H F， et al. Arecoline induces neurotoxicity to PC12 cells：involvementin ER stress and disturbance of endogenous H2S generation[J]. Neurochem Res， 2016， 41：2140endprint

[38]Er T K， Tsai E M， Tsai L Y， et al. In vitro effects of arecoline on spermmotility and cyclooxygenase2 expression[J]. Toxicol Sci，2006， 31：75.

[39]Yuan J， Yang D， Liang Y， et al. Alkaloids from areca （betel） nuts and their effects on human spermmotility in vitro[J]. Food Sci，2012， 77：T70.

[40]古桂花檳榔粗提物及檳榔堿對(duì)小鼠肝細(xì)胞凋亡的影響[J]. 中藥藥理與臨床，2013，29（2）：56.

[41]鄒霞輝檳榔與青蒿配伍增毒的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2013，24（11）：2608.

[42]古桂花，胡虹，曾薇，等檳榔的細(xì)胞毒理研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)藥房，2013，24（19）：1814.

[43]李習(xí)雄，胡冠英，張三印檳榔毒性機(jī)制的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2015，21（19）：212.

[44]肖潤(rùn)梅，王俊俊，李德秀，等氫溴酸檳榔堿誘導(dǎo)大鼠肝臟氧化應(yīng)激性損傷[J]. 中成藥，2016，38（1）：20.

[45]Liu S T， Young G C， Lee Y C，et al. A preliminary report on the toxicity of arecoline on early pregnancy in mice[J]. Food Chem Toxicol， 2011，49（1）：144.

[46]Kuo T M， Luo S Y， Chiang S L， et al. Arecoline induces TNFalpha production and zonula occludens1 redistribution in mouse sertoli TM4 cells[J]. J Biomed Sci，2014， 21：93.

[47]鄧潔，羅文奇，王玉佳，等檳榔堿對(duì)胎鼠外周血細(xì)胞DNA的影響[J]. 長(zhǎng)沙醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，11（2）：14.

[48]曾薇檳榔堿的腎毒性實(shí)驗(yàn)研究[J]. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，35（6）：6.

[49]周緒正大鼠及小鼠口服氫溴酸檳榔堿片劑的急性毒性試驗(yàn)[J]. 黑龍江畜牧獸醫(yī)，2012（11）：114.

[50]趙成瑩，張繼瑜，周緒正，等檳榔堿、氫溴酸檳榔堿的急性毒性研究[J]. 中醫(yī)藥雜志，2007（1）：33.

[51]肖冰梅檳榔堿提神效果及急性毒性作用研究[J]. 中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2013，20（20）：14.

[52]Wang C C，Liu T Y， Wey S P， et al. Areca nut extract suppresses Tcell activation and interferonγ production via the induction of oxidative stress[J]. Food Chem Toxicol，2007，45（8）：1410.

[53]李芹翠，李素梅，黃明皓，等檳榔南瓜子治療絳蟲病147例療效觀察[J]. 云南中醫(yī)中藥雜志，2012，33（1）：39.

[54]徐叔軍氫溴酸檳榔堿與氯硝柳胺合用滅釘螺增效作用的研究[J]. 中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2006，40（4）：253.

[55]金世元，王琦中藥飲片炮制研究與臨床應(yīng)用[M]. 北京：化學(xué)工業(yè)出社，2004：695.

[56]古桂花，胡虹，曾薇，等檳榔不同工藝處理品中3種生物堿的含量比較[J]. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2013，19（4）：44.

[57]陳翠美檳榔的炮制研究[J]. 河北中醫(yī)，2006，28（4）：281.

[58]何曉燕檳榔炒制過(guò)程中物質(zhì)基礎(chǔ)與生物效應(yīng)變化規(guī)律研究[D]. 成都：成都中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

[59]周建宏，王宗永，張矛宇，等檳榔堿對(duì)懷孕小鼠子宮ERα和PR的影響[J]. 四川動(dòng)物，2014，33 （4） ：535.

[責(zé)任編輯張燕]endprint