周釗 牛洪欣

結(jié)直腸癌分子分型及其臨床意義

周釗1牛洪欣2，3，4★

結(jié)直腸癌在臨床表現(xiàn)和治療效果方面存在高度異質(zhì)性，同樣病理類型和臨床分期的結(jié)直腸癌在療效和生存期方面存在明顯差異。這些特征增加了結(jié)直腸癌的治療難度。但另一方面給結(jié)直腸癌的治療帶來希望的是，在分子水平上發(fā)現(xiàn)的一些結(jié)直腸癌分子亞型使人們能夠更深入了解結(jié)直腸癌的異質(zhì)性，并針對不同分子特征的結(jié)直腸癌實施個體化治療。近年來，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性已成為評估結(jié)直腸癌預(yù)后和治療效果的重要因素。一些分子標(biāo)記以及KRAS或BRAF基因的突變情況（預(yù)測抗EGFR）也已應(yīng)用于結(jié)直腸癌的治療決策和患者分層。結(jié)直腸癌的分子相關(guān)研究是結(jié)直腸癌研究的重要組成部分，其既可以為結(jié)直腸癌的發(fā)病機制提供證據(jù)，又可以發(fā)現(xiàn)和證明新的結(jié)直腸癌分子亞型，還可以使研究人員發(fā)現(xiàn)影響結(jié)直腸癌患者治療效果和生存期的潛在因素，最重要的是可以發(fā)現(xiàn)能應(yīng)用于臨床并指導(dǎo)臨床的分子標(biāo)志物。本文對結(jié)直腸癌分子分型研究進展進行綜述。

分子異質(zhì)性；結(jié)直腸癌；個體化治療

腫瘤分子分型是從系統(tǒng)生物學(xué)角度，采用現(xiàn)代新型高通量分子分析技術(shù)，在DNA、RNA或蛋白質(zhì)水平根據(jù)分子遺傳學(xué)或分子生物學(xué)改變特征對腫瘤進行分類分型。結(jié)直腸癌（colorectal can?cer，CRC）不是一種疾病，而是一系列高度異質(zhì)性疾病，即使是臨床病理特征相似的結(jié)直腸癌，在療效和生存期方面也會明顯不同［1］。因此有必要用分子診斷為指導(dǎo)的分子分型法取代傳統(tǒng)的組織病理分型法。結(jié)直腸癌分子分型概念的提出，為探討結(jié)直腸癌的分子異質(zhì)性和治療新靶點、評估預(yù)后、確定個體化治療方案提供了新的方向。但目前結(jié)直腸癌的分子分型還未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，將分子分型概念廣泛應(yīng)用于臨床結(jié)直腸癌的個體化治療之中任重道遠。本文通過概括結(jié)直腸癌的分子分型研究進展，提出研究結(jié)直腸癌分子分型對于結(jié)直腸癌的個體化治療具有重要作用：①為結(jié)直腸癌的分子異質(zhì)性提供理論依據(jù)；②闡明不同分子亞型結(jié)直腸癌的臨床和病理特征；③根據(jù)結(jié)直腸癌不同的臨床和病理特征進行個體化治療；④根據(jù)相關(guān)分子標(biāo)記物預(yù)測不同分子亞型結(jié)直腸癌的療效和預(yù)后。

1 分子分型的概括

1.1 分子分型的發(fā)展

目前研究普遍認為，結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展主要涉及3條分子通路機制［2］。70%的結(jié)直腸癌為染色體不穩(wěn)定（chromosomal instability，CIN）型，此型常發(fā)生于遠端結(jié)腸，由染色體的異常聚集和抑癌基因位點雜合性缺失引起，存在原癌基因（如KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA）突變。15%的結(jié)直腸癌為微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability，MSI）型，此型常發(fā)生于近端結(jié)腸，分化差，病理類型為粘液腺癌或髓樣癌，由DNA錯配修復(fù)基因（DNA mismatch repair genes，DNA MMR）缺失引起，通常存在瘤內(nèi)和瘤周淋巴細胞浸潤。另外15%～20%為CpG島表型甲基化（CpG island methylation pheno?type，CIMP）型，此型常發(fā)生于近端結(jié)腸，通常與鋸齒狀癌前病變和MSI通路相關(guān)［2］。1997年美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）首次推薦用MSI表達狀態(tài)將結(jié)直腸癌分成3型（MSI?L、MSI?H、MSS）。根據(jù)CIMP的狀態(tài)同樣可將結(jié)直腸癌分為3型（CIMP?H、CIMP?L、CIMP?0）。在此基礎(chǔ)上可根據(jù)MSI、CIMP和CIN狀態(tài)將結(jié)直腸癌分為 5 種類型：MSI、CIMP?only、CIMP+CIN、CIN?only、三陰型［3］。此方法將 MSI、CIMP 和CIN狀態(tài)共同確立為結(jié)直腸癌的分子分型依據(jù)，具有廣泛的應(yīng)用前景。

結(jié)直腸癌是一種多基因病，在結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展過程中，有一系列遺傳改變貫穿始終?；蛲蛔儬顟B(tài)無疑會對結(jié)直腸癌的分子分型產(chǎn)生影響?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)對結(jié)直腸癌的個體化治療有明確指導(dǎo)意義的基因有KRAS、BRAF、PIK3CA、HER2［4］和APC［5］。2007 年，Jass［6］將結(jié)直腸癌分為 5 型：1 型（MSI?H、CIMP?H、BRAF突變陽性，KRAS突變陰性）；2型（MSS/MSI?L，CIMP?H、BRAF突變陽性，KRAS突變陰性）；3型（MSS/MSI?L、CIMP?0、BRAF突變陰性、KRAS突變陽性）；4型（MSS/MSI?L，CIMP?0、BRAF和KRAS突變陰性）；5型（MSI?H、CIMP?0、BRAF和KRAS突變陰性）。此方法將KRAS、BRAF和TP53基因突變狀態(tài)加入分型方法之中，具有一定的優(yōu)越性。2013年，一種新方法將結(jié)直腸癌分為6種亞型：C1型即CIN免疫下調(diào)型；C2型即錯配修復(fù)基因缺失型；C3型即KRAS基因突變型；C4型即腫瘤干細胞型；C5型即CIN Wnt信號上調(diào)型；C6型即CIN正常型［7］。此方法不僅綜合考慮了CIN、MSI和CIMP對分型的影響，還將基因表達標(biāo)記和信號通路狀況確立為結(jié)直腸癌分型的重要依據(jù)。2014年，我國應(yīng)用聚類算法將結(jié)直腸癌分成 BCC?Ⅰ、BCC?Ⅱ、BCC?Ⅲ和 BCC?Ⅳ4 種亞型，各亞型預(yù)后不同［8］。

多項研究提出根據(jù)基因表型對結(jié)直腸癌進行分子分型的方法。研究發(fā)現(xiàn)根據(jù)基因表型可將結(jié)直腸癌分為5種亞型，即表面隱窩樣、低隱窩樣、高CIMP樣、間質(zhì)樣、混和型［9］。這5種類型的結(jié)直腸癌具有遺傳、臨床、預(yù)后的異質(zhì)性，有利于判斷結(jié)直腸癌的生物學(xué)特性并指導(dǎo)個體化治療、預(yù)后評估。根據(jù)基因表型和臨床病理特征也可將結(jié)直腸癌分為3型（表1）：CCS1?CIN、CCS2?MSI和CCS3?鋸齒狀［10］。Sadanandam 等［11］將結(jié)直腸癌分為 5 型（表2）：1型干細胞型、2型移行擴增型，3型杯狀細胞型、4型腸上皮細胞型、5型炎癥型，移行擴增型根據(jù)對西妥昔單抗治療效果的不同細分為CR?TA和CS?TA 2種類型。因為移行擴增型和腸上皮細胞型是CCS1?CIN的亞型，杯狀細胞型和炎癥型是CCS2?MSI的亞型，干細胞型是 CCS3?鋸齒狀的亞型，所以此種方法是前一種方法的重要補充［12］。2015年，一種新的方法根據(jù) MSI、KRAS、BRAF的狀態(tài)和MLH1甲基化狀態(tài)將Ⅲ期結(jié)直腸癌分為5種類型［13］。3種為MMR健全型（proficientMMR，pMMR）：①pMMR，KRAS和BRAF野生型；②pMMR、KRAS突變型，BRAF野生型；③pMMR，BRAF突變型，KRAS野生型。2種為MMR缺失型（deficientMMR、dMMR）：①散發(fā)型（dMMR、BRAF突變型，MLH1超甲基化）；②遺傳型（dMMR、BRAF野生型，無MLH1超甲基化）。此方法將MLH1甲基化狀態(tài)確立為結(jié)直腸癌分型的依據(jù)之一，對于區(qū)分MMR缺失型具有一定意義。然而，基因表型不一定能完全預(yù)測蛋白質(zhì)的表達狀況，因此還可根據(jù)蛋白質(zhì)組學(xué)的不同將結(jié)直腸癌分為5種亞型［14］。最近，Guinney等［15］提出統(tǒng)一分子亞型（consensus molecular subtypes，CMS）分型法為目前為止最好的結(jié)直腸癌分型法，此方法根據(jù)MSI狀態(tài)、CIMP狀態(tài)、基因突變狀態(tài)、信號通路狀態(tài)等因素將結(jié)直腸癌分為CMS1、CMS2、CMS3、CMS4和混合型 5種亞型，每型都有不同的分子生物學(xué)特點，預(yù)后也不盡相同。以上各種分類方法既有區(qū)別又有聯(lián)系，后人在前人的基礎(chǔ)上不斷完善和補充，但未形成統(tǒng)一分類標(biāo)準(zhǔn)。

表1 De Sousa E分類法Table 1 De Sousa E classification

表2 MeloSadanandam分類法Table 2 MeloSadanandam classification

1.2 分子分型的基因臨床特征

結(jié)直腸癌的不同CIMP分型之間具有不同的基因臨床特征：CIMP?H型具有高BRAF V600E突變率及低TP53突變率［16］；CIMP?L型KRAS突變陽性；CIMP?0 型KRAS和BRAF為野生型［17?18，24］。盡管CIMP與TP53突變的反相關(guān)關(guān)系是恒定的，但CIMP與KRAS突變的關(guān)系還不確定，有的研究顯示 CIMP 與KRAS突變呈正相關(guān)［19?20］，有的顯示呈負相關(guān)［21?22］。所以目前還不能根據(jù) CIMP 的狀態(tài)推測KRAS的突變狀態(tài)。

MSI?H、CIMP?H型通常表現(xiàn)為MLH1甲基化、BRAF突變率高、KRAS突變率低［23］、CIN 陰性、TP53野生型、p21（CDKN1A）表達正常、核p27（CDKN1B）缺失、脂肪酸合酶過度表達；MSI?H，CIMP?L/0型通常表現(xiàn)為KRAS突變、TP53野生型、CIN陰性、脂肪酸合酶過度表達；MSS/MSI?L，CIMP?H型通常表現(xiàn)為BRAF突變、TP53野生型、CIN陰性；MSI?L、CIMP?L型具有較高的MGMT甲基化率和KRAS突變率；MSS、CIMP?L型通常存在KRAS突變，CIN陰性；MSI?L/MSS、CIMP?0型結(jié)直腸癌與CIN有關(guān)，KRAS和BRAF為野生型［25］。

Marisa等［7］的分型方法顯示，C1 型表現(xiàn)為MSS、CIMP?0、高頻 CIN、BRAF野生型、KRAS和TP53突變頻率中等；C2型表現(xiàn)為MSI?H、CIMP?H、中頻 CIN，BRAF、KRAS、TP53突變頻率中等，Wnt信號下調(diào)；C3型表現(xiàn)為MSS、CIMP?H、中頻CIN、BRAF野生型、KRAS突變頻率高、TP53突變頻率中等；C4型表現(xiàn)為 MSS、CIMP?H、中頻 CIN，BRAF、KRAS、TP53突變頻率中等；C5型表現(xiàn)為MSS、CIMP?0、高頻 CIN、BRAF野生型，KRAS和TP53突變頻率中等，Wnt信號激活；C6型表現(xiàn)為MSS、CIMP?0、高頻 CIN、BRAF野生型、KRAS和TP53突變頻率中等。

另一種分型方法顯示，A型，即表面腺窩型，通常存在KRAS突變；B型：即低腺窩型，通常MSI低表達且BRAF無突變；C型，即CIMP高表達型，通常存在MSI高表達和BRAF突變；D型，即間葉細胞型，通常存在BRAF突變；E型，即混合型，通常存在TP53突變、MSI低表達且無BRAF突變［9］。

還有研究發(fā)現(xiàn)，CCS1型表現(xiàn)為高度CIN、KRAS和TP53突變、Wnt信號激活；CCS2型表現(xiàn)為MSI?H、CIMP?H、BRAF突變、Wnt信號正常；CCS3表現(xiàn)為MSI、CIN、BRAF和PIK3CA突變、Wnt信號正常［26］。

最近Guinney 等［15］研究發(fā)現(xiàn)，CMS1 型表現(xiàn)為dMMR、CIMP?H、BRAF突變；CMS2型存在高度體細胞拷貝數(shù)改變（somatic copy number alterations，SCNA）、pMMR、TP53突變、Wnt和MYC信號激活；CMS3 型表現(xiàn)為混合型 MSI、CIMP?L、SCNA?L、KRAS突變、PIK3CA突變和代謝失調(diào)；MCS4型存在高度SCNA和轉(zhuǎn)化生長因子β（transfer growth factor?β，TGF?β）異常激活。

2 結(jié)直腸癌的分子分型及臨床病理特征

MSI?H型結(jié)直腸癌具有獨特的臨床病理特征，由錯配修復(fù)基因缺陷、多種遺傳和表觀遺傳學(xué)改變導(dǎo)致，具有好發(fā)于近端結(jié)腸、腫瘤進展期短、產(chǎn)生細胞外黏蛋白、髓狀、分化差、淋巴細胞浸潤、Crohn樣淋巴反應(yīng)、BRAF V600E突變等特點。MSI?L和MSS型結(jié)直腸癌是否具有獨特的臨床病理特征還存在爭議。但MSI?L與MGMT基因甲基化和缺失顯著相關(guān)［25］。

結(jié)直腸癌的不同CIMP分型之間也具有不同的臨床病理特征。CIMP?H多發(fā)生于老年女性的結(jié)腸近端，分化差，MSI?H，具有髓樣癌及印戒細胞癌成分［24］，國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn) CIMP?H 分化程度高，粘液腺癌比例高，預(yù)后較差［16］。CIMP?L 好發(fā)于男性，CIMP?0的發(fā)生無性別差異，好發(fā)于結(jié)腸遠端。通過進一步研究發(fā)現(xiàn)，MSI?H，CIMP?H 型通常分化差，存在淋巴細胞反應(yīng)，病理類型多為粘液腺癌和/或印戒細胞癌，臨床上此類型通常認為是預(yù)后好、好發(fā)于老年女性、好發(fā)于近端結(jié)腸的散發(fā)型 MSI?H 結(jié)直腸癌［27］。MSI?H，CIMP?L/0 型好發(fā)于近端結(jié)腸，分化較好，存在淋巴細胞反應(yīng)，病理類型為粘液腺癌。MSS/MSI?L，CIMP?H 型通常分化差、病理類型多為印戒細胞癌，通常預(yù)后差，好發(fā)于老年女性和近端結(jié)腸。MSS，CIMP?L型好發(fā)于男性，而 MSI?L/MSS，CIMP?0 型男女患病率相同［25］。

3 結(jié)直腸癌的分子分型及臨床意義

3.1 結(jié)直腸癌的分子分型與預(yù)后

盡管MSI?H型結(jié)直腸癌對5?FU為主的輔助化療不敏感，但在Ⅱ期結(jié)直腸癌患者中，MSI?H型的總生存期和無進展生存期較MSS型明顯延長，在KRAS和BRAF突變型患者中更加明顯［28］。與MSS相比，MSI?L在C期結(jié)腸癌患者中生存期更短［29］。有研究顯示，與4型（CIMP?0、MSS?L/MSS、BRAF和KRAS突變陰性）相比，2型（CIMP?H、MSI?L/MSS、BRAF突變陽性，KRAS突變陰性）的疾病特異性死亡率最高，3型（CIMP?0、MSS/MSI?L、BRAF突變陰性，KRAS突變陽性）也有較高的疾病特異性死亡率，1型（CIMP?0、MSI?H、BRAF突變陽性、KRAS突變陰性）次之，5型（CIMP?0、MSI?H、BRAF和KRAS突變陰性）的疾病特異性死亡率最低，整體死亡率同樣呈現(xiàn)上述特點［30］。CIMP?H、BRAF V600E突變、MSI?L、MSS 為影響患者死亡率的不利因素［29，31］。BRAF基因不同的內(nèi)含子突變也會影響結(jié)直腸癌患者的預(yù)后［32］。這項研究揭示了結(jié)直腸癌分子分型與預(yù)后的相關(guān)性，對于結(jié)直腸癌分子異質(zhì)性的研究具有重要意義。另一項研究顯示，CCS1?CIN型無進展生存期（disease?free survival，DFS）最長，Wnt信號通路高度激活；CCS2?MSI型次之，CCS3?serrated 型最短［10］。這可能與CCS1?CIN型Wnt信號通路高度激活，CCS2?MSI型和 CCS3?鋸齒狀型 Wnt信號通路高度保守有關(guān)。Sadanandam等［11］也發(fā)現(xiàn) CS?TA 和杯狀細胞型DFS較長，腸上皮細胞型和炎癥型DFS中等，干細胞型和CR?TA的DFS最短。干細胞型和CR?TA存在Wnt信號高度激活，CS?TA、杯狀細胞型、腸上皮細胞型Wnt信號高度保守，炎癥型Wnt信號狀態(tài)未知。由此可以看出，Wnt信號通路的狀態(tài)不一定是影響DFS的決定性因素。近期 Guinney等［15］研究發(fā)現(xiàn)，CMS4 型的無復(fù)發(fā)生存期（relapse?free survival，RFS）和復(fù)發(fā)后生存期（survival after relapse，SAR）最短，CMS1型的總生存期（overall survival，OS）最短而RFS最長。趨化素樣因子（chemokine?like factor，CKLF）基因高表達是CMS1型預(yù)后較好的因素［33］。

3.2 結(jié)直腸癌的分子分型的臨床應(yīng)用前景及問題

近年來，結(jié)直腸癌分子分型的發(fā)展取得一定成效，有力補充了結(jié)直腸癌的臨床病理分類，為預(yù)測結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移危險度、治療敏感性和評估預(yù)后提供了新的方向。分子診斷指導(dǎo)下的結(jié)直腸癌個體化治療具有良好的研究基礎(chǔ)和應(yīng)用前景。

分子檢測為臨床結(jié)直腸癌的個體化化療和個體化分子靶向治療提供了一定依據(jù)，對結(jié)直腸癌的臨床診治和預(yù)后評估做出貢獻。目前已經(jīng)可以根據(jù)ERCC1、TS等基因的表達水平和基因多態(tài)性指導(dǎo)結(jié)直腸癌的個體化化療，MSI也已成為影響結(jié)直腸癌預(yù)后和治療策略的因素之一［34?35］。雖然Ⅱ期MSI?H型CRC患者能從5?FU為主的化療中明顯獲益，但是Ⅲ期MSI?H型患者卻不能從5?FU為主的化療中明顯獲益，BRAF和KRAS基因的突變狀況也會影響化療效果［28］，因此僅根據(jù)MSI的狀態(tài)還不能完全預(yù)測5?FU為主的化療效果。BRAF和KRAS等基因的突變狀態(tài)也可以指導(dǎo)患者的個體化分子靶向治療。但結(jié)直腸癌是具有高度分子異質(zhì)性的腫瘤，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中有一系列相關(guān)基因突變和相關(guān)信號通路異常激活，近端和遠端結(jié)直腸癌的分子、病理、臨床特征也存在明顯差異［36］。NRAS、BRAF和PIK3CA外顯子20發(fā)生突變都會影響西妥昔單抗的治療效果，只有40%～60%的KRAS野生型結(jié)直腸癌患者對抗EGFR治療有效。因此只檢測幾個基因還不能完全預(yù)測腫瘤的分子生物學(xué)行為和預(yù)后。根據(jù)不同的分子分型對患者進行個體化治療具有廣闊的前景。如對于CMS1型（dMMR、BRAF突變）結(jié)直腸癌，應(yīng)用免疫檢測點抑制劑和MAPK信號通路抑制劑可能會取得較好效果［37］。雖然分子診斷技術(shù)指導(dǎo)下的個體化治療具有廣闊的前景，但我國和西方患者的KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA基因突變熱點存在差異［38］，因此找到適合本民族結(jié)直腸癌的分子分型方法還有很長的路要走。此外由于基因檢測、分子靶向治療價格昂貴，其應(yīng)用受到一定限制。因此，尋找新的治療靶點并降低基因檢測成本迫在眉睫。

4 展望

目前結(jié)直腸癌的分子分型方法還沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，分型方法也不盡完善，某些亞型之間存在交叉性。僅根據(jù)幾種基因檢測結(jié)果確定個體化治療方案還不能最大程度使患者受益，多因素綜合分析才是未來個體化治療的發(fā)展方向。由于遺傳、分型方法和研究背景的不同，不同種族結(jié)直腸癌的分子分型方法可能存在差異。綜合眾多分子分型方法的優(yōu)點，總結(jié)各種亞群結(jié)直腸癌的異同，形成統(tǒng)一的分子分型方法是未來的努力方向。相信隨著分子診斷技術(shù)的不斷進步，會使結(jié)直腸癌的臨床分類診斷、個體化治療、反應(yīng)預(yù)測、預(yù)后評估到達新的高度。

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The molecular classifications of colorectal cancer and its clinical significance

ZHOU Zhao1，NIU Hongxin2，3，4★
（1.Teaching and Research Office of Medical Imageology Specialty，Qilu Medical University,Zibo,Shandong,China,255213;2.Shandong Medicinal Biotechnology Center,Shandong Academy of Medical Sciences,Jinan,Shandong,China,250001;3.School of Medicine and Life Sciences，University of Jinan?Shandong Academy of Medical Sciences，Jinan，Shandong，China，250200；4.Department of Minimally Invasive Surgery，Affiliated Hospital of Shandong Academy of Medical Sciences，Jinan，Shandong，China，250031）

Colorectal cancers are highly heterogeneous in clinical manifestation and response to the treatment.Colorectal cancers that share similar pathological style and clinical stage differ in therapeutic effect and survival,which raise the difficulty of the treatment of colorectal cancers.On the other hand,the treatment of colorectal cancer is expected to be found at the molecular level of some of the molecular subtypes of colorectal cancer to enable people to better understand the heterogeneity of colorectal cancer and to carry out individualized treatment for colorectal cancer with different molecular characteristics.In recent years,microsatellite instability has become an important factor in evaluating the prognosis and treatment of colorectal cancer.Certain molecular markers and mutation status such asKRASorBRAF(predicting anti?EGFR)has been used in therapeutic strategies and patient classifications.The molecular correlation of colorectal cancer is an important part of colorectal cancer research.It can provide evidence for the pathogenesis of colorectal cancer,discover and prove the new molecular subtypes of colorectal cancer.It can also enable researchers to discover the potential factors affecting the efficacy and survival of colorectal cancer patients.The most important thing is to find molecular markers that can be applied to clinical and guide clinical practice.In this review,the progress of molecular typing of colorectal cancer is discussed.

Molecular heterogeneity;Colorectal cancer;Individualized treatment

衛(wèi)生部醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展研究中心課題（W2013FZ17）

1.齊魯醫(yī)藥學(xué)院醫(yī)學(xué)影像學(xué)專業(yè)教研室，淄博，山東255213

2.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院山東省醫(yī)藥生物技術(shù)研究中心，濟南，山東250001

3.濟南大學(xué)、山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，山東，濟南250200

4.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院微創(chuàng)外科，山東，濟南250031

★通訊作者：牛洪欣，E?mail：sdblache@126.com