陳丹　高學(xué)敏　張力　付璐　姚駿凱　王蕾蕾　孫曉波　王景霞

[摘要]該文從本草溯源及考證、現(xiàn)代文獻(xiàn)毒性記載及近年來相關(guān)毒性實驗研究等方面對山豆根的安全性文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和分析。研究提示，山豆根的毒性主要累及神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)，且呼吸衰竭可能是致死的直接原因。主要癥狀為：頭痛、頭暈、嘔吐、惡心、腹痛、四肢無力、心悸、胸悶；重者表現(xiàn)為面色蒼白、四肢顫抖、抽搐、發(fā)冷、心跳加快、血壓下降、休克、呼吸衰竭而死亡。若患者大量、長時間服用，可能造成嚴(yán)重的腦損害，尤其是青少年及兒童病例較多。筆者提出規(guī)范臨床用藥，避免患者輕信偏方、驗方隨意用于預(yù)防感冒和治療咽喉疼痛，臨床醫(yī)師嚴(yán)格按照藥典推薦用法用量處方，是充分發(fā)揮療效規(guī)避用藥風(fēng)險的重要措施。并建議今后應(yīng)注重山豆根中毒后常規(guī)救治方法的探討，同時加強(qiáng)毒性物質(zhì)基礎(chǔ)、毒性機(jī)制和增效減毒等研究，以期使山豆根充分發(fā)揮療效的同時減少臨床不良反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞]山豆根； 安全性評價； 不良反應(yīng)； 風(fēng)險控制

[Abstract]The aim is to systemically review and evaluate the safety of Sophora tonkinensisfrom the literature on the herbal origin， toxicity record in modern literature and toxicological studies and publications in recent years By systematic review and analysis， the results showed that its toxicity mainly involved the nervous system， the digestive system and the respiratory system， and respiratory failure may be the direct cause of death The main symptoms included headache， dizziness， vomiting， nausea， abdominal pain， limbs weakness， palpitation， and chest distress； as well as pale complexion， limbs trembling， convulsions， chills， high heart rate， fall of blood pressure， shock， and respiratory failure to death in severe cases High dose and long term medication may cause serious brain damage， especially in adolescents and children The authors have proposed to use rationally under guidance of physician and strictly according to the dosage recommended by pharmacopoeia The patients shall not be credulous about the folk prescriptions and test recipes to use it for，prevention of colds and treatment of sore throat at will In addition， the researches on the conventional treatment methods for S. tonkinensis poisoning， the toxic substance basis， and toxicity mechanism shall be strengthened in further studies These efforts will play important role in exerting the drug effect and avoiding side effect.

[Key words]Sophora tonkinensis； safety evaluation； adverse drug reaction； risk control

山豆根為豆科植物越南槐Sophora tonkinensis Gagnep的干燥根和根莖。《中國藥典》2015年版[1]載山豆根苦、寒，有毒，具有清熱解毒、消腫利咽功效，用于火毒蘊(yùn)結(jié)，乳蛾喉痹，咽喉腫痛，齒齦腫痛，口舌生瘡，常規(guī)用量為3～6 g。近年來，陸續(xù)出現(xiàn)服用山豆根或含山豆根的復(fù)方湯劑出現(xiàn)中毒現(xiàn)象的病例報告，其安全性問題也受到廣泛關(guān)注。為全面系統(tǒng)評價其安全性問題，筆者從山豆根源流品種考證、古今文獻(xiàn)毒性記載及毒性研究等內(nèi)容進(jìn)行分析，提出控制用藥風(fēng)險的相關(guān)對策。

1山豆根源流及品種考證

山豆根始載于《開寶本草》，云：“味甘寒，無毒，主解諸藥毒，止痛，消瘡腫毒，急黃發(fā)熱，咳嗽，殺小蟲。生于劍南山谷，蔓如豆?！盵2]《本草圖經(jīng)》曰：“生劍南山谷，今廣西亦有，以忠、萬州者佳，苗蔓如豆，根以此為名，葉青經(jīng)冬不凋，八月采根用，今人寸截含以解咽喉腫痛極妙，廣南者如小槐，高尺余，石鼠食其根，故嶺南人捕石鼠破取其腸胃暴干，解毒攻熱甚效?！盵2]從《本草圖經(jīng)》的描述及附圖可知嶺南和廣南所用山豆根的植物形態(tài)不同，為2個品種。“廣南者如小槐，高尺余”所指可能就是藥典所載山豆根用的越南槐的根及根莖[3]。

2古今文獻(xiàn)相關(guān)毒性記載

21古代文獻(xiàn)毒性記載

山豆根毒性歷代本草記述略有不同，如《證類本草》載：“味甘，寒，無毒?！薄侗静萜穮R精要》曰：“味苦，性寒泄?！薄侗静菝审堋吩疲骸拔犊?、氣寒，無毒。”《本草綱目》記載：“甘，寒，無毒。”《雷公炮制藥性解》云：“味甘，性寒無毒，入心肺二經(jīng)?！?《本草乘雅半偈》：“甘寒，無毒?！薄侗静菪戮帯份d：“味苦，氣寒，無毒，入肺經(jīng)?！薄侗静莘暝吩唬骸翱唷⒑?，無毒?！薄端幮酝肌罚骸拔犊啵瑲夂?，無毒?！薄侗静萸笳妗酚涊d：“專入心，大苦，大寒?！薄侗静菔鲢^元》：“味苦甘，氣寒?！薄侗静菡x》記載：“《開寶本草》雖謂氣味甘寒，然其實甚苦，沈存中《夢溪筆談》已言本草之誤。”《玉楸藥解》云：“味苦，氣寒，入手太陰肺經(jīng)?！薄端幮再x》曰：“味甘，寒，無毒?！睂ι蕉垢亩拘裕糯徒鶚?biāo)記為“無毒”[4]。endprint

22現(xiàn)代文獻(xiàn)記載

①文獻(xiàn)研究方法與結(jié)果：中文文獻(xiàn)通過中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）和萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫檢索。以“山豆根”或“越南槐”或“廣豆根”或“南豆根”或“豆根”不含“北豆根”合并“不良反應(yīng)”或“副作用”或“毒性”或“中毒”等為主題詞，檢索建庫—2017年7月發(fā)表的所有山豆根相關(guān)毒副作用的文獻(xiàn)，CNKI和萬方數(shù)據(jù)庫分別檢出305篇，維普數(shù)據(jù)庫10篇。英文文獻(xiàn)通過PubMed數(shù)據(jù)庫檢索，以"radix sophorae tonkinensis" or "sophora tonkinensis gapnep" or "subprostrate sophora" or "radix sophorae subprostratae" or "vietnamese sophora root"為主題詞，限定研究對象為人類，共檢出3篇。所有文獻(xiàn)根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。②文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：明確使用山豆根單味藥和含山豆根湯劑；臨床報道文獻(xiàn)；對于一稿兩投、同一作者、同一內(nèi)容相同的文獻(xiàn)，取論述較全面的文獻(xiàn)。③文獻(xiàn)剔除標(biāo)準(zhǔn)：綜述類文章；回顧性群案報告；重復(fù)病例報告；使用含山豆根類中成藥。④文獻(xiàn)篩選結(jié)果：經(jīng)過篩選共得到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)35篇，均為中文文獻(xiàn)，有效病例51例。

221臨床用藥原因山豆根主清肺火、泄熱毒，利咽消腫，為治療咽喉腫痛的要藥[5]。因此臨床中毒報告中治療的疾病以急性扁桃體炎、急性咽炎、扁桃體化膿、上呼吸道感染及外感中咽痛為主要癥狀者40例（784%）[633]。用于治療轉(zhuǎn)氨酶升高、病毒性肝炎4例（78%）[15，27，3435]。其他原因用藥6例（118%）（皰疹、銀屑病、萎縮性鼻炎、牙痛、脫發(fā)）[15，19，3639]，還有1例因所服湯藥中混入山豆根導(dǎo)致中毒[40]。

222中毒癥狀及中毒癥狀出現(xiàn)時間山豆根的毒性主要累及神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)，且呼吸衰竭可能是其直接致死原因。主要癥狀為：頭痛、頭暈、嘔吐、惡心、腹痛、四肢無力、心悸、胸悶；重者表現(xiàn)為面色蒼白、四肢顫抖、抽搐、發(fā)冷、心跳加快、血壓下降、休克、呼吸衰竭而死亡[23]。若患者大量、長時間服用，會造成嚴(yán)重的腦損害，尤其是兒童[711，15，35]。

中毒癥狀出現(xiàn)時間有第1次服藥后30 min～4 h即出現(xiàn)中毒癥狀[6，8，1415，1719，22，2425，2829，33，38，40]，也有服用一段時間后出現(xiàn)中毒癥狀的[7，1011，20，23，26，3436，39]，最長為服藥23 d后出現(xiàn)嘔吐頻繁的不良反應(yīng)[23]。

李克榮[6]報道2例，女性患者一，中醫(yī)辨證：風(fēng)熱感冒。服含有山豆根12 g的中藥湯劑（大青葉、山豆根、玄參、黃芩、魚腥草、桔梗、辛夷、生地黃、射干、金銀花、連翹），服藥15 h后，感到惡心、胸悶、頭暈、嘔吐，動則加劇。入院體檢：生命體征平穩(wěn)，心、肺、腹未見異常。神經(jīng)系統(tǒng)未見明顯陽性體征。肝功：ALT 95 IU·L-1，AST 64 IU·L-1，GT 119 IU·L-1，血常規(guī)和電解質(zhì)等生化指標(biāo)檢查正常。既往均無藥物過敏史。男性患者二，中醫(yī)辨證：風(fēng)熱感冒。服用含山豆根15 g的中藥湯劑（大青葉、山豆根、玄參、桔梗、金銀花、葛根、辛夷、黃芩、魚腥草、薄荷、射干），服藥后，自覺胃脘不適，納差，胸悶氣短，急臥床休息。2 h后，出現(xiàn)較劇惡心，嘔吐2次。入院體檢：生命體征平穩(wěn)，心、肺、腹未見異常。血常規(guī)和電解質(zhì)等生化指標(biāo)檢查正常。寄往無過敏史。林雁等[33]報道2例，女性患者一，中醫(yī)辨證：風(fēng)熱感冒。服含山豆根5 g的中藥湯劑（山豆根、雙花、連翹、牛蒡子、前胡、桔梗、蘆根、桑葉、薄荷、細(xì)辛、炙甘草），服藥1 h后，感到惡心胸悶，頭暈欲吐，動則加劇。2 h后諸癥減輕，休息1夜，次日清晨無任何不良癥狀。以上方劑去山豆根再服，未見上述不良反應(yīng)。女性患者二，中醫(yī)辨證：外感風(fēng)寒入里化熱，邪在半表半里。服用含山豆根5 g的中藥湯劑（柴胡、葛根、黃芩、橘紅、連翹、杏仁、前胡、牛蒡子、玄參、雙花、姜半夏、薄荷、炙甘草），患者服藥約2 h后，出現(xiàn)惡心欲吐，頭暈欲仆，胸悶氣短。急臥床休息，1 h后，諸癥減輕，次日清晨癥狀消失，再服去山豆根的上述藥，未再發(fā)生不良反應(yīng)。孫秀芳[17]報道1例，患者女性。因咽喉腫痛月余，服VC銀翹片、螺旋霉素片和草珊瑚含片等未見好轉(zhuǎn)，于是自行將山豆根15 g泡水約150 mL，浸泡半小時左右，頭遍藥液1次服下30 min后，胃感不舒全部嘔吐。1 h后又服下第2遍藥液就寢，約30 min后惡心嘔吐，嘔吐量不多，但較頻繁，隨即出現(xiàn)腹痛腹瀉，頭暈胸悶，心慌自汗等癥狀?；颊叻幰呵昂螅捶渌幬?，以往無藥物過敏史。發(fā)生上述反應(yīng)后未服任何緩解藥物，第2天仍有頭暈、無力等癥狀，第3天后上述癥狀逐漸消失，身體恢復(fù)正常。

王三梅等[23]報道1例，患兒男，7歲，因姿勢異常6個月于2005年入院。6個月前患兒因自幼易患“扁桃體炎”，就診于當(dāng)?shù)刂嗅t(yī)所，給予中藥“山豆根”煎煮口服，每天15 g。服用至第23天時，患兒出現(xiàn)頻繁嘔吐，為非噴射性。次日，出現(xiàn)四肢松軟，雙上肢不自主動作增多，精神萎靡、嗜睡，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查腦脊液常規(guī)、生化正常，頭顱CT示雙側(cè)基底節(jié)病變。第26天時，出現(xiàn)姿勢異常，表現(xiàn)為左下肢屈曲，雙上肢內(nèi)旋后伸，進(jìn)行性加重，四肢屈曲、扭轉(zhuǎn)，陣發(fā)性肌張力增高，不能進(jìn)行自主動作，睡眠時略緩解；語言減少，漸不能發(fā)音；進(jìn)食慢、咀嚼無力、吞咽困難。意識清楚，能理解語言，大小便能表示。無發(fā)熱、抽搐、腹痛、腹瀉、嗆咳、呼吸困難等。智力無倒退。外院曾靜脈輸注丙種球蛋白，總量2 g·kg-1，同時進(jìn)行物理康復(fù)治療，療效不明顯。病前智力運(yùn)動正常，家旅中無類似疾病患者。入院查體：發(fā)育正常，消瘦，神志清楚，生命體征平穩(wěn)，心肺腹未見異常。視、聽力正常，發(fā)音困難，強(qiáng)迫屈曲扭轉(zhuǎn)體位，四肢肌張力增高，緊張時加重，腹壁反射存在，四肢腱反射對稱引出，病理反射陰性，腦膜刺激征陰性（入睡時）。輔助檢查：血尿便常規(guī)正常，肝腎功能正常，肌酶、血氨、乳酸、丙酮酸、銅藍(lán)蛋白正常，支原體抗體陰性，尿有機(jī)酸、氨基酸、脂肪酸代謝篩查未見異常，眼科檢查KF環(huán)陰性，眼底未見異常。頭顱MRI：雙側(cè)豆?fàn)詈?、尾狀核異常信號。診斷：亞急性基底節(jié)壞死性腦?。ㄉ蕉垢卸荆?。先后給予鹽酸乙哌立松片（商品名妙納）25 mg/次，2次/d，美多巴逐漸加量至5 g·kg-1·d-1，分2次口服，安坦4 mg/次，3次/d，氯硝基安定2 mg/次，2次/d，巴氯芬5 mg/次，2次/d等口服，效果不明顯，自動出院。呂昕等[7]報道1例，患者女性，17歲，以“進(jìn)行性言語含糊、活動不能20 d”入院。1月前病人因“發(fā)熱、咽痛、腹瀉”在當(dāng)?shù)卦\所診斷為“上呼吸道感染”，靜脈輸注“清開靈、青霉素”，并口服中藥湯劑，其中每劑含12 g山豆根，2 d后病人腹瀉加重，并伴有嘔吐、頭暈、行走不穩(wěn)。當(dāng)時認(rèn)為“感冒”癥狀加重，仍繼續(xù)服用上述中藥湯劑。5 d后，頭暈、行走不穩(wěn)明顯加重，并出現(xiàn)頭部、雙上肢強(qiáng)直性扭轉(zhuǎn)，發(fā)音含糊，呈吟詩樣，行動困難，生活不能自理。查體：體溫365 ℃，血壓110/70 mmHg，神志清，查體合作。高級神經(jīng)功能未見異常，雙眼球可見水平方向眼震，向右側(cè)運(yùn)動受限。雙側(cè)瞳孔等大等圓，大小約30 mm，對光反射靈敏。雙側(cè)鼻唇溝對稱，伸舌居中，懸雍垂居中，咽反射正常。頸部強(qiáng)直，四肢肌力正常，四肢肌張力升高，呈鉛管樣強(qiáng)直，可見頭部及雙上肢強(qiáng)直性扭轉(zhuǎn)向一側(cè)。雙側(cè)指鼻實驗、跟膝脛試驗均陽性，閉目難立征陽性，四肢腱反射對稱存在，深淺感覺未見異常，雙側(cè)病理征未引出。入院后實驗室檢查：血、尿、糞常規(guī)、凝血功能、腎功、血糖、電解質(zhì)均正常。肝功：ALT 68 U·L-1，AST 65 U·L-1。頭顱MRI：雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、雙側(cè)齒狀核可見對稱性長T1、長T2異常信號影，F(xiàn)LAIR呈高信號，DWI呈高信號，多考慮代謝中毒性改變。考慮為“山豆根中毒”，給予補(bǔ)液、利尿、B族維生素及神經(jīng)節(jié)苷酯等治療10 d，癥狀未見緩解。3月后隨訪癥狀仍未改善。黃光等[8]報道2例：患者一，男，12歲，1年前因食欲減退、消瘦，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為肝炎，給予山豆根每日20 g，制成煎劑分3次服用。服藥第3天，出現(xiàn)頭暈、惡心，食欲減退較前加重。但仍堅持服藥，1周后出現(xiàn)走路不穩(wěn)，呈醉漢步態(tài)，騎自行車左右搖晃。停服山豆根，2周后說話困難，睜眼費(fèi)力。因病情繼續(xù)加重，患者不能站立，雙手不能持物，左上肢向后外側(cè)反轉(zhuǎn)，右腳內(nèi)翻，足跟不能著地，嘴向左歪，舌不能伸出，軀干向左扭轉(zhuǎn)。查體：神志清楚，智力正常，未見KF環(huán)，雙眼不自主閉合，發(fā)音困難，言語低沉不連貫，四肢肌張力高，四肢、軀干及頸部持續(xù)性不對稱性扭轉(zhuǎn)，情緒緊張時加重。四肢腱反射降低，病理征陰性。銅氧化酶吸光度、肝功能、腦電圖正常。頭顱CT示雙側(cè)蒼白球?qū)ΨQ性低密度病灶。入院診斷：山豆根中毒引起雙側(cè)蒼白球壞死，繼發(fā)性全身性扭轉(zhuǎn)痙攣。給予氯硝西泮片1 mg，每日2次口服，痙攣發(fā)作明顯減輕，言語較前清楚，可在攙扶下行走?；颊叨?，男，4歲。智力、運(yùn)動發(fā)育正常。3個月前受涼后出現(xiàn)發(fā)熱、流涕、咳嗽。體溫波動在370 ℃。病后3周口服山豆根治療，每次5 g制成煎劑服用，每日1次。服藥第5天夜間患兒反復(fù)哭鬧，次日晨全身軟癱，送醫(yī)院途中雙眼上翻、全身僵硬后仰，每次持續(xù)幾秒鐘，數(shù)分鐘發(fā)作1次，間斷眨眼、伸舌、雙手緊握、扭動?？汞d攣治療2周后患者神志逐漸轉(zhuǎn)為清醒，但不能講話，頭持續(xù)后仰、咬牙、雙上肢背伸、雙手緊握、雙下肢屈曲，睡眠時上述癥狀消失。查體：神志清楚，易激惹，雙側(cè)上肢過伸背屈，雙手緊握、手腕屈曲，雙側(cè)下肢髖、膝關(guān)節(jié)屈曲，左側(cè)踝、趾關(guān)節(jié)跖屈，右側(cè)足外翻，四肢肌張力高，雙側(cè)Babinski征（+）。MRI示，雙側(cè)蒼白球?qū)ΨQ異常信號，約8 mm×14 mm，T1低信號，T2高信號，F(xiàn)lair像病灶信號不均勻，邊緣及內(nèi)部有高信號。腦電圖：中度異常，各導(dǎo)可見高至中波幅的彌散性慢波。入院診斷：山豆根中毒引起中毒性腦病、雙側(cè)蒼白球壞死，繼發(fā)性全身性扭轉(zhuǎn)痙攣。給予氯硝西泮片05 mg，每日2次口服，痙攣發(fā)作明顯減輕，言語清楚，可自行行走。endprint

卲煒[32]報道，患者，男，50歲。感冒后引起咽喉腫痛，咽部充血，咽干口渴，干咳少痰，大便干結(jié)，舌質(zhì)紅苔黃，脈浮。臨床診為急性咽炎。服含山豆根15 g的中藥湯劑（玄參、生地、大青葉、桔梗、麥冬、板藍(lán)根、甘草），患者服藥1劑后，上述癥狀有所好轉(zhuǎn)，但面部和手部出現(xiàn)浮腫，面部有大小不等的紅色丘疹。囑患者停服此藥，服息斯敏10 mg，每天1次。2 d后上述過敏癥狀消除。為查出過敏原因，筆者取上述藥材研成細(xì)粉，每味1 g，凡士林調(diào)勻后，涂于前臂（面積1 cm× 1 cm）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，涂山豆根的地方有灼燒感及癢感。鑒于此，原方除去山豆根，囑患者繼服3劑。初診癥狀消失，未見過敏反應(yīng)發(fā)生。

3毒性和機(jī)制研究

山豆根的化學(xué)成分主要有生物堿及黃酮類化合物，此外尚含有皂苷、多糖及微量元素等[5]。其中生物堿既是山豆根的有效成分，又是毒性成分。

31毒性與物質(zhì)基礎(chǔ)的關(guān)系

谷健俐[41]的研究表明，山豆根毒性成分主要是其所含的生物堿部分，其非生物堿部分無明顯毒性反應(yīng)；比較不同組分急性毒性大小順序，李素君[42]的研究發(fā)現(xiàn)山豆根全組分的最大耐受量 （maximum tolerated dose，MTD）為1068 g·kg-1，水提組分（取山豆根藥材150 g，置2 000 mL圓底燒瓶中，分別加 10，8，8倍量水，回流提取3次，1 h/次，濾過，合并濾液，濃縮即得。生藥量299 g·mL-1）、醇提組分（取山豆根藥材150 g，置2 000 mL圓底燒瓶中，分別加10，8，8倍量90%乙醇，回流提取3次，1 h/次，濾過，合并濾液，濃縮即得。生藥量375 g·mL-1）及總生物堿提取物的半數(shù)致死量分別為17469，27135，13399 g·kg-1。其毒性是總生物堿﹥水提組分﹥?nèi)M分﹥醇提組分，在醇提組分中滲漉組﹥熱回流組；王平等[43]的研究山豆根全組分的MTD為 36 g·kg-1，相當(dāng)于人臨床日用量（01 g·kg-1） 的 360倍。水提組分（取山豆根藥材100 g，加8倍量水，置2 000 mL燒杯中浸泡30 min，放置加熱板加熱，煮沸30 min，濾過；再加6倍量水加熱，煮沸30 min，濾過，合并濾液，濃縮即得。生藥量50 g·mL-1）、醇提組分（取山豆根藥材100 g，置2 000 mL圓底燒瓶中，加10倍70%乙醇，回流提取3 h，濾過，濃縮即得。生藥量50 g·mL-1）的小鼠口服LD50（95%可信區(qū)間）分別為47474（39565～56871），29834（28185～31835）g·kg-1，其毒性是醇提組分﹥水提組分﹥?nèi)M分。

32毒性規(guī)律與靶器官研究

321急性毒性的研究谷健俐[41]研究發(fā)現(xiàn)，山豆根水提液、70%乙醇提取物和山豆根生物堿均可引起相似的毒性反應(yīng)（小鼠的給藥劑量分別為6660，11929，6403 g·kg-1，大鼠按照小鼠急性毒性結(jié)果折算），小鼠和大鼠表現(xiàn)出較為一致的毒性癥狀即短暫興奮后靜臥少動，精神萎靡，厭食，閉眼，繼而出現(xiàn)呼吸頻率減慢、加深加大、行走困難、步態(tài)不穩(wěn)、四肢抽搐、震顫、豎毛、紫紺等，直至死亡。小鼠肉眼尸檢心、肝、脾、肺、腎等主要臟器均未見異常，對肺進(jìn)行病檢，出現(xiàn)輕度充血、水腫、間質(zhì)增寬、間質(zhì)水腫充血。從毒性表現(xiàn)來看，可能的靶器官主要涉及神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)，也可能影響心血管系統(tǒng)。孫蓉等[42，4452]對山豆根毒性的研究發(fā)現(xiàn)，小鼠灌胃山豆根不同組分后的主要急性毒性癥狀有煩躁、多動、呼吸急促、抽搐，最后因呼吸衰竭而死亡；山豆根不同組分（水提組分劑量1789～3494 g·kg-1，醇提組分2779～5427 g·kg-1）肝臟可產(chǎn)生明病理損傷，且隨著劑量增大血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平升高顯著，光學(xué)顯微鏡下觀察小鼠肝細(xì)胞出現(xiàn)不同程度的核固縮、變性等病理改變，所致肝損傷呈現(xiàn)量時毒的關(guān)系；并初步探討山豆根肝損傷的機(jī)制可能與過氧化損傷有關(guān)；山豆根水提組分對咽喉實熱證模型小鼠的急性毒性明顯小于正常動物，毒性癥狀出現(xiàn)時間延后，毒性癥狀減輕，LD50值增大。盛云華等[53]研究結(jié)果顯示小鼠一次性口服大劑量 （樣品A 30 g·kg-1，樣品B 124 g·kg-1）山豆根水煎液可造成急性肝損傷，并顯示一定的毒性時效、量效關(guān)系。Wang Liping等[54]對山豆根毒性的研究結(jié)果顯示，藥材中金雀花堿、苦參堿和氧化苦參堿的質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為 563，2763，1620 mg·g-1的山豆根，其半數(shù)致死量（LD50）是 43 g·kg-1。

322長期毒性的研究谷健俐[41]研究發(fā)現(xiàn)山豆根水提物高劑量組（20 g·kg-1·d-1，相當(dāng)于臨床劑量常人60 kg，10 g·d-1的120倍）連續(xù)給藥3 d動物大鼠出現(xiàn)精神不佳，排稀便或軟便，體質(zhì)量增長緩慢，連續(xù)給藥5周后動物出現(xiàn)顫抖、抽搐、步態(tài)不穩(wěn)等癥狀，8周個別動物出現(xiàn)呼吸困難，因此認(rèn)為山豆根毒性可能影響胃腸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)，其毒性特征可能先出現(xiàn)胃腸系統(tǒng)，繼續(xù)給藥影響神經(jīng)和呼吸系統(tǒng)。光學(xué)組織病理學(xué)檢查未見各器官明顯病變，但血生化測定結(jié)果顯示肝功轉(zhuǎn)氨酶升高，并呈量效關(guān)系，提示對肝臟可能有一定的損害。病理切片電鏡結(jié)果顯示腸上皮細(xì)胞線粒體嚴(yán)重腫脹、微絨毛稀疏，量效關(guān)系明顯，表明山豆根能影響小腸的吸收功能，導(dǎo)致動物出現(xiàn)腹瀉，體質(zhì)量減輕。山豆根中毒出現(xiàn)的四肢顫抖、步態(tài)不穩(wěn)等類帕金森氏綜合征與多巴胺（dopamine，DA）、乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）含量無明顯量效關(guān)系，推測山豆根直接阻滯多巴胺受體引起藥物性帕金森綜合征，山豆根可以引起呼吸中樞抑制。李素君等[42]研究發(fā)現(xiàn)長期給大鼠超過 06 g·kg-1劑量的山豆根水提組分時即可造成一定的長期毒性，且隨給藥劑量增大、給藥時間延長毒性增強(qiáng)；由血生化、臟器比值、肝臟病理損傷結(jié)果可定位損傷主要在肝臟且部分不可逆，由毒性癥狀譜可定位亦有神經(jīng)損傷。山豆根水提組分長期給藥的長期毒性表現(xiàn)為血清ALT、AST、堿性磷酸酶（ALP）活性及尿素氮（BUN）、肌酐（CRE）含量的變化，且部分病變?yōu)椴豢赡嫘該p傷[55]。李峰杰等[56]研究發(fā)現(xiàn)大鼠連續(xù)灌胃山豆根水煎液（2組的藥量分別為12，20 g·kg-1）10 d后，均出現(xiàn)動物活動減少，四肢無力，糞便以及尿液增多；26 d后，與正常組（蒸餾水）比較，ALT值及肝臟臟器指數(shù)升高（P<001或P<005），總蛋白（TP），白蛋白（ALB）值降低（P<001 或P<005）；電鏡顯示，山豆根組動物肝臟細(xì)胞核變形、有腫脹趨勢，核膜皺縮，毛細(xì)膽管擴(kuò)張，滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)略見擴(kuò)張。由此推斷大鼠連續(xù)灌胃山豆根后，可對肝臟產(chǎn)生毒性，且隨著劑量增加，毒性增強(qiáng)。陳龍等[57]對山豆根亞急性毒性的研究發(fā)現(xiàn)，山豆根具有肝臟毒性，給予大鼠16 g·kg-1山豆根水煎液可導(dǎo)致明顯的肝損傷，且其損傷機(jī)制與炎癥因子的作用和脂質(zhì)過氧化有關(guān)，與四氯化碳的肝毒性具有一定的相似性。endprint

另外，忻耀杰等[58]研究山豆根對SD大鼠的毒性作用。不同劑量組連續(xù)給藥5 d，觀察給藥后SD大鼠的一般行為變化、肝腎功能改變和肝、腎臟組織結(jié)構(gòu)的改變。發(fā)現(xiàn)50倍量組[10倍量組以60 kg常人9 g量為標(biāo)準(zhǔn)折算（臨床多推薦安全劑量6～9 g），折算后即015 g·kg-1的10倍，以下類推]開始往上，給藥后出現(xiàn)精神萎靡、活動減少、腹瀉等情況；各劑量組對血清ALT，BUN，Cr的影響不明顯；50倍量組開始大鼠肝臟出現(xiàn)灶性壞死，100倍量組和增毒組（100倍量山豆根合生大黃）還有肝實質(zhì)內(nèi)細(xì)胞脂肪變性，50倍量組開始出現(xiàn)腎臟的血管袢與球囊壁粘連、腎小管上皮水腫，解毒組（100倍量山豆根合生甘草）僅見肝細(xì)胞點狀壞死和腎小管上皮輕度水腫。因此可推斷大劑量山豆根（75 g·kg-1以上）有神經(jīng)毒性和肝組織損傷毒性，對腎臟的損害相對較輕，山豆根配伍生大黃毒性加重，而山豆根配伍生甘草毒性降低。

孫蓉等[59]通過考察并比較山豆根水提組分對小鼠發(fā)揮抗炎作用劑量下的伴隨毒副作用及其機(jī)制進(jìn)行研究，闡釋有毒中藥山豆根“功效毒性證候”相關(guān)性。結(jié)果顯示山豆根水提組分在 039～078 g·kg-1可通過降低咽喉實熱證小鼠血中 PGE2含量、調(diào)節(jié)體內(nèi)SOD和MDA水平來發(fā)揮抗炎作用。在此劑量下，山豆根水提組分還可引起肝功能的改變，表現(xiàn)為血中 ALT和AST水平的升高和肝臟系數(shù)的增大。此外，還引起血中MDA，NO，NOS水平的升高，SOD，GSH，GSHPx水平的降低，提示自由基與氧化損傷機(jī)制在山豆根水提組分導(dǎo)致肝損傷的過程中發(fā)揮著重要的作用。同時，山豆根水提組分發(fā)揮抗炎作用的機(jī)制與產(chǎn)生肝臟毒副作用的機(jī)制指標(biāo)部分重疊，從作用機(jī)制方面為“中藥功效與毒性密切相關(guān)”的科學(xué)假說提供了藥理毒理學(xué)研究證據(jù)。

4討論

41與山豆根相關(guān)安全性病例特點分析

411不良反應(yīng)特點山豆根中毒主要累及心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)，且呼吸衰竭可能是直接致死原因。中毒初期患者出現(xiàn)發(fā)冷，頭痛頭暈，胃部不適，惡心嘔吐，腹痛腹瀉，四肢無力，心慌汗出；繼而出現(xiàn)面色蒼白，四肢顫抖，醉酒步態(tài)，抽搐，視物模糊，語言不清，心跳加快，血壓下降，休克，甚至因為呼吸衰竭而死亡。

此外，神經(jīng)系統(tǒng)損傷患者中，兒童及青少年出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損傷的風(fēng)險更大，其相關(guān)性有待于進(jìn)一步病例的積累和深入研究；從目前病例報告來看，值得特殊關(guān)注的是其不可逆性的腦損傷風(fēng)險，可能與劑量過大有關(guān)。

412發(fā)生時間及癥狀中毒癥狀出現(xiàn)時間有第1次服藥后30 min～4 h即出現(xiàn)中毒癥狀，也有用藥一段時間后出現(xiàn)中毒癥狀的。在用藥一段時間后出現(xiàn)中毒癥狀的患者中存在病癥好轉(zhuǎn)后繼續(xù)服藥導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的情況。消化道和心臟損傷的癥狀最早出現(xiàn)，且多同時可見，癥見惡心嘔吐、頭暈胸悶、腹痛腹瀉等。

42可能風(fēng)險因素分析

421患者因素患者本身缺乏專業(yè)基礎(chǔ)知識，擅自使用山豆根預(yù)防感冒、治療咽喉疼痛等病證，多為偏方及所謂的驗方；亦或因自身體質(zhì)、個體差異，口服山豆根及其湯劑后易出現(xiàn)中毒反應(yīng)；也有患者服藥后未注意飲食做到忌口（如服藥后飲酒[25]）導(dǎo)致出現(xiàn)中毒反應(yīng)。

422藥物因素2015年版《中國藥典》記載山豆根常規(guī)用量為3～6 g。偏方、驗方的藥物劑量超出藥典規(guī)定，導(dǎo)致不良反應(yīng)。

423醫(yī)生因素醫(yī)師處方時存在未按藥典規(guī)定超劑量、超療程使用、醫(yī)師用藥前忽略詢問患者過敏史、家族史、用藥史、原患疾病及心、肝、腎功能情況等均是影響山豆根安全性的重要風(fēng)險因素。

424與配伍的關(guān)系有文獻(xiàn)提示，山豆根與大黃（2例[21]）、神曲（4例[1213]）、馬兜鈴（2例[20，22]）、浙貝母（4例[30]）等中藥配伍易出現(xiàn)不良反應(yīng)。

43控制風(fēng)險對策

431加強(qiáng)患者安全用藥意識教育，嚴(yán)格在醫(yī)師指導(dǎo)下合理使用加強(qiáng)公眾對山豆根有毒的認(rèn)知教育，不要盲目相信偏方、驗方，不盲目使用山豆根預(yù)防疾病。尤榮開[60]報告的15例山豆根中毒患者均出現(xiàn)胃腸道癥狀：出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。全部病例出現(xiàn)頭暈頭脹，四肢軟弱無力，難以自控，步態(tài)不穩(wěn)，大汗淋漓，四肢末端厥冷等。2例出現(xiàn)四肢抽搐，神志不清，兩眼上視，頭部及四肢出現(xiàn)不自主扭動，呼吸淺速，口唇發(fā)紺等。因此如處方中含有山豆根，應(yīng)明確告訴患者服藥后可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)現(xiàn)象，發(fā)生不良反應(yīng)應(yīng)立即停藥及時就醫(yī)。同時，醫(yī)師還應(yīng)該明確告知患者服藥禁忌，強(qiáng)調(diào)飲食禁忌。

432規(guī)范臨床用藥，醫(yī)師嚴(yán)格按照藥典規(guī)定處方用藥用藥過程中注意用法用量、處方配伍等，控制其用量為6 g以內(nèi)避免超量服用，嚴(yán)格控制療程，中病即止，避免長期用藥引起的蓄積中毒，兒童及青少年應(yīng)用更需謹(jǐn)慎；注意個體差異，用藥后注意密切觀察不良反應(yīng)的相關(guān)臨床表現(xiàn)，以便及時處理。

44山豆根中毒救治方案的初步探討

山豆根中毒機(jī)制尚未完全清楚，對山豆根中毒目前也尚無有效的拮抗藥物，主要是以對癥治療結(jié)合促進(jìn)排毒、營養(yǎng)神經(jīng)、促腦代謝、激素沖擊等方法。中醫(yī)治療方法各異，多為對癥治療，有甘草30 g水煎頓服[23，37，60]的，也有用生姜汁止嘔或生姜、蘇梗水煎服[27]，還有應(yīng)用歸脾湯[25]、參苓白術(shù)散[22]、綠豆粥[10，22]、補(bǔ)中益氣湯合阿膠補(bǔ)血膏[34]救治山豆根中毒患者的。每個中毒患者的癥狀有共性也有不同，中毒程度也有深有淺，如何精準(zhǔn)施治，既有效救治中毒，同時又避免過渡治療給患者帶來的連帶傷害、經(jīng)濟(jì)損失，形成一套救治標(biāo)準(zhǔn)清楚、可操作性強(qiáng)的救治方案是十分必要的。

45加強(qiáng)毒性相關(guān)基礎(chǔ)研究

451毒性相關(guān)基礎(chǔ)研究中山豆根樣品制備工藝問題中藥湯劑在煎煮前藥材需浸泡30～60 min，一般煎煮2次，2次煎液去渣濾凈混合后分2次服用。一般來講，解表藥、清熱藥宜武火急煎，時間宜短，煮沸后煎3～5 min即可[5]。山豆根臨床入藥多與清熱藥同用，以水煎服為主，且不應(yīng)長時間煎煮。但在毒性相關(guān)基礎(chǔ)研究中，山豆根水煎液的制備工藝都經(jīng)過30，60 min不等的長時間、多次的煎煮，欠缺對臨床安全用藥方法的指導(dǎo)意義。endprint

452毒性相關(guān)基礎(chǔ)研究缺乏山豆根對動物幼崽的毒性研究在臨床中毒報告中，涉及到較多兒童中毒事件，這可能與兒童易反復(fù)患呼吸道感染有關(guān)?！吨袊幍洹芬?guī)定的山豆根用量是針對成人的，臨床中毒報告顯示山豆根中毒量在個體之間差異較大，且治療量和中毒量之間差距小。毒性相關(guān)基礎(chǔ)研究缺乏山豆根對動物幼崽的毒性研究，不能為山豆根兒童用量的制訂提供參考，建議加強(qiáng)與此相關(guān)的基礎(chǔ)研究為臨床用藥提供依據(jù)。

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[責(zé)任編輯張燕]endprint