張金英 黃銀輝 林榮章 陳雅芳 蔡若蔚 陳川珍 楊美麗 林友榆

（1福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，泉州362000；2福建省晉江市醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，晉江362200；3福建省永春縣醫(yī)院內(nèi)一科，永春362600）

曲唑酮聯(lián)合托吡酯治療藥物過度使用性頭痛的療效

張金英1黃銀輝2△林榮章3陳雅芳1蔡若蔚1陳川珍2△楊美麗1林友榆2

（1福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，泉州362000；2福建省晉江市醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，晉江362200；3福建省永春縣醫(yī)院內(nèi)一科，永春362600）

目的：評估曲唑酮聯(lián)合托吡酯療法治療藥物過度使用性頭痛的療效和安全性。方法：采用前瞻性研究，將105例藥物過度使用性頭痛(medication overuse headache, MOH)病人隨機(jī)分為兩組：對照組52例，服用托吡酯治療，觀察組53例，在托吡酯治療的同時(shí)加用曲唑酮，療程均為3個(gè)月。所有受試者接受治療期間撤去急性期止痛藥及其他藥物。采用漢密爾頓焦慮量表(hamilton anxiety scale,HAMA)評估戒斷性焦慮，評估兩組治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：接受治療后第7天、15天、30天、90天，觀察組HAMA 評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜ 0.05)。觀察組治療總有效率94.3%，高于對照組的65.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜ 0.05)。針對不良反應(yīng)發(fā)生率，觀察組(16.98%)與對照組(15.38%)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：曲唑酮聯(lián)合托吡酯治療藥物過度使用所致的戒斷性焦慮、頭痛有良好療效，耐受性好，可用于MOH的治療。

藥物過度使用性頭痛；曲唑酮；托吡酯；漢密爾頓焦慮量表

藥物過度使用性頭痛(medication overuse headache, MOH)是一種以慢性頭痛和過度使用急性期各種鎮(zhèn)痛藥為特征的疾病，可能是繼偏頭痛和緊張型頭痛后第3個(gè)最常見頭痛類型[1]。MOH病人幾乎每天都會頭痛發(fā)作，甚至持續(xù)一整天，可合并焦慮抑郁，影響個(gè)人勞動能力和生活質(zhì)量[2]。為此，制訂合理、有效的MOH治療方案至關(guān)重要。研究表明停止濫用藥物是MOH治療的基石，MOH病人撤藥后會出現(xiàn)2～10天的戒斷性焦慮和頭痛加重[3]。既往針對撤藥后戒斷癥狀有建議使用激素治療[4]，但因其不良反應(yīng)較多，限制臨床廣泛應(yīng)用。文獻(xiàn)報(bào)道，曲唑酮可用于治療大麻、阿片類、苯二氮?類等精神活性物質(zhì)成癮，還可用于酒精戒斷治療[5]。本研究針對停藥產(chǎn)生的戒斷性焦慮和頭痛初始惡化，借鑒戒酒、戒毒的方法采用曲唑酮聯(lián)合托吡酯治療MOH，判斷該方案的治療轉(zhuǎn)歸及用藥安全性。

方 法

1.一般資料

對2014年3月至2016年3月就診我院神經(jīng)內(nèi)科頭痛門診的病人詳細(xì)詢問病史，篩選符合MOH診斷標(biāo)準(zhǔn)的病人共105例，其中男26例，女79例，年齡38～61歲，平均年齡(49.40±6.88)歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合ICHD-IIIβ關(guān)于MOH的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2013)：①頭痛每月發(fā)作15天或以上；②長期過度使用1種或多種急性期鎮(zhèn)痛藥超過3個(gè)月；③在藥物過度使用期間，頭痛癥狀加重或明顯惡化（鎮(zhèn)痛藥單用或與麥角胺、曲坦類、阿片類合用，每月使用15天或以上，曲坦類，麥角胺，阿片類或上述藥物聯(lián)合使用鎮(zhèn)痛藥，每月使用10天或以上）[6]。（2）無文字及語言交流障礙。（3）征得病人及家屬同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①顱腦器質(zhì)性病變；②其他類型的原發(fā)性頭痛、繼發(fā)性頭痛；③其他藥物或物質(zhì)成癮者（不包括治療頭痛的急性對癥藥物）；④孕婦、哺乳期婦女；⑤不合作者。

藥品：鹽酸曲唑酮片(舒緒，Trazodone Tablets)，每片50 mg (常州華生制藥有限公司，H20020355)；托吡酯片(妥泰，Topiramate Tablets)，每片25 mg (西安楊森制藥有限公司，H20020555)。

2. 方法

對受試者詢問病史后記錄臨床資料，包括一般情況、用藥史、頭痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間、嚴(yán)重程度、藥物依賴情況。將受試者隨機(jī)分為兩組：①曲唑酮(50 mg, 每晚1次) +托吡酯(25 mg, 每日2次)觀察組；②托吡酯(25 mg, 每日2次)對照組。治療期間，停用其他藥物，每2周門診或者電話隨訪1次，觀察3個(gè)月，評估兩組治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生率。

3. 評價(jià)方法與療效判定

數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示，均數(shù)的顯著性檢驗(yàn)采用成組t檢驗(yàn)和配對t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用X2檢驗(yàn)。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

采用視覺模擬評分法(visual analogue scale,VAS) 評定頭痛程度，其中0表示無痛，1～3 分、4～6、7～9分別為輕中重度疼痛，10分則為劇痛。采用偏頭痛致殘程度評估量表(migraine disability assessment scale, MIDAS)評定頭痛致殘程度[7]，主要統(tǒng)計(jì)過去3個(gè)月內(nèi)頭痛造成工作/學(xué)習(xí)、家務(wù)勞動、家庭/社會娛樂活動三大類生活活動的時(shí)間損失，將因頭痛而導(dǎo)致三大類活動效率下降一半以上的天數(shù)累加起來計(jì)算得分，根據(jù)分值高低分為 4級：I級 0～5 天：輕微或不經(jīng)常影響；II 級 6～10天：輕度或經(jīng)常影響；III 級 11～20 天：重大影響；IV 級 21 天以上：嚴(yán)重影響[8]。采用頭痛依賴量表(medication dependence questionnaire in headache patients, MDQ-H)評估是否存在藥物依賴，若高于Radat[9]等測量的得分(50.24±15.3)，則提示藥物依賴程度明顯。采用漢密爾頓焦慮量表(hamilton anxiety scale, HAMA)評價(jià)焦慮癥狀，各項(xiàng)目評分0～4分代表無、輕度、中度、重度和極重度，總分累加，得分越高表示焦慮癥狀越重[10]。

療效判定標(biāo)準(zhǔn)：完全控制：頭痛消失，治療期間未復(fù)發(fā)，無其他伴隨癥狀；顯效：頭痛程度緩解，持續(xù)時(shí)間明顯縮短，發(fā)作頻率減少50%以上；有效：頭痛有所緩解，發(fā)作次數(shù)減少20%～50%；無效：頭痛的程度、持續(xù)時(shí)間及發(fā)作次數(shù)無明顯改善[11]。

4. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

1.一般臨床資料

觀察組共53例，男12例，女41例，平均年齡（49.18±7.12）歲。對照組52例，男14例，女38例，平均年齡（49.63±6.74）歲。比較兩組受試者治療前臨床資料，兩組受試者在年齡、病程、頭痛嚴(yán)重程度、MIDAS評分、MDQ-H得分方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表1）。

2.兩組治療前后HAMA評分比較

對比兩組受試者治療前HAMA評分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨著治療時(shí)間延長，觀察組HAMA評分明顯降低，與對照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（治療第7天、第15天、30天、90天t值分別為-0.71，-21.5，-51.64，-39.25，均P＜ 0.05，見表2）。

表1 兩組治療前臨床資料比較(±SD)xTable 1 Comparison of clinical datas between two groups before treatment (±SD)

表1 兩組治療前臨床資料比較(±SD)xTable 1 Comparison of clinical datas between two groups before treatment (±SD)

項(xiàng)目Item對照組Control 觀察組Observation年齡Age(Y) 49.63±6.74 49.18±7.12持續(xù)時(shí)間Time (Day) 8.11±4.25 7.75±4.40視覺模擬評分VAS (Score) 6.51±1.78 7.25±1.48偏頭痛致殘程度評估量表MIDAS (Score) 22.85±3.22 23.04±2.83頭痛依賴量表MDQ-H (Score) 53.33±8.38 53.64±8.08

表2 兩組治療前后HAMA評分比較Table 2 Comparison of the Hamilton Anxiety Scale scores between two groups before and after treatment

3.療效轉(zhuǎn)歸

撤藥性及藥物干預(yù)治療3個(gè)月，對比兩組受試者頭痛情況，觀察組頭痛完全控制率為16.98%，總有效率達(dá)94.3%，對照組完全控制率為7.69%，總有效率為65.4%，兩組病人治療后總有效率差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05，見表3）。

表3 兩組病人治療后臨床療效比較[n(%)]Table 3 Comparison of clinical curative effect between two groups after treatment

4.藥物安全性

治療期間，觀察組出現(xiàn)嗜睡、口干者4 例，肢體麻木3例，記憶障礙、反應(yīng)遲鈍2例；對照組嗜睡者2例，肢體麻木者4例，記憶障礙、反應(yīng)遲鈍2 例。觀察組病人發(fā)生不良反應(yīng)率為16.98% (9/53)，對照組為15.38% (8/52)，對比兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表4）。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（X2檢驗(yàn)）Table 4 Comparison of adverse reaction between two groups after treatment

討 論

藥物過度使用引起的頭痛(medication overuse headache，MOH)是一種很常見的慢性頭痛病，表現(xiàn)為突然停用鎮(zhèn)痛藥后出現(xiàn)頭痛加重，是一個(gè)全球性公共衛(wèi)生問題，發(fā)病率為1%～2% ，給個(gè)人和社會帶來大量相關(guān)的功能障礙和財(cái)務(wù)費(fèi)用[12]。MOH確切的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與以下方面有關(guān)：①皮層神經(jīng)元興奮性的改變，涉及三叉神經(jīng)痛系統(tǒng)的中央敏化，低血清素(5-羥色胺)水平，表現(xiàn)為血小板內(nèi)5-羥色胺減少和5-羥色胺2A受體上升，已經(jīng)被證實(shí)存在于MOH，過度使用鎮(zhèn)痛藥會抑制5-羥色胺的攝取，低血清素顯示與敏化過程相關(guān)[13]。②長期使用阿片類藥物和曲坦類顯示會增加降血鈣素基因相關(guān)肽(Calcitonin Gene-Related Peptide, CGRP)水平，CGRP涉及到神經(jīng)源性炎癥和頭痛[14]。③大部分MOH病人存在焦慮、抑郁，害怕疼痛的到來導(dǎo)致藥物濫用現(xiàn)象[15]。有人提出MOH的遺傳易感性，有MOH家族史或?yàn)E用藥物的人存在更高的風(fēng)險(xiǎn)引發(fā)MOH[16]，MOH和藥物成癮之間有許多相似之處，挪威先前的研究揭示，使用行為依賴篩選表-嚴(yán)重依賴量表(SDS)可以輕松在人群中發(fā)現(xiàn)MOH病人[17]。本研究兩組受試者M(jìn)DQ-H得分分別為(53.64±8.08)分和(53.33±8.38)分，相比Radat[9]等測量的得分(50.24±15.3)高，提示存在藥物依賴現(xiàn)象。

MOH的治療往往是復(fù)雜的，停止濫用藥物是治療的第一步。最新研究顯示，由藥物過度使用引起的慢性頭痛接受戒斷治療有良好的早期改善，這些改善可持續(xù)至少5年；且大多數(shù)病人會有良好的遠(yuǎn)期預(yù)后，持續(xù)至少9年，主張撤藥后予戒斷治療聯(lián)合預(yù)防性用藥治療MOH[18]。已有托吡酯預(yù)防性治療MOH的文獻(xiàn)報(bào)道[19]。尚未發(fā)現(xiàn)關(guān)于曲唑酮治療MOH的文獻(xiàn)。曲唑酮作為一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制藥，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜、抗抑郁及α腎上腺素能拮抗作用，臨床上大多用于治療酒精和毒品戒斷后的情緒和睡眠障礙（包括抑郁癥、合并抑郁的焦慮癥）[20]。

本研究證實(shí)對于急性期對癥鎮(zhèn)痛藥依賴伴發(fā)戒斷癥狀的頭痛病人，曲唑酮具有同樣的療效。本研究中兩組受試者撤藥后第2～10天出現(xiàn)頭痛加重、失眠、焦慮，有藥物渴求行為，兩組受試者治療前HAMA評分均超過14分，存在戒斷性焦慮[10]。在治療的第7天，觀察組HAMA評分開始下降，而對照組無明顯改變，且隨著時(shí)間的延長，觀察組HAMA 評分明顯低于對照組(P＜ 0.05)，表明曲唑酮能夠改善MOH病人焦慮癥狀。治療后進(jìn)行療效評估，觀察組總有效率達(dá)94.3%，高于對照組的65.4%。比較兩組藥物安全性，兩組受試者不良反應(yīng)發(fā)生率相近，曲唑酮主要為輕度的抗膽堿作用（嗜睡、口干等）[20]，托吡酯主要為肢體麻木、認(rèn)知功能改變[21]，尚可忍受，無需特殊處理，一般出現(xiàn)于用藥早期，可逐漸適應(yīng)，停藥后可消失。

綜上所述，曲唑酮對MOH病人戒斷性焦慮癥狀有良好的療效，隨著用藥時(shí)間的增加其抗焦慮的效果越明顯，曲唑酮與托吡酯聯(lián)合用藥具有良好的協(xié)同作用，能夠發(fā)揮各自的獨(dú)特的藥理作用，治療藥物過度使用所致的戒斷性焦慮、頭痛，無明顯藥物不良反應(yīng)，可用于藥物過度使用性頭痛的治療。

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SAFETY AND EFFICACY OF TRAZODONE COMBINED TOPIRAMATE IN TREATMENT OF MEDICATION OVERUSE HEADACHE

ZHANG Jin-Ying1, HUANG Yin-Hui2?, LIN Rong-Zhang3, CHEN Ya-Fang1, CAI Ruo-Wei1, CHEN Chuan-Zhen2?,YANG Mei-Li1, LIN You-Yu2
(1Department of Neurology, Second Af fi liated Hospital of Fujian Medical University, Quanzhou 362000, China;2Department of Neurology, Hospital of Jinjiang City, Jinjiang 362200, China;3Department of Internal Medicine,Hospital of Yongchun County, Yongchun 362600, China)

Objective: To evaluate the safety and efficacy of trazodone combined topiramate in treatment of medication overuse headache (MOH). Methods: Prospectively, 105 patients with MOH were randomly divided into two groups. The control group with 52 cases

topiramate, while the observation group with another 53 cases further received trazodone. A course of treatment was three months. All MOH patients were recommended to withdraw from overused analgesics and other drugs. The withdrawal anxiety was evaluated with Hamilton Anxiety Scale. The outcome of therapy and incidence of adverse events were compared between these two groups. Results:After 7,15,30 , and 90 days treatment, the Hamilton Anxiety Scale score of the observation group was signi fi cantly higher than that of the control group (P＜ 0.05). The total ef fi ciency rate of the observation group was 94.3% ,signi fi cantly higher than that of the control group (65.4%,P＜ 0.05). In addition, the incidence of adverse reaction in observation groups was 16.98% and in control group was 15.38%，there was no statistically significant difference. Conclusion: Trazodone combined topiramate can improve withdrawal anxiety and the symptoms of headache, and has good tolerance, that can be recommend in treatment of medication overuse headache.

Medication overuse headache(MOH); Trazodone; Topiramate; Hamilton Anxiety Scale (HAMA)

10.3969/j.issn.1006-9852.2017.07.006

△通訊作者 251045413@qq.com; chencz1973@163.com